Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 19/09/2018  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

13/10/2008 משלנו: תקווה לחולי ציסטיק פיברוסיס

  מספר מחלות גנטיות הן תוצאה של מוטציה המכונה "premature stop codon" או nonsense mutations"". משמעות מונחים אלה היא שרצף ה mRNA  של חלבון מסוים מקבל פקודת "עצור!" באמצע. התוצאה היא שנוצר חלבון קצר יותר ללא פעילות או בעל פעילות נמוכה. שינוי גנטי זה גורם להופעת מחלה. ומספר מחלות גנטיות הן תוצאה של פגם מעין זה, כולל חלק מחולי ציסטיק פיברוסיס, מחלות ניוון שרירים, תסמונת Hurler- מחלת כליות פוליציסטית וסוגים מסוימים של סרטן.

לפנינו מחקר, תוצרת הארץ, הדן בטיפול פוטנציאלי במחלת ציסטיק פיברוסיס. מספר מוטציות מסוגלים לגרום למחלת ציסטיק פיברוסיס. אחת המוטציות היא מהסוג שהזכרנו למעלה:- premature stop codon"". מוטציה זו אחראית למחלה  ב- 10% של חולי ציסטיק פיברוסיס בעולם. בארץ ישראל, מוטציה זו שכיחה יותר ואחראית למחלה ב50% של החולים. לכן אם נמצא תרופה שתבטל את סימן העצור, את ה "stop codon" אז נוכל לעזור לחצי מחולי ציסטיק פיברוסיס היהודיים.

ציסטיק פיברוסיס היא מחלה בה קיימת מוטציה בגן המקודד לחלבון CFTR:

הCystic fibrosis transmembrane regulator  חלבון שמווסת את הובלת הכלור דרך קרומי הגוף.

כאשר חלבון זה אינו פעיל בצורה המיטיבית, התוצאה היא התייבשות הריריות – וזה הליקוי הגורם

למחלת הציסטיק פיברוסיס. השכבה המיובשת אינה מסוגלת לסלק חיידקים כפי שעושה רירית

תקינה, והחולה סובל מזיהומים חוזרים בריאות. לאט לאט הזיהומים החוזרים הורסים את רקמת

הריאה  והחולה מגיעה לאי ספיקה ריאתית.            

 

לפני מספר חודשים הבאנו מאמר מד"ר וילשנסקי, מבית חולים הדסה, הר הצופים, בו הוא מראה כי מתן התרופה האמינוגליקוזידית "גנטמיצין" מתגברת על הפגם הגנטי. התרופה מבטלת כביכול את המוטציה והריבוסומים ממשיכים לתרגם את המסר הגנטי כדי ליצור את החלבון CFTR בשלמותו. ידוע שאם הגוף יכול ליצור אפילו  10% מכמות החלבון CFTR הרגילה, הרירית לא תתייבש -  ולא תיווצר התמונה הקלינית של ציסטיק פיברוסיס.

גנטמיצין היא תרופה עם תופעות לוואי רעילות באוזניים ובכליות. לכן  לא ניתן היה לתת את התרופה לתקופה ארוכה אלא לתקופה קצרה. יעילות הטיפול הוכחה לא על ידי שיפור קליני משמעותי, אלא בתיקון המפל החשמלי הפוטנציאלי – ה potential difference - ברירית. אצל בני אדם בריאים קיים מפל חשמלי פוטנציאלי קבוע בריריות. במחקר בודקים מפל זה ברירית האף. אצל חולי ציסטיק פיברוסיס מפל זה שונה, בגלל ההפרעה בהולכת האלקטרוליטים. תופעה זו ניתנת למדידה ומהווה בסיס לאבחנת המחלה בחולים בהם האבחנה אינה חד-משמעית. במחקרים לפנינו החוקרים הראו כי מתן גנטמיצין מתקו את הסטייה של המפל החשמלי.

מאחר ולא ניתן להשתמש בגנטמיצין לתקופות ארוכות ובמינונים הגבוהים הדרושים  לתיקון הפגם הגנטי,  התאמצה התעשייה הפרמצבטית למצוא תרופה שאינה רעילה, והמסוגלת לבטל את רצף העצירה המוקדם– the premature stop codon – הגורם למחלת ציסטיק פיברוסיס בחלק  מהחולים במלה זו. במאמר שהופיע זה עתה בעיתון לנצט, הקבוצה מהדסה הר הצופים, בית חולים הכרמל, בית החולים שניידר והאוניברסיטה העברית מתארת את ממצאיה במחקר שלב ב' ( (phase II clinical trial, עם תרופה חדשה המורכבת ממולקולה יחסית קטנה ולא רעילה.

עשרים ושלושה חולים השתתפו בניסיון. בתקופה הראשונה החולים קיבלו 4, 4,ו 8 מ"ג/ק"ג ליום לתקופה של 14 יום. כעבור חודש המינון הועלה ל 10,  10  ו 20 מ"ג/ק"ג ליום. ב 50% מהחולים נמצא שיפור משמעותי במפל החשמלי ברירית האף בתקופה הראשונה. בתקופה השנייה. השיפור נמצא רק ב- 30% המטופלים. במקביל נמצא עליה במשקל החולים שהגיבו לתרופה וכן הטבה בתפקודי הריאות. לא נמצא שיפור בבדיקת רמת הכלור בזיעה.

           

הסכנה בשימוש בתרופות המבטלות עצירה ברצף ה DNA היא שהן יבטלו stop codons  פיזיולוגיים בגוף. המחקר הראה שמעשית זה לא קורה, אלא התרופה מבטלת רק stop codons  שהם תוצאה של  מוטציה. השלב הבא הוא לנסות תרופה זו לתקופות ארוכות יותר ולנסות אותה גם במחלות אחרות עם פגם גנטי דומה, כגון Duchenne's muscular dystrophy.

 

המאמר הופיע בעיתון לנצט מיום 30 לאוגוסט 2008.

 

Effectiveness of PTC 124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations : a prospective phase II trial/

Kerem E, Hirawat S, Armoni S et al

Lancet 2008:372:719-27

 

סגור חלון