Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 20/04/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

01/02/2010 הטיפול במשתנים בחולים עם יתר לחץ דם

משתנים מסוג תיאזידים משמשים לטיפול מסוף שנות החמישים של המאה הקודמת וזהו הטיפול היעיל הראשון בחולים עם יתר לחץ-דם, עם פרופיל בטיחות מקובל. כחמישים שנים מאוחר יותר, תיאזידים נותרו אפשרות חשובה לטיפול ביתר לחץ דם. תרופות אלו מביאות לירידה בלחץ הדם כטיפול מונותרפי, משפרות את היעילות של תרופות אחרות להורדת לחץ דם ומפחיתות את הסיכון לתחלואה ותמותה על-רקע יתר לחץ דם. הסקירה הנוכחית מתמקדת בתיאזידים, משפחת המשתנים הנפוצה ביותר בשימוש כטיפול ארוך-טווח בחולים עם יתר לחץ דם.

 

פרמקולוגיה קלינית של תיאזידים

מנגנון פעולה

הידע אודות הטיפול במשתנים כנגד יתר לחץ דם הוא משנת 1937, עם גילוי הסיכון לחמצת והשפעה משתנת קלה של טיפול בסולפונאמידים, ע"י עיכוב האנזים קרבוניק אנהידראז בטובולי הפרוקסימאלי. אעפ"י שלחלק מהתיאזידים השפעה על קרבוניק אנהידראז, פעילות זו אינה רלבנטית למנגנון הפעולה שלהם, ומנגנון הפעולה העיקרי של משתנים ממשפחת תיאזידים  הוא בטובולי הדיסטאלי.

פרמקוקינטיקה

תיאזידים קשורים לחלבונים בדם, המסייעים להגביל את הסינון שלהם דרך הגלומרולים, וכך הם נלכדים בחלל הוסקולארי ומשפיעים על תאי הטובולי הפרוקסימאלי.  

התחלת פעולת תיאזידים היא לאחר כ-2-3 שעות מנטילת הטיפול. המטבוליזם, הזמינות הביולוגית וזמן מחצית החיים משתנים. הזמינות הביולוגית וזמן מחצית החיים הם החשובים ביותר, מאחר שקובעים את המינון ואת תדירות נטילת הטיפול. חלק מהתיאזידים עוברים מטבוליזם נרחב, בעוד שאחרים מופרשים בשלמותם דרך השתן. בחולים עם אי-ספיקת כליות תועדה ירידה של 50% בספיגת הידרוכלורותיאזיד.

 

למרבית התיאזידים זמן מחצית חיים של 8-12 שעות, וניתן להסתפק בטיפול חד-יומי. מבין התיאזידים, Chlorothalidone הוא ארוך-טווח, עם זמן מחצית חיים לפינוי התרופה של 50-60 שעות, הודות לנפח הפיזור הגבוה. כ-99% מ-Chlorothalidone קשור לקרבוניק אנהידראז בכדוריות דם אדומות, והמעבר הרב של התרופה לתוך כדוריות דם אדומות מביא ליצירת מאגר רקמתי המאפשר פיזור קבוע של התרופה לזרם הדם. השפעה זו של Chlorothalidone עשויה להיות חשובה בחולים המפספסים לעיתים מנות טיפול, ונראה כי יעילות התרופה נשמרת גם כאשר ניתנת בתדירות של פחות מפעם ביום.

 

פרמקודינמיקה - השפעות המודינאמיות:

ניתן לחלק את ההשפעות ההמודינאמיות של תיאזידים להשפעות בטווח הקצר ובטווח הארוך. ירידה ראשונית בלחץ הדם מיוחסת לירידה בנפח הנוזל החוץ-תאי ובנפח הפלזמה, המובילים לירידה בתפוקת הלב. מתן Dextran בטווח הקצר ישיב את נפח הדם ולחץ הדם לרמות שלפני הטיפול. פעילות מערכת העצבים הסימפטטית וציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון מביאים לעליה זמנית בתנגודת הוסקולארית הפריפרית. שילוב תיאזידים עם מעכבי ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) או ARB (Angiotensin II Receptor Blocker) עשוי למנוע את העליה הזמנית בתנגודת הוסקולארית ולהגדיל את התגובה כנגד יתר לחץ דם.

קשה לנבא את ההשפעה ארוכת הטווח של תיאזידים על-פי הירידה הראשונית בנפח הדם, שבסופו של דבר ישוב לרמה כמעט-תקינה. למרות שהמנגנון המדויק אינו-ברור, ככל הנראה ההשפעה ארוכת הטווח של תיאזידים נובעת מירידה כללית בתנגודת הסיסטמית. עדיין לא ידוע אם לתיאזידים השפעה ישירה להרחבת כלי דם. אפשרות פשוטה יותר היא כי השפעה משתנת ממושכת בדרגה נמוכה, בעקבות מתן תיאזידים ארוכי-טווח,  משפיעה על נפח הדם ומעודדת ירידה בתנגודת הוסקולארית.

 

לתיאזידים השפעה שיירית משמעותית לאחר הפסקת הטיפול. לאחר הפסקת הטיפול חלים התפשטות נפח מהירה, עליה במשקל, וירידה ברמות רנין, אך לחץ הדם עולה לאט ואינו שב מיידית לערכים שלפני הטיפול. עם היענות לשינויים בהרגלי החיים (ירידה במשקל, הפחתת צריכת מלח ואלכוהול), קרוב ל-70% מהחולים אינם נזקקים לטיפול תרופתי למשך עד שנה אחת לאחר הפסקת טיפול בתיאזידים.

 

סבילות למשתנים

טיפול במשתנים מלווה בשינויים קצרי וארוכי טווח שנועדו להגן על הנפח התוך-כלי. סבילות בטווח הקצר נובעת משלב נוגד הפרשת נתרן בשתן, בעקבות ירידה ראשונית בנפח הנוזל החוץ-כלי, במקביל לירידה ברמת התרופה בדם. הפעלת ציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון ומערכת העצבים הסימפטטית, כמו גם דיכוי הפרשת ANP (Atrial Natriuretic Peptide) ופרוסטגלנדינים כלייתיים, תורמים גם הם לסבילות בטווח הקצר. אגירת נתרן לאחר טיפול מושפעת משמעותית מצריכת נתרן בדיאטה. הגבלת נתרן מעודדת מאזן נתרן שלילי ומגדילה את התגובה לתיאזידים.

שינויים בטווח הרחוק כוללים חזרה הדרגתית של מאזן נתרן-כלור למאזן נייטראלי. הסרת נפח קבוע מעודדת הפעלה ארוכת-טווח של ציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, עם עליה ברמות אנגיוטנסין II בדם, המובילה לספיגה מוגברת של נתרן בטובולי הפרוקסימאלי ומגבילה את מעבר הנתרן לאזורים דיסטאליים יותר.

ניתן להתגבר על הסבילות למשתנים ע"י מתן מינונים גבוהים של משתנים או טיפול משולב במשתנים. לדוגמא, קיימת השפעה סינרגיסטית לשילוב תיאזידים עם משתני-לולאה בחולים עם בצקות. בחולים עם יתר לחץ דם עמיד לטיפול, תחת טיפול במשתנים, ניתן להביא לשיפור בערכי לחץ הדם עם העלאת מינון הטיפול במשתנים. יש לנקוט משנה זהירות במתן טיפול במינונים גבוהים או טיפול משולב במשתנים, בכדי להימנע מנזק כלייתי והפרעות אלקטרוליטריות.


טיפול במשתנים בחולים עם יתר לחץ דם

רופאים רבים רואים בתיאזידים כטיפול הבחירה במשתנים בטווח הארוך. תיאזידים מביאים לירידה ממוצעת של 10-15 מ"מ כספית בערכי לחץ הדם הסיסטולי וירידה של 5-10 מ"מ כספית בערכי לחץ הדם הדיאסטולי. יתר לחץ דם המגיב לתיאזידים מוגדר כיתר לחץ דם רגיש-למלח או עם רנין-נמוך. בקשישים, בשחורים וחולים עם מאפיינים הקשורים בתפוקת לב גבוהה (דוגמת השמנה) נוטים לסוג זה של יתר לחץ דם. תיאזידים מסייעים בתיקון יתר לחץ דם והפרעות אלקטרוליטריות הנובעות מפסואודו-היפואלדוסטרוניזם מסוג 2 (תסמונת גורדון), גורם נדיר ליל"ד בו יש הפעלה עודפת של נשא נתרן-כלור. תיאזידים מגבירים את ההשפעה של טיפול נגד יל"ד, כאשר ניתנים בשילוב עימם, ולעיתים קרובות מביאים לירידה אדטיבית בלחץ הדם.

מינון תיאזידים התפתח במקביל להבנה כי מנגנון הפעולה שלהם הוא תלוי-מינון. כיום, תיאזידים ניתנים במינון נמוך, ומקובל לטפל בהידרוכלורותיאזיד במינון 12.5-25 מ"ג ביום. כ-50% מהחולים צפויים להגיב למינונים אלו. העלאת המינון של הידרוכלורותיאזיד מ-12.5 ל-25 מ"ג ביום עשוי להביא לתגובה של עוד 20% מהחולים. במינון של 50 מ"ג ביום, צפויה ירידה בלחץ הדם ב-80-90% מהחולים . אובדן אלקטרוליטים מוגבר במינונים גבוהים יותר של משתנים מונע אפשרות טיפול זו.

בחולים רבים, דרוש טיפול במספר תכשירים בכדי להביא לערכי המטרה. טיפולים משולבים הכוללים תיאזידים עשויים להביא להשפעה סינרגיסטית, תוך צמצום תופעות הלוואי. לעיתים קרובות, העדר טיפול הולם במשתנים הוא הגורם העיקרי לעמידות לטיפול.

 

טיפול במשתנים בחולים עם הפרעה בתפקוד הכלייתי

תיאזידים נחשבים חסרי-תועלת בכאשר ערכי GFR יורדים מתחת ל-30-40 mL/min/1.73m2 , למרות שאין עדויות ישירות לכך. מחקרים קטנים מצאו כי תתכן תגובה לטיפול בתיאזידים בחולים עם מחלת כליות כרונית;

עם זאת, מתן תיאזידים בחולים עם הפרעה חמורה בתפקוד הכלייתי אינו-מעשי ובחולי יתר לחץ דם עם הפרעה בתפקוד הכלייתי מועדף טיפול במשתנים אחרים.

Metolazone הוא טיפול יוצא דופן מבין התיאזידים, מאחר שהטיפול יעיל גם בחולים עם אי-ספיקת כליות או עמידות למשתנים אחרים. השפעתו מוגבלת בשל הספיגה האיטית והלא-צפויה שלו. הזמינות הביולוגית של משתנים אחרים היא הסיבה שהם מתאימים יותר כטיפול ארוך טווח בחולים עם יתר לחץ דם. יש לשמור את הטיפול ב-Metolazone בשילוב עם משתני לולאה לחולים עם עומס נפח , תחת מעקב אחר מאזן הנוזלים והאלקטרוליטים.

 

משתני לולאה

משתנים הפועלים בלולאה ע"ש הנלי עשויים להביא לירידה בלחץ הדם, אך הם פחות יעילים מתיאזידים בטווח הארוך. למרבית משתני הלולאה השפעה קצרת-טווח (כ-6 שעות). טיפולים אלו מתאימים במיוחד לטיפול ביתר לחץ דם בחולים עם הפרעה בתפקוד הכלייתי (ערכי GFR יורדים מתחת ל-30-40 mL/min/1.73m2) או עומס-נפח (למשל בחולי אי-ספיקת לב או בחולים עם תסמונת נפרוטית). מומלץ לטפל ב-Furosemide פעמיים ביום, בעוד שאת הטיפול ב-Torsemide ניתן לתת פעם ביום.

 

משתנים אוגרי-אשלגן ואנטגוניסטים לקולטן למינרלוקורטיקואידים.

משתנים אוגרי-אשלגן (Potassium-Sparing Agents) מביאים להפרשה מינימאלית של נתרן בשתן, ויחסית אינם-יעילים בהורדת לחץ הדם. החשיבות העיקרית שלהם נובעת מיכולתם לצמצם את אובדן האשלגן, כאשר ניתנים בשילוב עם תיאזידים. הם גם מונעים אובדן מגנזיום בשתן, לו חשיבות רבה, מאחר שמאזן מגנזיום חשוב לתיקון אופטימאלי של היפוקלמיה על-רקע משתנים. Triamterene ניתן לרוב עם הידרוכלורותיאזיד, אם כי יש שילובים מקובלים אחרים של תיאזידים עם משתנים אוגרי-אשלגן.

התופעה הידועה כ-Aldosterone Escape , בה פעילות אלדוסטרון אינה מדוכאת במלואה בחולים עם יתר לחץ דם המטופלים במעכבי ציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, עשויה להוביל לאגירת מים ומלח.

תרופות החוסמות את ההשפעה של אלדוסטרון מסייעות בטיפול באגירת מלח ומים. Spironolactone, אנטגוניסט לא-סלקטיבי של הקולטן למינרלוקורטיקואיד, נספג היטב ובעל זמן מחצית-חיים ארוך (כ-20 שעות). Spironolactone מתקן את אובדן האשלגן והמגנזיום על-רקע טיפול בתיאזידים, ובנוסף, במינונים נמוכים של 12.5-25 מ"ג ביום, יש לטיפול ערך מוסף להורדת לחץ הדם בחולים עם עמידות לטיפול. Spironolactone נותר יעיל גם בנוכחות הפרעה בתפקוד הכלייתי, אך חשוב לעקוב אחר החולים לזיהוי היפרקלמיה. Eplerenone, תרופה חדשה וסלקטיבית יותר לאלדוסטרון, מלווה בשכיחות נמוכה יותר של גניקומסטיה ורגישות של השד, בהשוואה ל-Spironolactone. עם זאת, לא נערכה השוואה ישירה בין יעילות Spironolactone ו-Eplerenone.

 

משתנים במחקרים עם יעדי סיום קרדיווסקולאריים.

היעילות של תיאזידים בהפחתת הסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים מג'וריים תועדה לראשונה בשנת 1967. בשנים שלאחר מכן, תיאזידים הוכחו כיעילים מאוד במניעת שבץ, מחלת לב כלילית ואי-ספיקת לב.

מטה-אנליזות וסקירות-סיסטמיות דיווחו כי בהשוואה לפלסבו, טיפול המבוסס על תיאזידים הביא לירידה בשיעור היחסי של אי-ספיקת לב (ירידה של 41-49%), שבץ (ירידה של 29-38%), מחלת לב כלילית (ירידה של 14-21%) ותמותה מכל-סיבה (ירידה של 10-11%). המחקר האקראי הגדול ביותר שנערך עד כה, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), ערך השוואה בין טיפול ראשוני שכלל Chlorothalidone במינון של 12.5 מ"ג ביום, עם טיפול ב-Amlodipine, Lisinopril, או Doxazosin. הטיפול ב-Doxazosin הופסק מוקדם בשל היארעות גבוהה יותר של אי-ספיקת לב. בתום המחקר, לא תועדו הבדלים מובהקים בין קבוצת המטופלים ב-Chlorothalidone ואף אחת מהקבוצות האחרות בשיעור יעד הסיום העיקרי המשולב שכלל מחלת לב כלילית פטאלית או אוטם לבבי לא-פטאלי; עם זאת, Chlorothalidone נמצא עדיף מבחינת מספר יעדי סיום משניים, שהוגדרו מראש, כולל אי-ספיקת לב (בהשוואה ל-Amlodipine ו-Lisinopril) ושבץ (בהשוואה ל-Lisinopril).

ההסבר לממצאים אלו עשוי לנבוע משיפור איזון לחץ הדם לאורך תקופת המחקר בחולים שטופלו ב- Chlorothalidone בהשוואה לאלו שקיבלו טיפולים אחרים.

 

מחלוקות בנוגע לטיפול.

אין מחקרים להערכת השפעה מסוג Class Effect של תרופות ממשפחת תיאזידים. בארה"ב, אפשרויות הבחירה מצטמצמות בעיקר בין Hydrochlorothiazide או Chlorothalidone. לרוב מועדף מתן Chlorothalidone, מאחר ששיעור האירועים הקרדיווסקולאריים היה נמוך יותר בכל מחקר בו נבדק הטיפול, כולל במינונים נמוכים במחקר SHEP ו-ALLHAT. מחקרים בהם Hydrochlorothiazide לווה בירידה טובה יותר בשיעור האירועים הקרדיווסקולאריים התבססו לרוב על מינונים גבוהים מהמומלץ (בין 25 ל-50 מ"ג ביום). שני מחקרים להערכת טיפול ב-Hydrochlorothiazide במינון נמוך , בשילוב עם תרופות אחרות, הדגימו יעילות פחותה.

ממחקרים עולה כי הפוטנטיות של Chlorothalidone גבוהה כמעט פי שתיים מזו של Hydrochlorothiazide.

 

עדיין לא-ידוע אם קיים הבדל בין Chlorothalidone ו-Hydrochlorothiazide מבחינת הירידה בסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים. מסקירת מחקר MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) עולים שיעורי תמותה נמוכים יותר בקבוצת החולים שחולקו להתערבות מומחים במרפאות בהן הועדף טיפול ב- Chlorothalidone על-פני Hydrochlorothiazide.  מנגד, ממטה-אנליזה שלא כללה את ממצאי MRFIT עלה כי אין הבדל מובהק בין שתי התרופות.

 

השימוש האופטימאלי במשתנים – טיפול ראשוני או תוספת טיפול?

למרות יעילות ארוכה ומבוססת-היטב, חשיבות תיאזידים בטיפול ביתר לחץ דם ממשיכה לעורר מחלוקת רבה. לאור התועלת שתועדה במחקרים בהם תיאזידים ניתנו כטיפול ראשוני בגישת טיפול מדורג, עם הוספת טיפולים אחרים באופן הדרגתי, ההנחיות בארה"ב תומכות במתן תיאזידים כטיפול ראשוני משנת 1977.

מנגד, לפי ההנחיות הבריטיות מומלץ מתן סלקטיבי יותר של משתנים. ההנחיות האירופאיות תומכות במספר תרופות נגד יתר לחץ דם, כולל משתנים, כטיפול ראשוני.

מעט יותר משליש מהחולים בארה"ב, המתאימים לטיפול בתיאזידים, אכן מקבלים את הטיפול.  

מצטברות עדויות לפיהן היקף הירידה בלחץ הדם הוא הגורם החשוב ביותר בהפחתת הסיכונים הקרדיווסקולאריים הקשורים ביתר לחץ דם. חשיבות הדיונים בנוגע לטיפול במשתנים כטיפול ראשוני או כתוספת טיפול נובעת מכך שמשתנים נדרשים בסופו של דבר לטיפול בחולים רבים עם יתר לחץ דם, במטרה להשיג את יעדי לחץ הדם.

 

בטיחות הטיפול בתיאזידים ותופעות הלוואי הקשורות בטיפול.

חלק רב מהביקורת המופנית כנגד תיאזידים מכוונת כנגד פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול, אך מינונים נמוכים נסבלים היטב והוכח כי הם משפרים את איכות החיים של החולים. מרבית הסיבוכים של טיפול בתיאזידים נוגעים למינון ומשך הטיפול בהם.

תיאזידים עשויים להפחית את הפרשת הקלציום וחומצה אורית, וכך מביאים לעליה בריכוזם בדם, והתרופות מגבירות את הפרשת אשלגן ומגנזיום, ועשויות להוביל להיפוקלמיה והיפומגנזמיה. מחקרים הדגימו ירידה ממוצעת של 0.3-0.4 מילימול לליטר בריכוז אשלגן בדם, אך שילוב הטיפול עם מעכבי ACE או ARB עשוי להפחית את ההיארעות של היפוקלמיה משמעותית קלינית. במחקר ALLHAT, רמת האשלגן הממוצעת בחולים שטופלו ב-Chlorthalidone ירדה מ-4.3 מילימול לליטר ל-4.1 מילימול לליטר במהלך תקופה של 4 שנים. חשוב להעריך את ריכוז אשלגן בדם בתחילת המחקר, לפני התחלת טיפול מונותרפי בתיאזידים; במקרה שרמת אשלגן הבסיסית עומדת על פחות מ-3.8 מילימול לליטר, יש לשקול טיפול במשתנים אוגרי-אשלגן.

חשוב לשמור על משק האשלגן בדם, מאחר שיש עדויות כי להיפוקלמיה חשיבות בפתוגנזה של הפרעה במשק הסוכר בדם על-רקע טיפול בתיאזידים. חשיבות מאזן האשלגן הוכחה במחקר SHEP, בו שיעור האירועים הכליליים בחולים עם ערכי אשלגן מתחת ל-3.5 מילימול לליטר ירדו באופן בולט יותר, בהשוואה לחולים עם ערכי אשלגן גבוהים יותר.

ניתן לטפל בהיפוקלמיה עם משתנים אוגרי-אשלגן או תוספת פוטסיום-כלוריד. משתנים אוגרי-אשלגן מועדפים מאחר שמתקנים את הגורם להיפוקלמיה. הגבלת מלח בתזונה עשויה לצמצם את אובדן האשלגן על-רקע טיפול בתיאזידים.

יש דיווחים על אבחנה חדשה של סוכרת במטופלים בתיאזידים; עם זאת, אבחנת סוכרת חדשה נפוצה בחולים רבים עם יתר לחץ דם, ללא קשר לסוג הטיפול התרופתי שניתן לאיזון לחץ הדם. מהנתונים עולה כי טיפול בתיאזידים, בהשוואה לתרופות אחרות להורדת לחץ דם, מוביל לאחר מספר שנים לעליה של 3-4% בשיעור המקרים החדשים של סוכרת.

במחקר ALLHAT, שיעור האוטמים הלבביים היה דומה בקרב חולים שטופלו ב-Chlorthalidone, למרות העובדה שאבחנה חדשה של סוכרת היתה נפוצה יותר בקבוצת Chlorthalidone, בהשוואה למטופלים ב-Amlodipine או Lisinopril.

עד כה, אין ניתוח של ממצאי מחקר ALLHAT לפיו הסיכון להתפתחות סוכרת גובר על התועלת בטיפול בתיאזידים. ממצאים דומים דווחו במטה-אנליזה גדולה ולאחר מעקב ארוך-טווח במחקר SHEP. למרות זאת, עדיין קיים חשש מפני התפתחות סוכרת חדשה בחולים המטופלים בתיאזידים, מאחר שייתכן כי תקופת המעקב בטווח הארוך היתה קצרה מדי.

יש מעט אינטראקציות בין-תרופתיות עם טיפול בתיאזידים; חשוב לציין את האינטראקציה עם NSAIDs , הפוגעים בהשפעה התרפויטית של תיאזידים, מאחר שגורמים לאגירת נתרן. תיאזידים עלולים להביא לעליה ברמות השומנים בדם, בעיקר כולסטרול כללי ו-LDL (עליה של כ-5-7% בשנה הראשונה לטיפול).

 

מסקנות.

משתנים הם קבוצה הטרוגנית של תרופות לטיפול ביתר לחץ דם, עם יעילות מוכחת בהפחתת לחץ דם והסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים. עם הפעלת שיקול דעת בבחירת הטיפול, במינון הנכון, עם מעקב מספק,  טיפול במשתנים עשוי להגדיל משמעותית את הסיכוי להביא לאיזון לחץ הדם.

 

למאמר

N Engl J Med. 2009 Nov 26;361(22):2153-64

סגור חלון