Bleeding

היעילות והבטיחות של נוגדי-קרישה פומיים במינון מופחת בחולי פרפור פרוזדורים (BMJ)


במאמר שפורסם בכתב העת BMJ מדווחים חוקרים על ממצאי מחקר ארצי חדש, מהם עולה כי טיפול ב-Apixaban (אליקוויס) במינון מופחת של 2.5 מ”ג, פעמיים ביום, לווה במגמה של שיעור גבוה יותר של אירועים מוחיים איסכמיים או תסחיפים סיסטמיים, בהשוואה לטיפול ב-Warfarin (קומדין), כאשר טיפול ב-Rivaroxaban (קסרלטו) במינון 15 מ”ג, פעם ביום, ו-Dabigatran (פרדקסה) במינון 110 מ”ג, פעמיים ביום, הדגימו נטיה לשיעור נמוך יותר של אירועים תרומבואמבוליים. ההבדלים לא היו מובהקים סטטיסטית. שיעור הדימומים, שהוגדרו כתוצא הבטיחות העיקרי של המחקר, היה נמוך משמעותית עם Dabigatran, אך ללא הבדל מובהק סטטיסטית בין Apixaban או Rivaroxaban ובין Warfarin.

במסגרת המחקר ביקשו החוקרים לבחון את התועלת והבטיחות של Apixaban במינון 2.5 מ”ג, Dabigatran במינון 110 מ”ג ו-Rivaroxaban במינון 15 מ”ג, בהשוואה לטיפול ב-Warfarin בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא נטלו טיפול קודם בנוגדי-קרישה פומיים.

החוקרים השלימו מחקר עוקבה שהתבסס על נתונים משלושה מאגרי רישום ארציים בדנמרק. הם התמקדו בחולים עם פרפור פרוזדורים שאינו על-רקע מחלת מסתם, שניפקו מרשם ראשון לנוגד-קרישה פומי בין אוגוסט 2011 ועד פברואר 2016. משתתפים שניפקו מרשם למינון סטנדרטי של נוגדי-קרישה שאינם אנטגוניסטים לוויטמין K הוצאו מהמחקר. במטרה לאפשר השוואה מאוזנת בין האוכלוסיות השלימו החוקרים ניתוח בשיטת Propensity Score לקבלת אחת מארבע התרופות החליפיות.

המשתתפים היו במעקב במרשמים מתחילת הטיפול לזיהוי תוצא היעילות העיקרי של אירוע מוחי איסכמי או תסחיף סיסטמי ותוצא הבטיחות העיקרי של כל אירועי דמם. החוקרים בחנו בנפרד הופעת אירוע מוחי איסכמי או תסחיף סיסטמי והופעת אירוע מוחי איסכמי.  תמותה מכל-סיבה הוגדרה כתוצא סיום יחיד מאחר ונוגדי-קרישה הפחיתו משמעותית את הסיכון לאירוע מוחי ותמותה, בהשוואה לקבוצת ביקורת או פלסבו, בעוד שנוגדי-קרישה פומיים חדשים הפחיתו משמעותית תמותה מכל-סיבה, בהשוואה ל-Warfarin.

תוצאי הבטיחות כללו אירוע מוחי המורגי ודימום מג’ורי או דימום ממערכת העיכול ודווחו כתוצא משולב שהוגדר כדימום מכל-סוג ובאופן ספציפי, אירוע מוחי המורגי.

55,644 חולים עם פרפור פרוזדורים ענו על קריטריוני ההכללה במחקר. המשתתפים סווגו לפי הטיפול: Apixaban (4,400 חולים, 7.9%), Dabigatran (8,875 חולים, 15.9%), Rivaroxaban (3,476 חולים, 6.3%), Warfarin (38,893 חולים, 69.9%).  הגיל הממוצע של כלל המשתתפים במחקר עמד על 73.9 שנים, כאשר הממוצע נע בין 71 (Warfarin) ועד 83.9 (Apixaban). משך זמן המעקב הממוצע עמד על 2.3 שנים, כאשר המעקב הממוצע הקצר ביותר תועד בקבוצת המטופלים ב-Apixaban (שנה אחת).

במהלך שנת מעקב אחת, הטיפול ב-Apixaban לווה בשיעור גבוה יותר של אירועים מוחיים איסכמיים או תסחיפים סיסטמיים (4.8%), בעוד שהטיפול ב-Dabigatran, Rivaroxaban ו-Warfarin לווה בשיעור אירועים של 3.3%, 3.5% ו-3.7%, בהתאמה. מניתוח סטטיסטי להשוואת טיפולים שאינם אנטגוניסטים לוויטמין K ו-Warfarin עלה יחס סיכון של 1.19 עם Apixaban, 0.89 עם Dabigatran ו-0.89 עם Rivaroxaban. באשר לתוצא הבטיחות העיקרי בהשוואה ל-Warfarin, יחסי הסיכון עמדו על 0.96, 0.80 ו-1.06, בהתאמה. עקומות ההיארעות המצטברת היו דומות עם Apixaban, Rivaroxaban ו-Warfarin, אך סיכון נמוך יותר תועד עם טיפול ב-Dabigatran.

הסיכון לתמותה מכל-סיבה היה שונה בין נוגדי-קרישה פומיים חדשים ובין Warfarin, עם סיכון גבוה יותר בחולים שטופלו ב-Apixaban ו-Rivaroxaban.

החוקרים כותבים כי באנשים בריאים (עם תפקוד כלייתי תקין וגיל צעיר) הטיפול ב-Apixaban במינון מופחת לווה בריכוז נמוך בכ-50% של התרופה בדם, בהשוואה למינון של 5 מ”ג. עולה השאלה אם הפחתת מינון בהיקף של 50% היא מוגזמת או הולמת בחולים בגילאי 80 שנים ומעלה ו/או הפרעה בתפקוד כלייתי לשמירת התועלת למניעת אירועים מוחיים. לצורך כך, דרושים מחקרים נוספים.

Dabigatran במינון 110 מ”ג היה היחיד מבין שלושה נוגדי-קרישה פומיים חדשים שנכללו במחקר הנוכחי, שנבחן באופן רשמי בהשוואה ל-Warfarin במחקרים הגדולים להערכת תרופות אלו. ממצאי המחקר תומכים בתוצאות מחקר RE-LY שהצביעו על יחס סיכון של 0.91 לאירוע מוחי איסכמי או תסחיף סיסטמי עם טיפול במינון 110 מ”ג, בהשוואה ל-Warfarin. בדומה, הנתונים עולים בקנה אחד עם תוצאות מחקרים שבחנו אירועי דימום מג’ורי. בניתוח פוסט-הוק של מחקר RE-LY בחולים עם הפרעה בתפקוד כלייתי (פינוי קריאטינין של פחות מ-50 מ”ל/דקה), 1,196 חולים טופלו ב-Dabigatran במינון 110 מ”ג ו-1,232 טופלו ב-Warfarin. בקרב המטופלים ב-Dabigatran תועדה מגמה של שיעורים נמוכים יותר של אירועים מוחיים איסכמיים או תסחיפים סיסטמיים, בהשוואה לאלו בקבוצת Warfarin, כאשר שיעור הדימומים המג’וריים היה דומה בשתי הקבוצות. עם זאת, מהנתונים הקליניים של החוקרים מגמה זו של שיעור נמוך יותר של אירועים תרומבואמבוליים לא תועדה לאחר 2.5 שנות מעקב.

במחקר ROCKET-AF נכללו 2,959 חולים עם פינוי קריאטינין נמוך מ-50 מ”ל/דקה, כאשר 1,474 חולקו באקראי לטיפול ב-Rivaroxaban. הנתונים הצביעו על מגמה של שיעורים נמוכים יותר של אירועים מוחיים איסכמיים או תסחיפים סיסטמיים עם Rivaroxaban במינון 15 מ”ג לעומת Warfarin, עם שיעורי דימום דומים בין הקבוצות. ממצאי המחקר הנוכחי תומכים בנתוני המחקר עם מגמה של שיעור נמוך יותר של אירועים תרומבואמבוליים, אשר במחקר הנוכחי היו גם נמוכים משמעותית בהשוואה ל-Warfarin.

BMJ 2017; 356;j510

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

הנך גולש/ת באתר כאורח/ת.

במידה והנך מנוי את/ה מוזמן/ת לבצע כניסה מזוהה וליהנות מגישה לכל התכנים המיועדים למנויים
להמשך גלישה כאורח סגור חלון זה