Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 26/06/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

12/04/2009 דלקת פרקים שגרונית- סקירת עדכון

תקציר הסקירה:

Rheumatoid Arthritis היא מחלה אוטואימונית, דלקתית, מערכתית. הבנת הפתוגנזה המולקולארית הובילה לפיתוח תרופות ביולוגיות, המכוונות באופן ממוקד למרכיבים שונים במערכת החיסון. טיפולים אלו הביאו לשינוי במהלך המחלה ובתוצאות הטיפול בחולים. הבנת הפתוגנזה של המחלה הובילה להכרת האינטראקציה בין גורמים סביבתיים ובין הנטייה הגנטית למחלה. מחקרים חדשים שהתמקדו בפתולוגיה המולקולארית של הדלקת במפרקים תרמו לביסוס דפוסי טיפול חדשים, התומכים במתן טיפול מוקדם בתרופות ממשפחת DMARD (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs). כיום, טיפולים אלו עשויים לעצור את ההרס המפרקי, אך לא למנוע לחלוטין את התהליך הדלקתי במפרק ואת מחלות הרקע. הבנת הפתוגנזה של תתי-סוגים שונים של Rheumatoid Arthritis צפויה להביא לטיפול מותאם אישית בשלבים המוקדמים של המחלה, וכן, עשויה לתרום למניעת המחלה.

 

מבוא:

Rheumatoid Arthritis הפכה לאב-טיפוס ליישום ופיתוח טיפולים חדשים על-בסיס ההבנה של הפתוגנזה המולקולארית. בעבר, עיקר המאמצים הופנו לטיפול ושיקום החולים; כיום המחלה מציגה דילמה רפואית, כאשר במקרים רבים טיפול מוקדם עשוי למנוע מוגבלות, אך מצד שני עלות התרופות החדשות, היעילות ביותר, גבוהה ולא-ניתן לתת את הטיפול לכל החולים להם הוא עשוי להועיל.


ביטויים קליניים וסוגים שונים:

הקריטריונים הנוכחיים לסיווג המחלה פותחו ע"י ראומטולוגים אמריקאים באמצע שנות השמונים של המאה הקודמת. קריטריונים אלו פחות רלבנטיים כיום. לפחות שניים מבין שבע הקריטריונים הללו (קשריות וארוזיות) לרוב אינם מופיעים בשלב מוקדם. לכן, דרושה הגדרה טובה יותר של Rheumatoid Arthritis ותתי הסוגים השונים, על-בסיס הבנת הפתוגנזה של המחלה. הגדרה כזו עשויה לאפשר אבחנה מוקדמת ובחירת הטיפול המתאים. בימים אלו EULAR (European League Against Rheumatism) ו-ACR (American College of Rheumatology) משתפים פעולה לקביעת קריטריונים כאלו.

הבנת המחלה כוללת גם הערכת מהלך המחלה ושלביה השונים. בחולים עם נטייה גנטית למחלה, גורמים סביבתיים ספציפיים עשויים לעורר תגובה חיסונית פתוגנית. לאחר שנים, אירועים נוספים, דוגמת טראומה או זיהום, עשויים לתרום להתפתחות המחלה ודלקת מפרקים. במידה והדלקת הופכת לכרונית, התמונה הקלינית עשויה לענות על הקריטריונים להגדרת Rheumatoid Arthritis, עם דלקת המובילה להרס המפרק וסיבוכים סיסטמיים. לפיכך, למרות עליה במתן טיפול אגרסיבי ומוקדם, Rheumatoid Arthritis הינה עודנה מחלה כרונית עם סיבוכים אפשריים.

טיפול פעיל עשוי להביא לשינוי ניכר במהלך המחלה בטווח הארוך. לכן חלה ירידה בשכיחות הסיבוכים החוץ-מפרקיים החמורים – דוגמת עמילואידוזיס, סרוזיטיס, סקלריטיס ואפיסקלריטיס וקשריות תת-עוריות – ולאור זאת עלתה החשיבות של סיבוכים ארוכי טווח אחרים, כמו מחלה קרדיווסקולרית ולימפומה, וסיבוכים קצרי-טווח דוגמת כאב וחולשה.

לחלוקת Rheumatoid Arthritis לתתי-סוגים חשיבות במניעה ובטיפול המתאימים ביותר. מעדויות רבות בנושא עולה כי המחלה מסווגת לשתי קבוצות לפחות, עם הבדלים בגורמים ובחומרה. החלוקה הקלאסית מבוססת בעיקר על נוכחות או העדר RF (Rheumatoid Factor), אך אט-אט מסווגים את הצורות השונות של המחלה לפי נוכחות או העדר נוגדנים כנגד Citrullinated Protein Antigen (ACPA), הקרויים גם Anti-CCP (Cyclic Citrullinated Peptide).

 ACPA ספציפית יותר מ-RF ל- Rheumatoid Arthritis ולכן אינפורמטיבית יותר כבדיקה אבחנתית לזיהוי מחלה בשלב מוקדם. הרס מפרק, סיבוכים כמו מחלה קרדיווסקולרית, וביטויים חוץ-מפרקיים אחרים, בולטים יותר בחולים חיוביים ל-RF ו-ACPA.

 

גורמים ופתוגנזה:

מספר גנים, גורמים סביבתיים וגורמים הסתברותיים משתפים פעולה בפתולוגיה של Rheumatoid Arthritis. ממחקרי תאומים עולה כי התרומה של גורמים גנטיים עומדת על כ-50%, כך שגורמים סביבתיים והסתברותיים אחראיים ל-50% הנותרים.

סוגיה חשובה נוספת היא זמן החשיפה לגורמי הסיכון הסביבתיים. מספר מחקרים מצאו כי ניתן לזהות גורמי סיכון אף לפני הלידה, כולל האפשרות כי משקל הלידה וההרכב הגנטי של MHC אימהי משפיעים על הסיכון העתידי ל- Rheumatoid Arthritis ביילוד.

מהנתונים שהצטברו בשנים האחרונות עולה כי הגורמים הגנטיים קשורים בעיקר ל-HLA DRB1 ול-PTPN22.

 

גורם הסיכון הסביבתי המוכח ביותר הוא עישון סיגריות. גורמים אפשריים אחרים כוללים חשיפה לסיליקה או שמנים מינרלים. במאמר ישן תיארו החוקרים צורה חמורה של Rheumatoid Arthritis בכורי פחם (תסמונת קפלן). חלק מהמחקרים הדגימו השפעה מגנה של גורמים דוגמת טיפול הורמונאלי לאחר מנופאוזה . יש מחקרים לפיהם צריכת אלכוהול מתונה עשויה להפחית גם היא את הסיכון ל- Rheumatoid Arthritis.

 

מהמחקרים בנושא עולים שלושה נושאים עיקריים

(1) קיימים הבדלים ברורים בגורמי הסיכון הסביבתיים והגנטיים בחולי Rheumatoid Arthritis חיוביים לנוגדני ACPA, בהשוואה לחולים ללא נוגדנים אלו. 

(2) חשיפה סביבתית (כמו עישון) עשויה להשפיע באופן משמעותי על היקף הקשר הגנטי במחלה.

(3) הנתונים הללו ממחקרים גנטיים דורשים הסברים ביולוגיים.

 

דלקת של המפרק: הגורמים שצוינו לעיל מדגישים את ההבדלים בין שני סוגים עיקריים של Rheumatoid Arthritis ומצביעים על השפעה של מערכת החיסון האדפטיבית בהתפתחות מחלה חיובית לנוגדני ACPA.

 מהנתונים הקיימים עולה כי תתכן מעורבות של מנגנונים דלקתיים דומים, בחולים עם או בלי RF או ACPA, כמסלול סופי משותף של התהליך הדלקתי במפרק. בסופו של דבר, דלקת זו עשויה להביא להרס המפרק. מחקרים מצאו חשיבות לגורמים כמו TNF (Tumor Necrosis Factor), IL-6 (Interleukin) ובחלק מהמקרים גם IL-1.

 

תוצאות:

חולשה - מוגדרת כאנרגיה נמוכה ועייפות קבועה. כיום ידוע כי חולשה היא מצב פיזיולוגי הנובע מפעילות ישירה של ציטוקינים פרו-דלקתיים, במיוחד IL-6 ו-IL-1, הפועלים על קולטנים בתאי אנדותל במוח. שיפור בחולשה הוא אחד היתרונות המוקדמים והבולטים ביותר של הטיפול המודרני באנטגוניסטים לציטוקינים.

הרס עצם וסחוס – באים לידי ביטוי בהדמיה כארוזיות והיצרות החלל המפרקי, בהתאמה. מדובר בפגיעה חשובה של Rheumatoid Arthritis, והרס המפרק מתפתח לעיתים בשלב מוקדם מאוד במהלך המחלה. המנגנונים בבסיס הרס עצם וסחוס די שונים, אך מבוססים לפחות חלקית על התהליך הדלקתי. ציטוקינים פרו-דלקתיים, דוגמת TNF, IL-1 ו-IL-17, פועלים בסינרגיזם לשחרור MMP (Matrix Metalloproteinase), להם תפקיד חשוב ב- Rheumatoid Arthritis, והם עשויים להרוס את כל חלבוני המבנה במטריקס חוץ-תאי של הסחוס.

Rheumatoid Arthritis גורמת לארוזיות מקומיות ואוסטיאופניה כללית. התפתחות ארוזיות תלויה בלפחות שלושה מנגנונים שונים, הכוללים מעורבות אוסטיאוקלאסטים, תאי T ופיברובלאסטים. אפשרויות הטיפול מכוונות כנגד כל המסלולים הללו ויעילות במיוחד כאשר מכוונות כנגד שלושת המסלולים. ביספוספנטים יעילים כנגד אוסטיאופניה וארוזיות בחולי Rheumatoid Arthritis.

הרס הסחוס והיצרות החלל המפרקי תלויים בעיקר בהשפעות אנזימים פרוטאוליטיים, שייצורם מבוקר בין היתר ע"י ציטוקינים פרו-דלקתיים.

 

התמותה המוגברת בעקבות Rheumatoid Arthritis נובעת בעיקר ממחלות קרדיווסקולריות, במיוחד מחלת לב איסכמית. כמו כן, חולי Rheumatoid Arthritis מועדים יותר להתקפי לב שקטים ומוות לבבי פתאומי. ממחקרים עולה כי הסיכון הלבבי המוגבר נובע בעיקר מהתהליך הדלקתי הקשור ב- Rheumatoid Arthritis, ולא מבוסס בעיקר על גורמי הסיכון המסורתיים לטרשת עורקים או על טיפול בסטרואידים. תהליך דלקתי מוגבר בחולים עם מחלה חיובית ל-Rheumatoid Factor או ACPA, עם ביטויים חוץ-מפרקיים, עשוי להצביע על סיכון גבוה במיוחד לאירועים קרדיווסקולריים, בעיקר מחלת לב איסכמית.

אעפ"י שלא מדובר בסיבוך נפוץ, מחקרים הדגימו סיכון מוגבר ללימפומה בחולי Rheumatoid Arthritis. מהעדויות עולה כי הסיכון המוגבר ללימפומה קשור במיוחד עם מחלה ארוכת-טווח ולא עם תרופות לדיכוי חיסוני.

 

התקדמות המחלה וטיפול:

פיתוח שיטות מהימנות ותקפות להערכת פעילות המחלה, מצב תפקודי ונזק מפרקי, הוא גורם עיקרי בהתקדמות ההערכה ובחירת הטיפול הטוב ביותר ב-DMARD (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs). ניתן להעריך את השפעות הטיפול על פעילות המחלה כשיפור יחסי במצב החולים. קריטריוני ACR משמשים להערכת שינוי יחסי, בעוד ש-DAS (Disease Activity Score) הוא מדד מורכב להערכה אבסולוטית של פעילות המחלה. קריטריוני EULAR לתגובה לטיפול משלבים את שני העקרונות בהגדרה תגובה טובה, תגובה בינונית, או העדר תגובה לטיפול.

כיום, הפוגה היא יעד בר-השגה עבור חולים רבים. עם זאת, עד כה לא פותחו קריטריונים מדויקים להגדרת הפוגה.

הערכת מצב תפקודי נעשית לרוב על-בסיס שאלון הערכת מצב בריאותי עבור דלקת מפרקים. עם השאיפה הגדלה לטיפול מוקדם והשגת הפוגה, מדדים להערכה אבסולוטית של פעילות המחלה זוכים לחשיבות רבה יותר בהערכת השפעות הטיפול.

 

צילומי רנטגן עם הערכת הרס המפרק הם עדיין האפשרות הטובה ביותר להערכת השפעות הטיפול על הרס המפרק. עם זאת, בעד 70% מהחולים עם תהליך דלקתי מוקדם הצילומים תקינים בשלב המוקדם, בעוד שבדיקות אולטרה-סאונד ו-MRI עשויות לסייע בזיהוי ארוזיות בהרבה יותר חולים ועד שנתיים מוקדם יותר בהשוואה לצילום רנטגן. לכן, חשוב להגדיר סטנדרטים חדשים ומקובלים לסימנים מוקדמים של הרס מפרקי.

 

שיטות הטיפול:

בעשור האחרון חל שינוי משמעותי באפשרויות הטיפול ב- Rheumatoid Arthritis. שלושה גורמים הובילו לשינויים אלו.

ראשית, הקלה על התהליך הדלקתי היא מרכיב חשוב בטיפול – בהעדר דלקת אין הרס מפרקי נרחב. שנית, יש לכוון את הטיפול כנגד מנגנונים מולקולאריים ספציפיים המעורבים בפתוגנזה של המחלה. שלישית, Rheumatoid Arthritis היא מחלה מגוונת ודינאמית, כאשר טיפולים שונים משפיעים באופן שונה על חולים בנקודות זמן שונות.

 

מחקרים שפורסמו בעשורים האחרונים הוכיחו כי טיפול מוקדם ואגרסיבי ב-DMARD, דוגמת Methotrexate, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, Leflunomide וסטרואידים, עשוי להועיל מאוד לשליטה בפעילות הדלקתית ובהתפתחות ארוזיות. חשוב לחפש אחר פרוטוקול הטיפול המתאים ביותר לאיזון המחלה.

 

פיתוח שיטות טיפול המכוונות כנגד מולקולות ספציפיות ומנגנונים המעורבים בפתוגנזה של Rheumatoid Arthritis הוא צעד חשוב קדימה. טיפולים מכוונים הביאו לשינוי פני המחלה וגורל החולים. הבסיס להתקדמות בטיפול נעוץ בהבנת המנגנונים הפתוגניים. חשוב לציין כי מרבית הטיפולים עד כה היו מכוונים כנגד מערכת החיסון המולדת, בעוד שתרופות המכוונות כנגד מערכת החיסון האדפטיבית נכנסו לשימוש רק לאחרונה.

 

פריצת הדרך הראשונה בפיתוח טיפולים המכוונים כנגד חלקים שונים במערכת החיסון המולדת נבעה ממחקרים להערכת הביולוגיה של ציטוקינים במחלות מפרקים דלקתיות. התרומה העיקרית נבעה ממחקרים שבחנו את חשיבות TNF ב- Rheumatoid Arthritis. התרופות המכוונות כנגד TNF המאושרות כיום לשימוש הן Infliximab, Etanercept ו-Adalimumab.

 

ממחקרים שנערכו מאוחר יותר, ידוע כי הטיפול בחסמי TNF הוא הכי יעיל כאשר ניתן בשילוב עם Methotrexate, ושילוב זה אינו רק מפחית את התהליך הדלקתי אלא גם מונע את הרס המפרק.

ההצלחה של חסמי TNF הובילה לפיתוח ובדיקות של סדרת תרופות ביולוגיות המכוונות כנגד מולקולות שונות בתהליך הדלקתי. הראשון היה Anakinra, גרסה רקומביננטית של אנטגוניסט לקולטן של IL-1. תרופה זו השפיעה על הארוזיות בחולי Rheumatoid Arthritis, אך מעולם לא הייתה קרובה ליעילות חסמי TNF. Tocilizumab הוא נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד הקולטן ל-IL-6. תרופה זו מאושרת כעת לשימוש ביפן, אך עדיין לא אושרה באזורים אחרים ברחבי העולם. נראה כי התרופה מקלה על התהליך הדלקתי ועל ארוזיות. בשנים האחרונות אושרו טיפולים רבים המכוונים באופן ספציפי כנגד לימפוציטים מסוג B ו-T. Abatacept הוא חלבון רקומביננטי הכולל חלק מ-CTLA4 וחלק ממולקולות IgG, המעכב את הפעלת תאי T; Rituximab הוא נוגדן חד-שבטי הנקשר ל-CD20 על-פני שטח תאי B ומסלק תאים אלו ממחזור הדם.

 

עד כה, מתוצאות הטיפול ב-DMARD ובטיפולים ביולוגיים עולה כי חולים שונים מגיבים בצורה שונה לטיפול. עדיין לא נמצא הסבר ביולוגי לשונות בין חולים, אך ייתכן כי הגורם הוא שונות בביטוי ציטוקינים בין חולים שונים.

דפוס הטיפול המוכח והנפוץ ביותר כיום הוא התחלת טיפול ב-Methotrexate, ובחלק מהמקרים בסטרואידים במינון נמוך; במידה והטיפול נסבל היטב, ניתן לשקול הוספת תרופות נוספות, במידה ולא משיגים את יעדי הטיפול בתוך 2-3 חודשים. הוספת חסם TNF היא יעילה מאוד בהקלה על פעילות המחלה ועצירת התקדמות הנזק המפרקי בחולים עם תגובה לא-מספקת לטיפול הראשוני. בחולים שאינם משיגים את יעדי הטיפול עם הטיפול הראשון בחסמי TNF, ניתן להחליף לטיפול ב-Abatacept או Rituximab. ממחקרים תצפיתיים עולה כי ניתן גם להחליף לחסם TNF אחר.

 

מהנתונים הזמינים כיום עולה האפשרות כי יש להתחיל בטיפול היעיל ביותר האפשרי, ולאחר מכן לרדת בעוצמת הטיפול בהתאם לתגובה. עם זאת, בכדי שניתן יהיה לקבוע את שיטת הטיפול הטובה ביותר לחולים בשלבי מחלה שונים, יש לערוך מחקרים נוספים.

העלייה בשימוש בתרופות המשפיעות על חלקים שונים של מערכת החיסון הובילה לפיתוח שיטות למעקב אחר תופעות לוואי. מחקרים שונים בחנו את ההשפעות ארוכות הטווח ותופעות הלוואי הנדירות הקשורות בטיפול. מהתוצאות עולה כי טיפול בחסמי TNF מגדיל את הסיכון לזיהומים ספציפיים, במיוחד שחפת. הרופאים המטפלים מודעים לסיכונים אלו ועורכים בדיקות סקר מתאימות ומטפלים בהתאם בחולים אלו. חשש נוסף נובע מהסיכון המוגבר לממאירות, בעיקר לימפומה. מהעדויות עולה כי עיקר העלייה בסיכון ללימפומה בחולי Rheumatoid Arthritis המטופלים בחסמי TNF נובע מפעילות המחלה ולא מהתרופות המשמשות לטיפול בחולים. באשר לגידולים סולידיים, מחקרים שונים העלו תוצאות סותרות.

 

איגודים מקצועיים פרסמו מספר קווים מנחים בנוגע לאפשרויות הטיפול הקיימות כיום. אחד האלגוריתמים מבוסס על דפוס הטיפול הבא.

(1) התערבות מוקדמת במטרה להבטיח את התוצאות הטובות ביותר: מתן DMARD בשלב המוקדם ביותר של המחלה.

(2) טיפול מכוון ליעד מוגדר: בין אם הרופא המטפל מתבסס על DAS28, HAQ, או מדד אחר להערכת פעילות המחלה או מצב תפקודי – בכל מקרה היעד הוא הפוגה, העדר עדות למחלה, או מצב תפקודי נורמאלי.

(3) הגדרת היקף הנזק המפרקי: צילומי רנטגן בתחילת הטיפול וכל שנה במטרה לזהות ארוזיות חדשות ו/או היצרות החלל המפרקי. בדיקת אולטרה-סאונד או MRI עשויה לשמש במקרים של החמרה במצב הקליני עם צילומי רנטגן תקינים.

(4) התאמת הטיפול להפקת המירב: שינויים בטיפול – למשל, הוספה או החלפה של DMARD.

 

סיכום

למרות התקדמות רבה במחקרים בנושא Rheumatoid Arthritis, עדיין נותרה עבודה רבה בתחום. הבנת מסלולים מולקולאריים שונים הובילה לפיתוח אפשרויות טיפול חדשות ויעילות. עם זאת, עדיין יש לקבוע כיצד להתאים בצורה הטובה ביותר את התרופות הללו לחולים הנכונים ובזמן הנכון. זוהו מספר גורמי סיכון סביבתיים ל- Rheumatoid Arthritis – העיקרי בהם הוא עישון – אך עדיין אין מספיק מידע בנושא. יתרה מזאת, לא נערכו מספיק מחקרים לזיהוי ושינוי גורמי סיכון סביבתיים וגורמים הקשורים באורח החיים, שעשויים להשפיע על הופעת המחלה והתקדמותה. לאור זאת, יש את כל הסיבות להאמין כי מדובר בראשיתו של התהליך, שעשוי לסייע בטיפול, ריפוי ומניעת Rheumatoid Arthritis.

 

 למאמר

Rheumatoid Arthritis – סקירת עדכון מתוך LANCET , גיליון 373

The Lancet, Volume 373, Issue 9664, Pages 659 - 672

 

 

 

 

 

סגור חלון