Pancreatitis

תגובתו של פרופ’ איתמר רז למימצאי המחקר מ-JAMA Internal Medicine אודות קשר בין תרופות מבוססי GLP-1 לדלקת לבלב חריפה

פרופ' רז

בתאריך 25.2.13 התפרסם במהדורה המקוונת של הירחון   מאמר אודות הטיפול JAMA בטיפולים מבוססי  GLP-1  והסיכון לאשפוז עקב דלקת לבלב חריפה בחולי סוכרת מסוג 2 אשר נסקר גם באי-מד, כאן.

Glucagonlike Peptide 1Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus . A Population-Based Matched Case-Control Study , Sonal Singh, MD, MPH; Hsien-Yen Chang, PhD; Thomas M. Richards,

MS; Jonathan P. Weiner, DrPH; Jeanne M. Clark, MD, MPH; Jodi B. Segal, MD, MPH 

מדובר במאמר מסוג “מקרה-בקרה” המבוסס על ניתוח נתוני תביעות משתי חברות ביטוח רפואי בארה”ב. החוקרים השוו 1269 מקרים של אשפוז בשל דלקת לבלב חריפה ל 1269 מקרים שהותאמו כבקרה, ומצאו כי חולים שנטלו טיפולים מבוססי GLP-1 (כמו Sitagliptin/Exenatide ) היו בסיכון כפול לאשפוז בשל דלקת לבלב חריפה בהשוואה לקבוצת הבקרה.

ישנה חשיבות גדולה למעקב ומחקר מתמשכים אודות בטיחות של תרופות לסוכרת, אך נתונים ממחקר מקרה-בקרה קטן עם מגבלות משמעותיות (שיפורטו להלן) כולל קיבוץ שתי תרופות בעלות מנגנון פעולה שונה כקבוצה אחת, אינם יכולים להוות משקל נגד למידע הרחב שהתקבל ממחקרים קלינים רנדומלים ומבוקרים, או למידע ממחקרים אפידמיולוגיים אחרים בהם לא נמצא קשר בין שימוש בתרופות אלו לבין עליה בסיכון לדלקת לבלב חריפה.

מגבלות המאמר הנכחי:

  • מדובר במחקר קטן מסוג “מקרה-בקרה” (case-control) שמסתמך על נתוני תביעות מחברות ביטוח רפואי (administrative insurance claims data), וללא בדיקת תיקי האשפוז של החולים שאינו יכול לספק לכן מידע מדעי מוצק כמו זה המתקבל ממחקרים קליניים מבוקרים.

  • מאחר והמחברים קיבצו יחד נתונים עבור שתי תרופות בעלות מנגנון פעולה שונה לחלוטין, לא ניתן ללמוד מהתוצאות על הבטיחות של אף אחת מהן בנפרד.

  • ההתאמה (MATCHING ) בין ה CASE  לבין ה  CONTROL  לוקה באופן משמעותי, שכן גורמי סיכון חשובים להתפתחות דלקת לבלב חריפה (עישון, אלכוהול, משקל עודף) לא מדווחים באופן מלא במסד הנתונים עליו נשען המחקר  אלא כשמדובר במצבים קיצוניים (לדוגמא: ניתוח בריאטרי, השתתפות בתוכנית גמילה מאלכוהול, שימוש בתרופות לגמילה מעישון)- כך שקיים סיכוטן להטיית הנתונים כאשר אין התאמה בין הקבוצות במאפיינים חשובים אלו.

  • יתירה מכך- מאחר וקיימת העדפה לרשום לחולים הסובלים מעודף משקל תרופות ממשפחת האינקרטינים הרי שאי ביצוע התאמה למשקל החולים בין הקבוצות  מהווה מסיח משמעותי, שכן עודף משקל בעצמו מהווה גורם סיכון להתפתחות דלקת לבלב חריפה.

  • החוקרים השתמשו באלגוריתם מתוקף לזיהוי מקרי דלקת לבלב חריפה. בדיקת הספרות מראה כי הערך המנבא החיובי (PPV ) של אלגוריתם זה בחולי סוכרת מסוג 2 הוא 50-60% בלבד! [1,2]. ללא סקירת תיקי האשפוז לא ניתן להבחין בין  אירועים אמיתיים של דלקת לבלב חריפה לבין אשפוזים לשלילת דלקת לבלב חריפה. ייתכן שישנה נטיה מוגברת  לאשפוזים לצורך שלילת דלקת לבלב (rule out) של חולים המטופלים באינקרטינים בגלל המודעות הגבוהה. כמה מה”מקרים” במחקר זה באמת לקו בדלקת לבלב חריפה?- ללא גישה לתיקי החולים לא ניתן לדעת.

  •  תשעים ושלושה חולים עם אבחנה של דלקת לבלב חריפה לא נכללו בניתוח הנתונים מאחר שלא נמצא עבורם “verifiable drug coverage “- ניתן להניח שרובם ככולם לא טופלו בתרופות מקובצת ה GLP-1 ולכן יש פה סיכון להטיה גדולה של הנתונים.

  • מידע ממחקרים קליניים מבוקרים מהווה Gold Standard   להערכת בטיחות בשימוש בתרופות.

    במחקרים הקליניים מבוקרים של סיטהגליפטין לא נמצאה עליה בסיכון לדלקת לבלב חריפה בקרב המטופלים בתרופה. בסקירה של 19 מחקרים קליניים מבוקרים שבוצעה בשנת 2009 והכילה מידע אודות 10,246 מטופלים נמצא כי אין קשר בין שימוש בסיטגליפטין לבין עליה בסיכון לדלקת לבלב חריפה (הארעות של כ 0.1 ל-100  שנות חולה בכל אחת מהקבוצות במחקר) [3].

    במחקר ה TECOS (סיטגליפטין) וה- SAVOR (סקסגליפטין) וה- LEADER משתתפים למעלה מ 14,000 ו-16,500 ו- 9,000 מטופלים בהתאמה. מדובר במחקרים קליניים מבוקרים שבמהלכם מתבצעת אדג’ודיקציה לאירועי דלקת לבלב חריפה. ועדת הבטיחות של מחקרים אלו, לא דיווחה עד כה על אירועים חריגים או דרישה לשינוי בפרוטוקול המחקר. יתר על כך מחקר ה- SAVOR שיפתח לקראת חציה השני של השנה יאושש או יפסול קשר אפשרי בין טיפול ב- DPP4 ופנקראטיטיס. עד לפרסום תוצאות אלו אין מקום לשינוי גישה בטיפול בעקבות הפרסום הנוכחי ב- JAMA .

    בספרות הרפואית ניתן למצוא מחקרים אפידמיולוגיים גדולים אחרים בהם לא נמצא קשר בין השימוש  בחוסמי DPP4 או GLP1 והסיכון לדלקת לבלב חריפה. כך לדוגמא, במאמר שהתפרסם בירחון DIABETES CARE נסקרו נתונים אודות למעלה מ 750,000 חולים, חלק נכבד מהם טופלו בבייטא או סיטגליפטין ולא נמצאה עליה בסיכון לדלקת לבלב חריפה. [4].

    מהמאמר הנוכחי לא ניתן ללמוד על הבטיחות בשימוש בתרופות מקבוצת האינקרטינים. המידע אודות הבטיחות בטיפול בתרופות אלו חייב להמשיך ולהשען על תוצאותיהם של מחקרים קליניים מבוקרים.

    כאמור, המידע הרחב הקיים כיום מראה שאין קשר בין שימוש בתרופות אלו לבין עליה בהיארעות דלקת לבלב חריפה.

    הודעה דומה התפרסמה על ידי שני ארגוני רופאי הסוכרת החשובים בארה”ב: The American Association of Endocrinologists (AACE)  ו- American Diabetes Association

    References:

    1.      Moors et al. A systematic review of validated methods for identifying pancreatitis using administrative data. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012 Jan;21 Suppl 1:194-202.
    2.      Dore DD. et al. Stratum-specific positive predictive values of claims for acute pancreatitis among commercial health insurance plan enrollees with diabetes mellitus. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011 Feb;20(2):209-13
    3.      Williams-Herman, D. et al. Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7
    4.      Garg et al. Acute pancreatitis in type 2 diabetes treated with exenatide or sitagliptin; 15,826 patients treated with sitagliptin. Diabetes Care. 2010 Nov;33(11):2349-54

    0 תגובות

    השאירו תגובה

    רוצה להצטרף לדיון?
    תרגישו חופשי לתרום!

    כתיבת תגובה

    מידע נוסף לעיונך

    כתבות בנושאים דומים

    הנך גולש/ת באתר כאורח/ת.

    במידה והנך מנוי את/ה מוזמן/ת לבצע כניסה מזוהה וליהנות מגישה לכל התכנים המיועדים למנויים
    להמשך גלישה כאורח סגור חלון זה