במחקר שכלל מעקב אחר 55000 מטופלים מעל גיל 65 נמצא שקיים סיכון יחסי גבוה יותר למטופלים שנטלו ROFECOXIB  (שם מסחרי –  (VIOXX לאשפוז בשל אוטם חמור של שריר הלב (AMI– acute myocardial infarction ) בהשוואה למטופלים שנטלו celecoxib   (שם מסחרי Celcox ) ומטופלים ב- NSAIDs או ללא NSAIDs .

המאמר נכתב ע”י פרופסור דניאל סולומון וחבריו מהמחלקה לפרמקואפידמיולוגיה מאוניברסיטת הרוורד בבוסטון ארה”ב ופורסם ב- Circulation . (Daniel H. Solomon et al.  Circulation. 2004; 109 : 2068-2073 ).

רקע:

למרות שמעכבים של ציקלואוקסיגנאז-2 (Inhibitors  Cyclooxygenase-2= coxibs ) פותחו כדי להפחית אירועי דימום במערכת העיכול מאשר תרופות-לא-סטרואידיות-נוגדות-דלקת, לא סלקטיביות, (NSAIDs ), עלה חשש לבטיחות הקרדיווסקולרית (של הלב וכלי הדם) של תרופות אלה.

בעבר היו מחקרים שהראו עליה ב-AMI (acute myocardial infarction= אוטם לב חמור) עקב שימוש ב- rofecoxib אולם בהשוואות מול תרופות אחרות התקבלו תוצאות סותרות.

גם  celecoxib כבר נחקר בהקשר זה אך לא נמצא שהוא מהווה גורם הקשור לאירועי AMI. גם כשנמצא קשר במחקרים קודמים בין rofecoxib ל AMI לא נבדקה עדיין השפעת המינון.

בארה”ב נרשמו בשנת 2002  41 מליון מרשמים ל coxibs , ולאור השימוש הנרחב, ובעיקר באוכלוסיות מבוגרות, מצאו החוקרים שיש מקום וחשיבות לבדוק אם יש קשר בין השימוש בתרופות אלה ל-AMI.

במחקר הנוכחי בצעו החוקרים סקר תצפיתי לבחון את הקשר בין celecoxibs, rofecoxib ו NSAIDs ובין AMI , באוכלוסיה רחבה של אנשים מבוגרים שיש עליהם מידע מלא וזמין על רישום ושימוש בתרופות ועל אירועים ואישפוזים.

שיטות:

החוקרים עקבו אחר 54,475 מטופלים בני 65 שנה ומעלה, שנטלו rofecoxib ו- celecoxib  ובחנו את הסיכון ללקות ב-AMI עקב טיפול ב- coxibs ו NSAIDs ( ibuprofen , naproxen).

נבחנו כל הטיפולים הרפואיים של קבוצת ה- 55000 המטופלים כדי לאתר אירועים ואשפוזים עקב AMI . בסה”כ  נמצאו 10,895 מקרים של AMI אשר אופיינו ע”פ 4 משתנים של גיל, מין, משך השימוש בתרופה, והחודש של תאריך האשפוז עקב AMI.

החוקרים עשו שימוש במודלים סטטיטסיים מתואמים הכוללים התאמות למשתני הדמוגרפיה, טיפול רפואי, שימוש בתרופות וגורמי סיכון למחלות לב, כדי להעריך את הסיכון היחסי של AMI בחולים שנטלו rofecoxib בהשוואה לאלו שנטלו celecoxib, או נטלו NSAIDs אחרים ו לאלו שכלל לא נטלו  NSAID.

החוקרים ניהלו כאמור מעקב אחר מקרים (דיווחי מחלה ואישפוזים) בו נבחנו 54,475 מטופלים בני 65 שנה ומעלה, אשר בקרו לפחות פעם ב-6 חודשים במרפאה, ואשר קיבלו את התרופות שלהם בשתי תכניות פרמקולוגיות ממשלתיות ממומנות ע”י המדינה בארה”ב. מהמאגר הזה שכלל 310,229 מטופלים נדחו מהמחקר אנשים בעלי מחלות שעלולות היו לערפל את הקשר בין coxibs ו AMI , כגון סרטן ואיידס.

הוגדרו מינונים לכל תרופה ( המודל ל- rofecoxib היה 25 מ”ג ול- celecoxib 200 מ”ג. הוגדרו 3 משכי טיפול: 1-30 יום, 31-90 יום ומעל 90 יום.

משתנים אקראיים Covariates (Covariates = משתנים אקראיים לא מבוקרים המשפיעים על התגובה אך לא מגיבים עם אף גורם אחר הנבדק באותו זמן. לכן, אם הם קיימים במשך זמן הניסוי הם יראו מדדים של שגיאה):

המשתנים הוגדרו בתקופה של 12 חודשים לפני המחקר וכללו גיל, מגדר, מוצא (גזע), מקרי אוטם לב קודמים, אנגינה, בעיות לב וכלי דם מסוגים שונים, סוכרת, יתר לחץ דם, שימוש בסטטינים להורדת כולסטרול, שימוש בתחליפי הורמונים, נוגדי קרישת דם, שימוש ב- NSAID ב-1998, ראומטואיד ארתריטיס, אוסטאוארתטריטיס, אשפוזים, ושימוש בתרופות שונות.

נעשתה השוואה של מסת הגוף, שימוש בטבק, שימוש באספירין, הכנסה שנתית ושנות לימוד בין האנשים שדווחו על שימוש ב celecoxib, rofecoxib ו NSAIDs. באופן כללי ב-3 הקבוצות היו הפרמטרים המושווים דומים. לצורך ניתוח נעשה שימוש במודל סטטיסטי (רגרסיה רבת משתנים) הלוקח בחשבון את כל המשתנים.

במודל סטטיסטי דומה נעשה גם ניתוח של הקשר בין קבוצת המינון ו-AMI .

תוצאות עיקריות:

אוכלוסית המחקר  היתה בעיקר נשים מבוגרות בנות יותר מ-80 שנה בממוצע, בכל הקבוצות שנטלו תרופות. יותר מ-85% היו לבנים. גורמי סיכון ל-AMI היו תדירים, כמו סוכרת, ויתר לחץ דם,  ובעיות לב וכלי דם. בתקופה המקדימה למחקר היו ל- 5% עד 15% אירועים קודמים של MI, אנגינה, ואירועי לב אחרים.

לאחר ביצוע ההתאמות נמצא ש- rofecoxib היה קשור לסיכון עולה של AMI בהשוואה לאנשים שנטלו celecoxib: 

נטילה שוטפת של rofecoxib היתה קשורה לעליה בסיכון של AMI בהשוואה ל celecoxib ביחס סיכון יחסי (OR ) של 1.24, ולאי נטילה של   NSAIDביחס של  1.14.

הייתה גם תלות במינונים: במינון של rofecoxib מתחת ל-25 מ”ג , ו-celecoxib מתחת ל-200 מ”ג ה- OR היה של 1.21.

במינונים גבוהים יותר ה-OR של rofecoxib היה גבוה יותר: 1.7 בהשוואה ל-celecoxib .

הסיכון בשימוש ב-rofecoxib ל-AMI היה גבוה יותר דווקא בשימוש קצר טווח של עד 30 יום: OR של 1.4 לשימוש של עד 30 יום, בהשוואה ל-1.38 בשימוש של 31 עד 90 יום, ו-0.96 בשימוש מעל 90 יום. (הנתון לסיכון בשימוש מעל 90 יום לא היה מובהק סטטיסטית) .

לא התגלה קשר בין נטילה של Celecoxib  לבין עליה ב – AMI בהשוואות אלו.

מסקנות

במחקר הנוכחי, שימוש סדיר ב-  rofecoxib נמצא קשור בעליה בסיכון היחסי ללקות ב-AMI – נצפה סיכון עולה לאשפוז עקב אירוע של  AMI בין חולים מבוגרים שטופלו ב-rofecoxib  בהשוואה ל- celecoxib או אי נטילה של NSAID.  החוקרים לא מצאו סיכון עולה של AMI בקרב אנשים שנטלו celecoxib .

דיון

ישנם מספר מסלולים מטבוליים פוטנציאליים אפשריים לקשר בין עיכוב של COX-2 סלקטיבי לבין אירועי לב. עיכוב ספציפי של COX-2 מביא לירידה בכמות prostacyclin , שהוא חומר מתווך הגורם להרחבת כלי דם, וכתוצאה מכך תיתכן אגרגציה של טסיות והיצרות כלי הדם.

במחקר הנוכחי, שימוש סדיר ב-  rofecoxib נמצא קשור בעליה בסיכון היחסי ללקות ב-AMI: נצפה סיכון עולה לאשפוז עקב אירוע של  AMI בין חולים מבוגרים שטופלו ב-rofecoxib  בהשוואה ל- celecoxib או אי נטילה של NSAID.

החוקרים לא מצאו סיכון עולה של AMI בקרב אנשים שנטלו celecoxib .

מנה של rofecoxib של יותר מ-25 מ”ג הייתה כרוכה בסיכון גבוה יותר מאשר מנות של 25 מ”ג ומטה. הסיכון עלה ב-90 הימים הראשונים של נטילת התרופה אך כנראה שלא לאחר מכן.

בגלל המשמעות הרפואית החשובה , מן ההיבט של בריאות כלל הציבור, ראוי שבעקבות הממצאים יבוצעו מחקרים נוספים, בנוסף לאלה שכבר עתה נמצאים בעיצומם.

Relationship Between Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Acute Myocardial Infarction in Older Adults, Daniel H. Solomon et al., et al.  Circulation. 2004; 109 : 2068-2073