Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 26/08/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/01/2008 בטיחות הטיפול בסטטינים - סקירת עומק מתוך ה- Lancet

קיצור הסקירה: סטטינים משמשים כטיפול יעיל להורדת רמות הכולסטרול ולכן מביאים לירידה בסיכון למחלות קרדיווסקולריות (התקף לב, שבץ מוחי וצורך ברה-וסקולריזציה עורקית).

במינונים הסטנדרטים, נדיר לראות תופעות לוואי הכוללות פגיעה בשרירים, דוגמאת כאבי שרירים ו-Rhabdomyolysis, או תופעות לוואי כבדיות, דוגמאת עליה ברמות טרנסאמינזות.

שכיחות מיופתיה, המתבטאת בכאב או חולשת שרירים עם רמות Creatine Kinase גבוהות יותר מפי 10 מהגבול העליון של הטווח התקין,  עומדת על פחות מאחד מכל עשרת-אלפים מטופלים במינונים סטנדרטים. עם זאת, הסיכון משתנה בין תרופות שונות ממשפחת הסטטינים, ומתחזק עם העלייה במינונים ואינטראקציות בין תרופתיות.

Rhabdomyolysis הינה צורה נדירה וקשה יותר של מיופתיה, עם שחרור מיוגלובין למחזור הדם וסיכון לכשל כלייתי.

תופעות הלוואי הללו הפיכות עם הפסקת הטיפול בסטטינים, ובמרבית המקרים מלוות בהחלמה מלאה.

כל התרופות ממשפחת הסטטינים יכולות להביא לעליה אסימפטומטית ברמות טרנסאמינזות, אך אין קשר ברור בין ממצאים אלו ובין סיכון מוגבר למחלת כבד. עבור מרבית המטופלים, סטטינים הינם טיפול בטוח ונסבל היטב, והשימוש הנרחב בהם עשוי להשפיע על שכיחות תחלואה קרדיווסקולרית ברחבי העולם.

 

מבוא

סטטינים הם משפחת תרופות נפוצה מאוד, המשמשת להורדת רמות הכולסטרול, כאשר מנגנון הפעולה מבוסס על עיכוב האנזים HMG CoA Reductase, האחראי לשלב קובע הקצב בתהליך ייצור כולסטרול.

בשנת 1987 אושר לראשונה טיפול בסטטינים, ומאז נערכו מחקרים רבים שהוכיחו את יעילותם בהורדת הסיכון לתמותה וסקולרית, אוטם לבבי לא-פטאלי, שבץ, וצורך ברה-וסקולריזציה עורקית.

במחקרים אלו, היקף הירידה בסיכון עמד ביחס ישר לרמת הירידה ברמות LDL כולסטרול. כתוצאה מכך, ובשל התועלת הנוספת בעקבות טיפול אינטנסיבי יותר בסטטינים, נרשמה מגמה של טיפול במינונים גבוהים יותר של סטטינים. יתרה מזאת, כעת מומלץ על טיפול להורדת רמות כולסטרול במגוון אוכלוסיות בעלות סיכון קרדיווסקולרי, כולל מטופלים עם רמות שומנים ממוצעות או נמוכות מהממוצע. שינוי זה הוביל לעליה בשימוש בסטטינים ולמשטרי טיפול אינטנסיביים יותר. מכאן החשיבות הרבה של הכרת הפרופיל הבטיחותי של תרופות אלו.

במרבית האזורים בעולם קיימות שש תרופות ממשפחת הסטטינים, Lovastatin (אושרה לראשונה ב-1987, אך אינה זמינה בבריטניה), Simvastatin (1988), Pravastatin (1991), Fluvastatin (1994), Atorvastatin (1997), Rosuvastatin (2003) ו-Pitavastatin (2003 – זמין רק בהודו ויפן). בשנת 1998 אושר Cerivastatin , אך לאחר מכן הוצא מן השוק ב-2001, בשל סיכון מוגבר ל-Rhabdomyolysis.

 

בסקירה הנוכחית, התייחסו הכותבים לשני היבטים של בטיחות הטיפול בסטטינים:

הבטיחות בהשגה ושמירה על רמות נמוכות של LDL ושל כולסטרול כללי.

תופעות הלוואי והפגיעה בשרירים ובתפקודי כבד נכונות עבור מרבית הסטטינים, אך אין להזניח היבטים אחרים של בטיחות, ולהכליל את הממצאים באופן אוטומטי לכלל התרופות במשפחה.

הסקירה מתמקדת במידע בטיחותי שמקורו במחקרים אקראיים של סטטינים ספציפיים, שלקחו בחשבון דיווחים בנוגע להשפעות שליליות ספונטאניות.ומקורות אחרים לנתונים בנוגע לבטיחות.

במאמר הנוכחי, מינון סטנדרטי הוא המינון היומי הנפוץ, המשמש להורדת רמות LDL ב-  30-45% ( Atorvastatin במינון 10-20 מ"ג, Fluvastatin במינון 40-80 מ"ג, Lovastatin במינון 40 מ"ג, Pravastatin במינון 40 מ"ג, Rosuvastatin במינון 10 מ"ג ו-Simvastatin במינון 20-40 מ"ג).

 

כל התרופות ממשפחת סטטינים מעכבות, באופן תחרותי, את האנזים HMG CoA Reductase, שהוא האנזים קובע הקצב בייצור כולסטרול. באופן זה, הן מביאות לירידה בריכוז תוצרי הלוואי בהמשך המסלול, כולל מבלונט, שמצידה מביאה לביטוי מוגבר של קולטני LDL על תאי כבד, ולקליטה מוגברת של LDL ממחזור הדם. כמו כן, סטטינים מביאים לירידה בייצור אפוליפופרוטאין B, המובילה לירידה בהפרשת VLDL מהכבד.

לסטטינים השפעה דומה באיכותה על רמות השומנים, אך יעילותם בהורדת רמות LDL משתנה בין תרופות שונות.

 

תרופה

מינון

אחוז הירידה ברמות LDL

Lovastatin

20-80 מ"ג ביום

30% במינון 40 מ"ג

Simvastatin

10-80 מ"ג ביום

41% במינון 40 מ"ג

Pravastatin

20-80 מ"ג ביום

34% במינון 40 מ"ג

Fluvastatin

40-80 מ"ג ביום

23% במינון 40 מ"ג

Atorvastatin

10-80 מ"ג ביום

38% במינון 10 מ"ג

Rosuvastatin

5-40 מ"ג ביום

45% במינון 10 מ"ג

Pitavastatin

2-4 מ"ג ביום

42% במינון 2 מ"ג

 

הכבד אחראי למטבוליזם של סטטינים, ולכן קיימת האפשרות לאינטראקציות בין-תרופתיות עם סטטינים .

שמירה על רמות כולסטרול נמוכות מאוד

מחקרים תצפיתיים מצאו כי מטופלים עם רמות נמוכות של כולסטרול כללי (פחות מ-72 מ"ג לד"ל) מצויים בסיכון מוגבר לתמותה מסרטן, סיבות נשימתיות, שבץ המורגי וסיבות אחרות לתמותה, בהשוואה לאלו עם רמות כולסטרול בסיסיות גבוהות יותר. ניתן להסביר חלק מהקשרים הללו ע"י קשר סיבתי הפוך (למשל רמות נמוכות של כולסטרול על-רקע ממאירות, המעלה את הסיכון לתמותה), אך עדיין קיים חשש בנוגע לנזקים האפשריים עקב השגת רמות כולסטרול נמוכות והורדת רמות כולסטרול לרמות נמוכות מאוד. עם זאת, אוכלוסיות הנוהגות לשמור על דיאטה דלה בשומן רווי, מאופיינות ברמות כולסטרול כללי של 72 מ"ג לד"ל, בממוצע, עם שיעורים נמוכים מאוד של מחלת לב כלילית, ללא עליה בשיעורי התמותה מסיבות אחרות. כמו כן, ביילודים, רמות LDL עומדות על כ-20 מ"ג לד"ל, וזהו המצב גם ב-Hypobetalipoproteinemia Familial, מצב שפיר הנובע ממוטאציה הטרוזיגוטית באפוליפופרוטאין B.

 

מחקרים רבים שנערכו בנוגע לטיפול בסטטינים אישרו כי הורדת רמות כולסטרול ושמירה על רמות כולסטרול נמוכות למשך חמש שנים, לפחות, אינה רק בטוחה, אלא גם מועילה. מהממצאים עולה כי אין עליה בשיעורי התמותה מסיבות לא-וסקולריות, בעקבות הורדת רמות LDL מתחת לרמה הממוצעת. מטה-אנליזה שכללה 90,056 משתתפים מצאה כי מספר דומה של מטופלים מתו מסיבות לא-וסקולריות, בלא-תלות בשאלה אם קיבלו טיפול בסטטינים או לאו (1730 (3.8%) מטופלי סטטינים לעומת 1801 (4%) ביקורות , p=0.1).

התוצאות התייחסו הן לשיעורי התמותה הכלליים והן לשיעורי תמותה ספציפיים מסיבות לא-וסקולריות, דוגמאת ממאירות, מחלת כבד או מחלה נשימתית. גם מספר החולים שפיתחו ממאירות במהלך חמש שנים היה דומה בשתי הקבוצות: 2567 (6.4%) בקרב מטופלי סטטינים, לעומת 2536 (6.4%) בקבוצת הביקורת. שבץ המורגי היה נדיר, אך השיעורים היו דומים בשתי הקבוצות (105 (0.2%) בקרב מטופלי סטטינים, לעומת 99 (0.2%) בקבוצת הביקורת,  אולם קיומו של רווח בר-סמך רחב לא מאפשר לשלול סיכון נמוך הקשור לרמות נמוכות מאוד של כולסטרול.

 

מחקרים שהתמקדו בשלושת המינונים הסטנדרטים של סטטינים, סיפקו נתונים בעקבות מעקב ארוך-טווח אחר המטופלים. כולם מצאו יתרונות ממושכים בטיפול להורדת רמות כולסטרול, מבחינת שיעורי התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית, וכן אישרו את המידע בנוגע לבטיחות טיפול ארוך-טווח בתרופות אלו.

 

מחקרים בנושא טיפול אינטנסיבי יותר בסטטינים, שפורסמו משנת 2004, תיעדו ירידה משמעותית וממושכת ברמות LDL, באלו שקיבלו טיפול אינטנסיבי. לא נמצאו עדויות ברורות לתופעות לוואי משמעותיות, בעקבות רמות LDL כה נמוכות במחקרים אלו, שכללו בסה"כ 27,000 משתתפים, ושהיו במעקב במשך עד חמש שנים. יתרה מזאת, ממחקרים אלו עולה כי יש מקום לשמור על רמות כולסטרול מאוד נמוכות, ולהתחיל בטיפול בסטטינים גם במטופלים עם רמות נמוכות מלכתחילה, במידה והם מצויים בסיכון מוגבר מסיבות אחרות.

 

תופעות לוואי של סטטינים

תופעות הלוואי היחידות המתועדות היטב, הן פגיעה שרירית, כולל מיופתיה ו-Rhabdomyolysis , והשפעות על אנזימי כבד. במידע הנלווה לתרופות מצוינות תופעות לוואי רבות אחרות, אך לאור העדר עדויות תומכות ממחקרים אקראיים גדולים, תופעות אלו נחשבות נדירות, או שאינן נובעות מהטיפול בסטטינים (לפחות לא במינון הסטנדרטי). עם זאת, יש עדויות מוגבלות בלבד בנוגע לבטיחות הטיפול ב-Rosuvastatin או Pitavastatin.

 

השפעות על השרירים

מיופתיה מוגדרת בנוכחות כל תסמין של כאבי שרירים, רגישות, או חולשה, המלווה בריכוזי Creatine Kinase של למעלה מפי 10 מהגבול העליון של הנורמה, באותה מעבדה ספציפית.

Rhabdomyolysis היא מיופתיה קשה,  הכוללת פירוק שרירים ושחרור מיוגלובין למחזור הדם, שיכול לגרום לדיסקולרציה חומה של השתן וסיכון לאי-ספיקת כליות. Rhabdomyolysis מאובחן לרוב בנוכחות ריכוזי Creatine Kinase של למעלה מפי 40 מהגבול העליון של הנורמה, או בנוכחות עדות לפגיעה באיברי מטרה (אי-ספיקת כליות חריפה או החמרת תפקוד כלייתי), או שניהם. עם זאת, קיימים הבדלים בהגדרות בין מחקרים שונים.

מיאלגיה היא כאבי שרירים, ללא עליה בריכוזי Creatine Kinase ליותר מפי 10 מהגבול העליון של הנורמה.

כל הסטטינים יכולים לגרום למיופתיה ו-Rhabdomyolysis. הסיכון להפרעות אלו משתנה בין סטטינים, אך עבור כולם, הסיכון לתופעות לוואי שכיח יותר במינונים גבוהים. הסיכון אינו קשור ישירות ליעילות התרופות בהורדת רמות LDL. לדוגמא, Cerivastatin אינו יעיל במיוחד, אך בעל פוטנציאל גבוה בהרבה מסטטינים אחרים לגרום ל-Rhabdomyolysis. תרופות אחרות להורדת רמות שומנים בדם, בעיקר פיבראטים, גורמות לעיתים נדירות למיופתיה, אך בשילוב סטטינים עם פיבראטים חלה עליה בסיכון.

הדבר נכון בעיקר בשילוב Gemfibrozil, שבנוסף מביא לעליה בריכוז של חלק מהסטטינים בדם ע"י עיכוב תהליכי גלוקורונידאציה. הסיכון למיופתיה עם כל הסטטינים מושפע בעיקר מאינטראקציות תרופתיות, הקשורות לעיתים למטבוליזם של סטטינים מסוימים במערכת ציטוכרום P450, אך גם מנגנונים אחרים עשויים להיות מעורבים. חלק מהחולים מועדים יותר מאחרים למיופתיה (למשל חולים עם הפרעה בתפקוד כלייתי, היפותירואידיזם, נכות קשה, או אלו מעל גיל 80).

למרות שהסטטינים עלולים לגרום למיופתיה, אין עדויות חד-משמעיות ממחקרים אקראיים לפיהם סטטינים גורמים למיאלגיה, אעפ"י שזו הסברה הרווחת. הממצאים ממחקרים גדולים בנושא עם Pravastatin , Atorvastatin, Lovastatin ו-Fluvastatin מצביעים כי אין סיכון מוגבר למיאלגיה בעקבות טיפולים אלו. בדומה, תלונות על התכווצויות שרירים אינן שכיחות יותר בעקבות טיפול בסטטינים. עליה אסימפטומטית בריכוזי Creatine Kinase עשויה להופיע לעיתים עם טיפול בסטטינים, אך החשיבות הקלינית אינה ברורה.

 

מינונים סטנדרטים

במחקרים מבוקרים של מינונים סטנדרטים של סטטינים, נמצאה עליה קלה מאוד בסיכון למיופתיה (לרוב הרבה מתחת ל-0.01%). בשלושת המחקרים הגדולים (סה"כ, 19,500 משתתפים) בנושא Pravastatin במינון 40 מ"ג ביום, בהשוואה לפלסבו, לא תועדו מקרים אלו. בשני מחקרים שהשוו בין Atorvastatin במינון 10 מ"ג ביום ובין פלסבו, עם 13,000 משתתפים עם סוכרת או יל"ד, נרשמו שלושה מקרים (2 מקרים בקבוצת מטופלי Atorvastatin לעומת מקרה אחד בקבוצת הפלסבו), ובמחקרים בנושא Simvastatin במינון 20 או 40 מ"ג ביום, ההיארעות העודפת של מיופתיה היתה קטנה מ-0.01% לשנה.

 


שני מחקרים גדולים בחנו את הטיפול ב-Fluvastatin (במינון 40 או 80 מ"ג). לא תועדו מקרים של מיופתיה ב-1600 מטופלים שטופלו ב-Fluvastatin במינון 40 מ"ג, פעמיים ביום, או פלסבו. החוקרים תיעדו שני מקרים של Rhabdomyolysis (אחד בקבוצת ההתערבות ושני בקבוצת הביקורת) מבין 2102 חולים לאחר השתלת כליה, שטופלו ב-Fluvastatin (במינון 40 מ"ג, שהוכפל ל-80 מ"ג לאחר שנתיים) או פלסבו. מקרים אלו היו קשורים בטראומה קשה, ושני החולים התחילו מחדש בטיפול. במחקר בנוגע לטיפול ב-Lovastatin במסגרת מניעה ראשונית  (מינון 20-40 מ"ג), לא תועדו מקרים של מיופתיה. אולם, במחקר מוקדם שכלל 8000 משתתפים, תועדו שישה מקרים (שניים מבין המטופלים במינון 40 מ"ג וארבעה מהמטופלים במינון 80 מ"ג).

אין נתונים מספקים ממחקרים מבוקרים בנושא Rosuvastatin, להערכת הסיכון המדויק. למרות ששיעור הדיווחים האקראיים היה גבוה יותר, בהשוואה לטיפולים בסטטינים אחרים,  ב-FDA סבורים כי ל-Rosuvastatin פרופיל בטיחותי דומה לסטטינים אחרים.

 

מינונים גבוהים

כ-25,000 מטופלים חולקו למחקרים שהשוו בין Atorvastatin במינון 80 מ"ג ביום עם משטרי טיפולים סטנדרטים אחרים בסטטינים או פלסבו. לא נמצא סיכון מוגבר למיופתיה במטופלים ב-Atorvastatin. באחד המחקרים שהשווה בין Atorvastatin במינון 80 מ"ג ביום מול Simvastatin, מצאו החוקרים סיכון כפול למיאלגיה, שהוביל להפסקת הטיפול. עם זאת, המבנה הפתוח של המחקר הקשה על פירוש הממצאים, ולא נמצא סיכון מוגבר דומה למיאלגיה על-רקע טיפול בהשוואה עם Atorvastatin במינון 10 מ"ג (4.8% בטיפול במינון 80 מ"ג לעומת 4.7% במינון 10 מ"ג ביום), או במחקר שהשווה את הטיפול מול פלסבו (5.5% בטיפול ב-Atorvastatin במינון 80 מ"ג לעומת 6% במטופלי פלסבו).

 אחד המחקרים שבחן את הטיפול ב-Simvastatin במינון 80 מ"ג ביום ב-4497 משתתפים עם תסמונת כלילית חריפה, מצא סיכון מעט מוגבר למיופתיה בעקבות Simvastatin במינון 80 מ"ג ביום, עם תשעה מקרי מיופתיה במטופלים אלו, לעומת מקרה אחד בקבוצת הטיפול הסטנדרטי, שקיבלו פלסבו באותה עת.

 

לפיכך, כל הסטטינים גורמים לעיתים למיופתיה, שעשויה להתקדם עד Rhabdomyolysis. תופעות אלו נדירות בעקבות טיפול במינונים הסטנדרטים, המקובלים מזה מספר שנים, אך הסיכון עולה עם מינונים גבוהים יותר (למרות שעם Atorvastatin במינון 80 מ"ג הסיכון נותר נמוך מאוד). מיופתיה או Rhabdomyolysis קשורים לעיתים בשילוב עם תרופות אחרות (בעיקר פיבראטים). למרות שצפויים להופיע בעיקר בחודשים הראשונים לאחר התחלת טיפול בסטטינים, או עם העלאת מינון הטיפול, קיימים דיווחים גם לאחר מספר שנות טיפול יציב, לרוב כתוצאה מהתחלת תרופה אחרת, בעלת אינטראקציה עם סטטינים. אין מספיק נתונים מהימנים להערכת הסיכון עם Pitavastatin.

 

אבחון מיופתיה

מדידות שגרתיות של Creatine Kinase אינן מסייעות באבחון מקרים נדירים של מיופתיה במינונים סטנדרטים של סטטינים. המלצות היצרן כוללות מתן הוראות למטופלים לדווח על חולשה או כאבי שרירים חדשים או בלתי-מוסברים, ולמדוד את ריכוזי Creatine Kinase במטופלים אלו. עם זאת, כפי שעולה ממחקרים אקראיים, כאבי שרירים הם תלונה שכיחה מאוד בחולים לא-מטופלים, ולרוב אינם נובעים ממיופתיה. יש לשקול סיבות שכיחות אחרות, דוגמאת פעילות גופנית חריגה, טראומה, מחלת תירואיד וזיהומים, שיכולים כולם להביא לעליה ברמות Creatine Kinase.

חולשת שרירים, או כאבי שרירים דו צדדיים פרוקסימלים, ללא סיבה ברורה, הינם תלונה ספציפית יותר, ובחולים אלו יש לבדוק את רמות Creatine Kinase . באופן טיפוסי, בנוסף לעליה ברמות Creatine Kinase, קיימת גם עליה ברמות AST ו-ALT, ורמתם תרד עם השיפור במיופתיה. עליה גדולה יותר ברמות AST, בהשוואה לרמות ALT, צפויה בשלב מוקדם לאחר נזק, אולם, מאחר שרמות AST יורדות מהר יותר מרמות ALT, לא ניתן להסתמך על בדיקה זו לאבחנה. עליה ברמות Creatine Kinase פי 5 עד 10 מהגבול העליון של הנורמה, עשויה להעיד על מחלת שריר ודורשת הפסקת טיפול, אך שכיחה יותר על-רקע סיבות אחרות. בחולים עם מיופתיה, דיסקולרציה חומה של השתן מעידה על מיוגלובינוריה.

הדרך הטובה ביותר לאבחון מיופתיה היא מודעות לגורמי הסיכון העיקריים, בעיקר הבנת האינטראקציה האפשרית בין תרופות, שמירה על חשד קליני גבוה במינונים גבוהים של סטטינים, ותשומת לב ייחודית לחולים בסיכון גבוה.

 

טיפול במיופתיה

לאחר אבחון מיופתיה או Rhabdomyolysis, יש להפסיק מיידית את הטיפול בסטטינים . במידה וחלה עליה בולטת ברמות Creatine Kinase (למשל מעל 10,000 IU/L), יש להמליץ על צריכת נוזלים מוגברת להקטנת הסיכון לפגיעה כלייתית, וטיפול תומך כנדרש. לאחר מכן, צפויה ירידה ברמות Creatine Kinase ושיפור בכאבי השרירים ובתפקוד בתוך מספר ימים. החלמה מלאה צפויה בתוך מספר שבועות. במידה ומייחסים את התופעה לאינטראקציה בין תרופתית, יש מקום להתחיל מחדש את הטיפול בסטטינים, ללא התרופה החשודה. אחרת, יש לנסות טיפול בסטטינים במינון נמוך יותר, תחת מעקב הדוק.

בנוכחות עליה ברמות Creatine Kinase של פחות מפי 10 מהגבול העליון של הנורמה, בליווי תסמינים, יש לעקוב אחר החולים לזהות עליה או ירידה ברמות Creatine Kinase. ניתן לשקול בדיקת תפקודי תירואיד, מאחר שהן תת-פעילות והן יתר-פעילות של בלוטת התרי יכולות לפגוע בשרירים.

 

השפעות סטטינים על הכבד

כבר מראשית הטיפול בסטטינים היה ידוע כי אחוז קטן מהמטופלים יפתחו עליה באנזימי כבד (בעיקר ALT ו-AST). באופן טיפוסי, במינונים סטנדרטיים, ההשפעה על GGT, Alk. Phosphatase או בילירובין היא קטנה, אם בכלל, ושינויים ברמותיהם צריכים להוביל לבירור הפרעה כבדית.  העליה בטרנסאמינזות עם סטטינים מופיעה לרוב בששת החודשים הראשונים לטיפול, ללא תסמינים, והפיכה עם הפסקת הטיפול או הורדת מינון סטטינים . רמות האנזימים עשויות לשוב לנורמה גם עם המשך טיפול בסטטינים.

 

השאלה היא אם ההשפעות על אנזימי הכבד מעידות על פגיעה כבדית או רק סוג של תגובה כבדית לירידה ברמות השומנים. תרופות אחרות להורדת רמות הכולסטרול, כולל פיבראטים, Niacin, Resin ו-Ezetimin מעלות כולן את אנזימי הכבד, מה שמכוון לכך ששינויים אלו עשויים להצביע על תגובה של הכבד לירידה ברמות השומנים ולא על פגיעה כבדית.

 

מינונים סטנדרטיים

נתונים ממחקרים אקראיים אינם מצביעים על פגיעה כבדית בעקבות טיפול בסטטינים. למרות שיש דיווחים על הפטיטיס ואי-ספיקת כבד , לא ברור אם קיים קשר סיבתי לטיפול או שהסיכון הינו מעל ומעבר לסיכון לאי-ספיקה כבדית ספוראדית. לאור היתרונות המוכחים של סטטינים, אין למהר להציב תוויות ולקבוע כי אינם מתאימים לטיפול בסטטינים.

במחקרים גדולים נמצא שיעור קטן וחסר משמעות של מטופלים בסטטינים עם עליה ברמות AST או ALT . לרוב, העליה ברמות האנזימים תועדה במהלך החודשים הראשונים לאחר התחלת המחקר.

אין עדויות משכנעות ממחקרים בנושא סטטינים, לפיהן עליה בטרנסאמינזות קשורה בנזק כבדי. באף אחד מהמחקרים הגדולים הקודמים, שהעריכו את המינון הסטנדרטי של סטטינים (Atorvastatin במינון 10 מ"ג, Fluvastatin במינון 40-80 מ"ג, Pravastatin במינון 40 מ"ג, או Simvastatin במינון 20-40 מ"ג), לא נמצאה עליה ברורה בשיעור מקרי הפטיטיס, או תופעות לוואי כבדיות קשות אחרות.

 

מינונים גבוהים

ההשפעה על טרנסאמינזות אינה תלויה במינון סטטינים, וההשפעות על אנזימי כבד אחרים ובילירובין מופיעות במינונים גבוהים יותר. אולם, בניגוד למיופתיה, ההשפעות עשויות לנבוע מירידה גדולה ברמות LDL. במחקר גדול אחד בנושא Atorvastatin, נמצא כי פחות מ-0.2% מהמטופלים בפלסבו או Atorvastain במינון 10 מ"ג ביום אובחנו עם עליה פרסיסטנטית ברמות ALT או AST, בהשוואה ל-0.6% מהמטופלים ב-Atorvastatin במינון 80 מ"ג ביום. המחקר היחיד שהעלה את החשש בנוגע לפגיעה כבדית עקב טיפול בסטטינים, השווה בין Atorvastatin במינון 80 מ"ג ביום עם פלסבו ב-3086 חולים עם תסמונת כלילית חריפה.במהלך 4 חודשי המחקר, 38 מטופלים ב-Atorvastatin (2.5%), בהשוואה לתשעה מטופלים בפלסבו (0.6%) אובחנו עם עליה ברמות טרנסאמינזות של למעלה מפי 3 מהגבול העליון של הנורמה, ושלושה מבין 38 המטופלים ב-Atorvastatin אושפזו עם הפטיטיס. מחקר ארוך טווח שהשווה בין Atorvastatin במינון 80 מ"ג ביום, השוואה למינונים נמוכים יותר של סטטינים או פלסבו, אישר את העליה העודפת ברמות טרנסאמינזות עם מינון זה (ובדומה, עליה מסוימת עם Simvastatin במינון 80 מ"ג), אך לא דווח על הפטיטיס או אי-ספיקה כבדית.

 

הגישה לעליה ברמות טרנסאמינזות

העדר הפגיעה הכבדית של סטטינים (פרט לאפשרות פגיעה עקב טיפול ב-Atorvastatin במינון 80 מ"ג), מעלה מספר שאלות בנוגע לעליה ברמות טרנסאמינזות.

המלצות היצרן דנות בהערכת תפקודי הכבד בתחילת הטיפול , עם התווית נגד לשימוש בתרופות אלו במחלת כבד פעילה, ולכן בחולים עם הפרעות בתפקודי הכבד מלכתחילה, חובה לשלול תחילה מחלת כבד פעילה. במינונים סטנדרטים, ההשפעות על אנזימי כבד מופיעות לעיתים נדירות (פחות מ-1%), אך במינונים גבוהים יותר, סטטינים שונים משפיעים בדרגה שונה על העליה באנזימי כבד. העלייה עשויה להקביל ליעילות הורדת רמות LDL, או שייתכן וקיימת פגיעה כבדית ספציפית של סטטינים מסוימים. הגישה ההגיונית היא להעלות את מינון הסטטינים בהדרגה במטופלים בסיכון לעליה ברמות טרנסאמינזות. אין עוד המלצות על בדיקות שגרתיות של תפקודי כבד לאחר התחלת טיפול ב-Simvastatin, Pravastatin או Lovastatin במינונים של עד 40 מ"ג ביום. עם זאת, המלצות אלו עדיין תקפות, על-פי המלצות היצרן, בטיפול בסטטינים אחרים ובמינונים גבוהים יותר, למרות העדר העדויות לפגיעה כבדית. במידה וחלה עליה של למעלה מפי 3 מהגבול העליון של הנורמה ברמות ALT או AST, ללא תסמינים וללא עדות לפגיעה כבדית אחרת, יש לעקוב אחר רמות האנזימים פעם בשבוע, עם הפסקה זמנית של הטיפול בסטטינים במידה ורמות ALT עדיין גבוהות בשלב זה. עליה של פי 2-3 מהגבול העליון של הנורמה, במטופל אסימפטומטי, מחייבת מעקב, אך לרוב חולפת תחת טיפול.

 

מרבית המחקרים האקראיים לא כללו משתתפים עם רמות טרנסאמינזות גבוהות מפי 1.2, 1.5 או מפי 2 מהגבול העליון של הנורמה, ולכן לא נערכה הערכה סיסטמית של בטיחות סטטינים במטופלים אלו. במידה וקיימת אינדיקציה לטיפולי סטטינים בחולים עם רמות ALT או AST אבנורמליות, אך יציבות במשך מספר חודשים, וללא עדות למחלה פעילה, סביר להתחיל טיפול בסטטינים תחת מעקב במרווחים של שלושה או שישה חודשים, אך עם המשך טיפול במידה ורמות טרנסאמינזות נותרות יציבות. יתרה מזאת, טיפול בתרופות להורדת רמות שומנים עשוי להביא לשיפור בחולים עם כבד שומני, ואין עדויות להחמרה בחולים עם אנזימים מוגברים על-רקע זיהום HBV או HCV. עם זאת, במידה וקיימת הפרעה בתפקודי כבד אחרים, דוגמאת בילירובין או אנזימים המעידים על תמונה חסימתית, יש להימנע מטיפול בסטטינים עד לבירור נוסף.

 

תופעות לוואי נוספות במינונים גבוהים של סטטינים

תופעות לוואי לא-קשות אחרות, על-רקע טיפול בסטטינים, תועדו עם טיפול ב-Atorvastatin במינון 80 מ"ג ביום במחקרים בהם השוו את הטיפול עם מינונים נמוכים של סטטינים או Simvastatin במינון 80 מ"ג. תופעות הלוואי העיקריות הן הפרעות במערכת העיכול, דוגמאת שלשולים, כאבי בטן או בחילות. השפעות אלו לא דווחו במחקרים שהשוו בין Simvastatin במינון 80 מ"ג מול 20 מ"ג ביום. אין מחקרים בקנה מידה גדול או מחקרים ארוכי-טווח בנוגע ל-Rosuvastatin.

 

בטיחות הטיפול בסטטינים באוכלוסיות בסיכון

אלכוהול

מרבית המחקרים הגדולים לא כללו מטופלים עם צריכת אלכוהול מוגזמת, ולכן קשה להעריך את בטיחות הטיפול באוכלוסיות אלו. עם זאת, אין עדויות ברורות לפיהן מיופתיה על-רקע טיפול בסטטינים שכיחה יותר במטופלים הנוהגים לצרוך כמויות אלכוהול גבוהות, אעפ"י שצריכת אלכוהול מוגברת הינה גורם סיכון ל-Rhabdomyolysis. במחקר Heart Protection Study, מעל 2000 משתתפים (11%) דיווחו על צריכת אלכוהול של יותר מ-21 יחידות בשבוע, ולא נמצאה עדות לסיכון מוגבר למיופתיה או עליה ברמות ALT על-רקע סטטינים במטופלים אלו .

 

הריון

הריון והנקה מהווים התווית-נגד לכל הסטטינים !

יש להזהיר נשים לפני מנפאוזה, המטופלות בסטטינים, שלא להרות תחת טיפול ולהפסיק את הטיפול במידה ומתכננות להרות. למרות שיש דיווחים על מומים מולדים ביילודים לאמהות שנטלו סטטינים בשלבי הריון מוקדמים, נתונים פרוספקטיבים אינם תומכים בבירור בסברה כי סטטינים הינם טרטוגניים לאדם או לבע"ח.

 

קומדין

חלק מהסטטינים (Simvastatin, Fluvastatin ו-Rosuvastatin) מגבירים את השפעות נוגדי-קרישה, דוגמאת קומדין. ההמלצות הן לבדוק את תפקודי הקרישה כאשר מתחילים טיפול בסטטינים, או כאשר מפסיקים או עורכים שינוי בטיפול. השינוי הנדרש במינון קומדין לרוב קטן, אך חלק מהחולים יזדקקו לשינויים משמעותיים.

 

תפקוד כלייתי

כיום הצטברו עדויות רבות, לפיהן מרבית הסטטינים הינם בטוחים לטיפול בנוכחות הפרעה בינונית בתפקוד הכלייתי, ועשויים אף לשמור על הפילטרציה הגלומרולרית. מחקרים גדולים בנושא Simvastatin, Pravastatin ו-Atorvastatin לא כללו חולים עם אי-ספיקת כליות גלויה, אך כללו חולים עם רמות קריאטינין בדם של פי 1.5-2 מהגבול העליון של הנורמה. לכן, מדדי GFR של חלק מהמשתתפים עמדו על 30-60 מ"ל לדקה. חולים עם ליקוי בתפקוד הכלייתי בדרגה זו, מצויים בסיכון מוגבר משמעותית לתחלואה קרדיווסקולרית, והנתונים המוגבלים מצביעים על יתרון בטיפול בסטטינים בחולים אלו, למרות שהם עשויים להיות בסיכון מוגבר למיופתיה. רק מחקר אחד (עם עוצמה סטטיסטית נמוכה) העריך את חשיבות הטיפול בסטטינים בחולים עם אי-ספיקת כליות גלויה. במסגרת המחקר השוו בין Atorvastatin במינון 20 מ"ג ובין פלסבו, ב-1255 חולי סוכרת תחת טיפולי המודיאליזה, ולא נמצאה תועלת קרדיווסקולרית משמעותית, וחשיבות סטטינים במניעת מחלות קרדיווסקולריות בחולים עם אי-ספיקת כליות כרונית, עדיין אינה ידועה.

מחקרים קשרו בין Rosuvastatin ובין סיכון מוגבר לפרוטאינוריה, בעיקר במינונים גבוהים. לרוב מדובר בפרוטאינוריה זמנית , שאינה מלווה בהחמרת התפקוד הכלייתי. פרט לדיווחים אקראיים, פרוטאינוריה לא תועדה בעקבות טיפול בסטטינים אחרים, ומטה-אנליזה שפורסמה לאחרונה הצביעה על מגמה לפיה סטטינים עשויים להפחית פרוטאינוריה (במקום לגרום לה), וכן כי סטטינים מלווים בשיפור קל בתפקוד הכלייתי בטווח הארוך.

 

קשישים

אין המלצות לערוך שינויים במינונים בקשישים, המטופלים בסטטינים, למרות שקשישים בגיל מתקדם מצויים בסיכון מוגבר למיופתיה. מחקרים אקראיים כללו מטופלים עד גיל 80 , והפרופיל הבטיחותי והתועלת בטיפול דומים לרוב לאלו שבצעירים.

 

אי-ספיקת לב

החשש מפני טיפול בסטטינים בחולי אי-ספיקת לב, נבע בחלקו מהעובדה שרמות כולסטרול נמוכות קשורות בתוצאות גרועות יותר בחולים אלו. עם זאת, במחקר גדול אחד, חולים עם רמות גבוהות של BNP, האופייני לאי-ספיקת לב, זכו לתועלת קרדיווסקולרית בעקבות טיפול ב-Simvastatin,  ללא עדות לסיכון כלשהו. מחקרים אחרים הצביעו על יתרונות דומים בחולי אי-ספיקת לב.

 

ילדים

טיפול בסטטינים משמש לעיתים רחוקות מאוד בילדים עם היפרליפידמיה משפחתית קשה, ויינתן רק בהחלטת מומחים בתחום. לא ידוע מהן ההשפעות ארוכות הטווח של טיפול בסטטינים בילדים, אך מחקרים בקנה מידה קטן, קצרי-טווח, לא מצאו סיכון בטיחותי או פגיעה בגדילה או בהתבגרות המינית.

השפעות אפשריות אחרות של סטטינים

למרות החשש מפני מגוון תופעות לוואי עקב טיפול בסטטינים (כולל עכירות בעדשה, הפרעות שינה, הפרעות מצב רוח, דמנציה ונוירופתיה פריפרית), מחקרים אקראיים ומבוקרים לא אישרו כי הדבר נכון.

 

לסיכום

סטטינים הינם טיפול נסבל היטב שנחקר לעומק. ההשפעה המוכחת שלהם על הסיכון לתחלואה קרדיווסקולרית הובילה לשימוש נרחב בתרופות אלו. פרט למספר אזהרות, ועד לפרסום תוצאות מחקרים באיכות גבוהה בנושא התרופות החדשות, סטטינים הינה קבוצת תרופות בטוחה מאוד, כאשר ניתנת במינון הסטנדרטי. תופעות הלוואי המוכרות, בעיקר מיופתיה ו-Rhabdomyolysis, הינן נדירות, ובדומה לתרופות רבות אחרות, שכיחות יותר עם מינונים גבוהים יותר.

כאבי שרירים הן תלונה שכיחה בגיל העמידה (ולרוב מיוחסים לתרופה בשל אזהרת היצרן), אך עם זאת, ככל הנראה אינם נובעים מהטיפול בסטטינים.

 מדידת רמות Creatine Kinase בחולים אלו, עשויה לשלול מיופתיה ולאפשר המשך טיפול בטוח בסטטינים. חשוב מכך, יש לצמצם ככל הניתן את הסיכון למיופתיה ו-Rhabdomyolysis, ע"י הכרת האינטראקציות הבין-תרופתיות האפשריות, והסיכון המוגבר באוכלוסיות מטופלים מסוימות.

 

למאמר

The Lancet 2007; 370:1781-1790

 

 

סגור חלון