Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 20/06/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

16/04/2007 תסמונת Noonan

תסמונת נונן  לא נדירה, אחד מאלף  עד  אחד לארבעת אלפים תינוקות יסבלו מתסמונת זו. ללוקים בתסמונת זו פנים אופייניות. בחמישים אחוזים יהיו בעלי קומה נמוכה. לעיתים קרובות הם יסבלו ממומי לב ומהיצרות העורק הריאתי, Pulmonary stenosis  או hypertrophic pulmonary cardiomyopathy.  מומים נוספים הנמצאים באחוז גבוה מהמקרים הם טמירות האשכים, מומים במבנה בית החזה ונטייה לדימומים. התורשה דומיננטית אוטוסומלית בארבעים אחוז המקרים, וששים אחוז הם ספורדיים. הפנוטיטיפ  שונה מחולה לחולה.

התקדמות בהבנת המחלה החלה כאשר בשנת 1994 התגלה כי לתסמונת תאחיזה לכרומוסום 12. מאוחר יותר התברר כי הגן הנגוע הוא  הגן 'PTPN 11  גן המקודד לחלבון  SHP2. החלבון  SHP2   הוא האנזים טירוזין פוספטזה ומשתתף בתהליכים התפתחותיים רבים בגוף. לגבי שכיחות מוטציה זאת ההערכה היא כי תימצא בבין 30 ועד 60% מהחולים עם תסמונת נונן. נדגיש, לא לכל החולים  מוטציה זאת. קיים מתאם בין הגנוטיפ לבין הפנוטיפ:- כאשר המוטציה נמצאת סיכוי גבוה שהמום לב יהיה היצרות העורק הריאתי ואילו בהעדר מוטציה, אם קיים מום לבבי בכלל, הוא עשוי להיות  hypertrophic pulmonary cardiomyopathy.

קבוצת מחקר בלונדון, המתמקדת בתסמונת נונן, עקבה אחרי קבוצת חולים המונה 102 חולים שגילם הממוצע בעת הבדיקה היה 25  שנים, וזמן המעקב הממוצע  12 שנים. המחקר בדק מספר פרה-מטרים:- קיום מוטציה, הגובה,ליקויים מורפולוגיים ותוחלת חיים.

התוצאות הראו כי מוטציות נמצאו ב 35% של החולים. המוטציות שכיחות יותר כאשר המחלה היא משפחתית ולא ספורדיים. המוטציות לא היו זהות ברוב המקרים – סך הכל נמצאו 12 מוטציות שונות.

מבין הנבדקים חמישים ושלושה היו מבוגרים והגיעו לגובהם הסופי. הגובה האבסולוטי הממוצע בזכרים היה 167 ס"מ  ובנקיבות 153 ס"ם.  מתוך קבוצה זו, עשרה חולים קבלו טיפול בהורמון גדילה. אך הגובה הסופי של החולים  היה דומה לאלה שלא טופלו בהורמון גדילה. יש לציין שגם אם גבהים אלה הם מתחת לממוצע,  הגובה בהחלט סביר למבוגר.          

מבין החולים   65% סבלו מהיצרות המסתם הריאתי. ארבעים אחוז היו זקוקים לתיקון המסתם – valvuloplasty. 

תוחלת החיים תלויה במידה ניכרת  במצב שריר הלב. עשרה חולים מתו בטרם בדיקת המעקב למחקר זה – כאשר שלושה מהם מתו משנית לHypertrophic cardiomyopathy  .

Hypertrophic cardiomyopathy   אובחן באחד עשרה אחוזים מבין החולים שלקו   במוטציה בגן PTPN11  וב  25% ללא מוטציה. הבדל  זה לא היה מובהק מבחינה סטטיסטית אך הוא בהחלט רומז על כך שבהעדר המוטציה הסיכון לפתח Hypertrophic cardiomyopathy  גבוה יותר.  בקבוצת החולים שחלו ב Hypertrophic cardiomyopathy    התמותה הייתה גבוהה. בזמן המעקב מתו חמישה חולים, שלושה מאי-ספיקת הלב. כחמישים אחוזים מהחולים טופלו בתרופות מקבוצת חוסמי הבטא, ובשני חולים חלה הטבה ניכרת עד כדי כך שניתן היה להפסיק את  הטיפול התרופתי.

לרוב החולים היו קשיים באכילה בינקות כולל מציצה חלשה, הקאות לאחר האכילה, ארוחות שנמשכו למעלה משעה או צורך להאכיל בזונדה לקיבה לתקופת מה.  כחמישים אחוז קבלו הוראה בתקשורת.  בשלב מאוחר יותר וכשליש התחנכו בבתי ספר לחינוך מיוחד. מאידך 16%  סיימו תואר ראשון באוניברסיטה. נמצא מתאם בין קשיי האכילה בינקות לבין ההתפתחות לאחר מכן. כחומרת ההפרעה באכילה בינקות – כך גדל גם הצורך לרפוי בדיבור ולעזרה בלימודים. בגיל מאוחר יותר, שליש החולים לא השתלבו בעבודה עצמאית אך כאמור 16%  השיגו תואר ראשון באוניברסיטה.

 

 

שמונה עשר חולים רצו להקים משפחה,   ו 12 חולים הצליחו לעשות את זה.

גם במחקר זה נמצאה נטייה לפתח דימומים תת-עוריים כתוצאה מחסר בגורמי קרישה שונים. 

הערת העורך

תסמונת  נונן תוארה לראשונה בשנת 1968. הסימנים הקליניים של  התסמונת דומים לאלה של תסמונת Turner   אלא שתסמונת נונן הופיע גם בזכרים. ואכן בשנים הראשונות תסמונת נונן נקרא גם Turner's syndrome in the male.  בשנים האחרונות התברר כי על אף הדמיון בפנוטיפ, הבסיס הגנטי שונה לגמרי. בחולי תסמונת Turner   חסר כרומוסום X אחד והתסמונת נקראת גם תסמונת XO.   בתסמונת נונן – במספר חולים – קיימת מוטציה בכרומוסום 12 שתוארה למעלה.

נמצא דמיון בין תסמונת נונן לבין תסמונת  Leopardותסמונת טורנר.  בשלושתם נמצאת  היצרות של העורק הראתי, hypertelorism   של העיניים, ועיכוב בגדילה.  בנוסף יש מספר סימנים שאינם מופיעים בתסמונת נונן וטורנר. בשונה מהתסמונות האחרות, בחולים בתסמונת Leopard יופיעו כתמים חומים על הגוף הנקראים lentigenes. מבחינה מולקולרית גם תסמונת זו תוצאה של מוטציות בגן PTPN11  הממוקם בכרומוסם 12.

המאמר מופיע בירחון  Archives of Disease in Childhoodמחודש פברואר 2007.

ד"ר הרי הירש, אנדוקרינולוג ילדים בבית החולים שערי צדק מעיר:

" התסמונת תוארה לראשונה על ידי Jacqueline NOONAN   קרדיולוגית ילדים בשנת 1968. אין לי ספק שמקרים רבים של תסמונת נונן אינן מאובחנים, אך אומדן השכיחות של אחד לאלף לידות נראה לי גבוה מדי.

חרף העובדה שהתסמונת הייתה מכונה "תסמונת Turner  בזכר" אנחנו יודעים היום שמספר הזכרים והנקבות הנגועים הוא שווה.

לגבי הסימנים הקליניים של המחלה, יש לציין שהפגיעה העיקרית בחזה היא pectus excuvatum, וסימנים אופיינים נוספים הם hypertelorism, צניחת העפעפיים, web-neck, פיגור שכלי ו  cubitus valgus. 

לגבי ההפרעה בגורמי קרישה - בחמישים אחוז היא חסר בגורם VIII,  XI  ו/ או  XII. יש חולים להם חסר רק גורם אחד, ויש שחסרים מספר גורמי קרישה.  בעבודתה של Noonan  שהופיע ב  American Journal of Medical Geneticsבשנת 2003)  המחברת מצאה כי 38% של  הזכרים ו 54% של הנקבות בתסמונת זו לא הגיעו לאחוזון השלישי בגובה. לפי זה חולים רבים לא יגיעו לגובה תקין. לכל הנראה, לא המום הלבבי הוא הגורם לקומה נמוכה. Kirk   הראה במאמר שהופיע בירחון Archives of Disease in Childhood  בשנת 2001 שמתן הורמון הגדילה מזרז העלייה בגובה בשנת הטיפול הראשונה. אולם התברר מאוחר יותר  שאין הבדל משמעותי בגובה הסופי בין אלה שטופלו לבין אלה שלו טופלו בהורמון הגדילה.

בזמן האחרון נטען שחולים ללא המוטציהPTPN11   מגיבים לטיפול בהורמון הגדילה טוב יותר מאשר חולים עם המוטציה.  יתכן וחולים עם המוטציה יהינו מטיפול ב insulin like growth facor Iבמקום טיפול בהורמון הגדילה.

לסיום ד"ר הירש מדגיש כי לעת עתה, תסמונת נונן לא מהווה הוריה מטעם משרד הבריאות, למתן הורמון גדילה בישראל.   

אנחנו מודים לד"ר הירש עבור ההבהרות המאלפות. 

 

The natural history of Noonan syndrome: a long term follow up study.

Shaw AC, Kalidas K, Crosby AH, Jeffery S, Patton MA.

Arch Dis Child  2007;92:128-32

   

סגור חלון