Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 20/04/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/07/2010 זיהום הליקובקטר פילורי - דיון מקרה וסקירת עדכון מה-NEJM

 

גבר בן 29 פונה בתלונות של אי-נוחות לסירוגין באזור האפיגסטריום, ללא ירידה במשקל או עדות לדימום ממערכת העיכול. החולה שולל נטילת אספירין או תרופות ממשפחת NSAID  (Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs). בבדיקת הבטן קיימת רגישות אפיג סטרית. בדיקה סרולוגית להליקובקטר פילורי היא חיובית, וניתן טיפול תרופתי משולש למשך 10 ימים (Omeprazole, Amoxicillin ו-Clarithromycin). שישה שבועות מאוחר יותר, הוא שב עם אותם התסמינים. כיצד יש להמשיך בהערכה ובטיפול בחולה?

 

הבעיה הקלינית

הליקובקטר פילורי, חיידק גראם-שלילי זוהה לראשונה בשנת 1983. הזיהום החיידקי מוביל לדלקת כרונית של רירית הקיבה. ההדבקה בזיהום נעשית לרוב במהלך השנים הראשונות לחיים, וללא-טיפול הזיהום אינו חולף. השכיחות עולה עם הגיל ועם מצב סוציו אקונומי ירוד במהלך הילדות, ולכן שונה מאוד ברחבי העולם. השכיחות הגבוהה במבוגרים משקפת רמת חיים ירודה במהלך הילדות בעשורים הקודמים. שכיחות הזיהום בהליקובקטר פילורי עומדת על לפחות 50% מאוכלוסיית העולם. החיידק עשוי לשרוד בסביבה החומצית של  הקיבה הודות לפעילות אוריאז, הממיר את האוריאה במיץ הקיבה לאמוניה בסיסית ופחמן דו-חמצני.

לזיהום בהליקובקטר פילורי תפקיד בהתפתחות שלוש מחלות חשובות בדרכי העיכול העליונות: כיבי קיבה או תריסריון (עם שכיחות של 1-10% מהנשאים של החיידק), סרטן קיבה (שכיחות של 0.1-3%), ולימפומה מסוג MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) (פחות מ-0.01%). הסיכון למחלות אלו בנשאים משתנה מאוד בין אוכלוסיות שונות. מרבית החולים עם זיהום הליקובקטר פילורי לא יפתחו סיבוכים משמעותיים.

כיבי קיבה ותריסריון

בחולים עם כיבי תריסריון, התהליך הדלקתי של רירית הקיבה עקב הזיהום בולט ביותר באזור האנטרום. רמת גסטרין מוגברת מעודדת הפרשת עודף חומצה מאזורים פרוקסימאלים יותר, שכמעט ואינם מושפעים מהתהליך הדלקתי. ארדיקציה של הזיהום מובילה לריפוי ארוך טווח של הכיבים בתריסריון בלמעלה מ-80% מהחולים עם כיבים שאינם על-רקע נטילת תרופות ממשפחת NSAID. תרופות ממשפחת NSAID הן הגורם העיקרי לכיבים שליליים להליקובקטר פילורי.

ההנחה היא כי כיבים של רירית הקיבה נובעת מנזק לרירית עקב זיהום בהליקובקטר פילורי. בדומה לכיבי תריסריון, ארדיקציה של הזיהום מובילה לריפוי המחלה, בתנאי שלא מדובר בכיב על-רקע NSAID.

 

סרטן קיבה

מחקרים מצביעים על קשר בולט בין זיהום בהליקובקטר פילורי ובין ממאירויות קיבה שאינן באזור הקרדיה. הזיהום מסווג ע"י ה-WHO (World Health Organization) כקרצינוגן אנושי. הסיכון הגבוה ביותר לממאירות הוא בחולים בהם הזיהום מוביל לדלקת של רירית הפונדוס והאנטרום וגורם לאטרופיה של הרירית ומטפלזיה אינטסטינאלית. ארדיקציה של זיהום הליקובקטר פילורי מפחיתה התקדמות דלקת אטרופית, אך אין עדויות רבות המצביעות על נסיגה באטרופיה או במטפלזיה, ועדיין לא-ברור אם ארדיקציה מפחיתה את הסיכון לסרטן קיבה.

 

לימפומה מסוג MALT

מחקרים אפידמיולוגים הצביעו על קשר בולט בין זיהום בהליקובקטר פילורי ונוכחות לימפומה של הקיבה מסוג MALT.  יתרה מזאת, ארדיקציה של הזיהום מובילה לנסיגה במרבית הלימפומות מסוג MALT הממוקמות לקיבה.

ביטויים נוספים במערכת העיכול: לפחות ב-50% מהחולים בהם נערכת בדיקת אנדוסקופיה עקב תסמינים של מערכת העיכול העליונה אין עדות לדלקת של הוושט או כיב תריסריון או קיבה, ובמקרים אלו נקבעת האבחנה של דיספפסיה פונקציונאלית.

 בחולים אלו, בדגימות ביופסיה מרירית הקיבה יש עדות לנוכחות הליקובקטר פילורי ותהליך דלקתי, אם כי ממצאים אלו נפוצים בגם בנבדקים ללא תסמינים במערכת העיכול העליונה. מרבית המחקרים להערכת הטיפול בהליקובקטר פילורי עם דיספפסיה ללא-כיב לא הדגימו כל תועלת בנוגע לתסמינים; חלק קטן מהמחקרים הדגימו תועלת קלה. יש מעט עדויות לפיהן זיהום כרוני בהליקובקטר פילורי, בהעדר כיב כיבה או תריסריון, מוביל לתסמינים במערכת העיכול העליונה.

שכיחות זיהום הליקובקטר פילורי נמוכה בחולים עם GERD (Gastroesophageal Reflux Disease) ובאלו עם אדנוקרצינומה של הוושט, בהשוואה לביקורות בריאות. דלקת קיבה אטרופית על-רקע הליקובקטר פילורי, המפחיתה את הפרשת החומצה, עשויה לספק הגנה מפני מחלות אלו. מטה-אנליזה שפורסמה לאחרונה לא הדגימה קשר מובהק בין ארדיקציה של הליקובקטר פילורי ובין סיכון מוגבר ל-GERD.

 

שיטות ועדויות

מועמדים לבדיקות סקר להליקובקטר פילורי

מאחר שבמרבית נשאי הליקובקטר פילורי אין עדות למחלה קלינית, אין מקום לערוך בדיקות סקר שגרתיות. התוויות מוחלטות לזיהוי וטיפול בזיהום כוללות אבחנה ודאית של כיב קיבה או תריסריון ולימפומה של הקיבה מסוג MALT. בדיקות לזיהום וארדיקציה של הפתוגן נדרשות גם לאחר כריתה של ממאירויות קיבה בשלב מוקדם. בנוסף, הנחיות אירופאיות ממליצות על ארדיקציה של הליקובקטר פילורי בקרובי משפחה מדרגה-ראשונה לחולים בסרטן קיבה ובחולים עם דלקת אטרופית של הקיבה, אנמיה על-רקע חסר ברזל ללא הסבר, או ITP (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura) כרוני, למרות שיש מעט עדויות התומכות בהמלצות אלו.

בחולים עם דיספפסיה ללא-סיבוכים יש לשקול עריכת בדיקות לא-פולשניות לזיהום הליקובקטר פילורי. טיפול ארדיקציה ניתן לחולים עם תוצאות חיוביות. הרציונל בבסיס גישה זו נובע מכך שבחלק מהחולים עם דיספפסיה, כיב על-רקע זיהום הליקובקטר פילורי הוא האחראי לתסמינים.

גישה לא-פולשנית אינה מתאימה לחולים עם תסמיני אזהרה (דוגמת ירידה במשקל, הקאות ממושכות, או דימום ממערכת העיכול), או בחולים מבוגרים (גיל 45 ומעלה או גיל 55 ומעלה, בתלות בהנחיות) עם דיספפסיה חדשה, בהם נדרשת בדיקת אנדוסקופיה. הגישה הלא-פולשנית אינה מומלצת גם לחולים עם דיספפסיה על-רקע טיפול ב-NSAID, מאחר שתרופות אלו עשויות להוביל להתפתחות כיבים בהעדר זיהום בהליקובקטר פילורי.

מאחר שבחלק קטן מהחולים עם דיספפסיה ותוצאה חיובית להליקובקטר פילורי קיים כיב, במקרים רבים, גישת הבדיקה וטיפול בזיהום מלווה באי-נוחות, עלויות ותופעות לוואי אפשריות ללא תועלת.

במחקרים אקראיים להשוואה בין גישת בדיקה וטיפול, אל מול אנדוסקופיה מוקדמת, או טיפול בתרופות ממשפחת PPI (Proton-Pump Inhibitor), שלוש גישות הטיפול הובילה להקלה דומה בתסמינים, אך אנדוסקופיה מוקדמת הייתה יקרה יותר משתי הגישות המקבילות. עם זאת, גישת בדיקה וטיפול אינה משתלמת באוכלוסיות בהן שכיחות הליקובקטר פילורי אינה עולה על 20%. אין נתונים אודות התוצאות ארוכות הטווח של גישות אלו.

 

בדיקות לזיהום הליקובקטר פילורי

בדיקות לא-אנדוסקופיות

בדיקות סרולוגיות לנוגדנים מסוג IgG כנגד הליקובקטר פילורי משמשות לעיתים קרובות לאבחנת הזיהום. עם זאת, מטה-אנליזה בנושא מצאה כי הרגישות והסגוליות עומדות על 85% ו-79%, בהתאמה, בלבד. ערכי הסף המקובלים משתנים בין אוכלוסיות שונות. כמו כן, לבדיקה ערך נמוך באישור ארדיקציה של הזיהום, מאחר שהנוגדנים נותרים למשך חודשים רבים, אם לא יותר מכך, לאחר הארדיקציה.

בדיקת תבחין נשיפה מבוססת על שתיית אוריאה מסומן בפחמן 14C  או 13C, המומר לפחמן דו-חמצני מסומן ע"י אוריאז של הליקובקטר פילורי. הגז המסומן נמדד בדגימת נשיפה. לבדיקה זו רגישות וסגוליות של 95%. ניתן לאבחן את הזיהום ע"י זיהוי אנטיגנים ספציפיים של הליקובקטר פילורי בדגימת צואה, בעזרת נוגדנים חד-שבטיים או רב-שבטיים.

בדיקת נוגדנים חד-שבטיים מדויקת יותר, עם רגישות של 95%. הן בבדיקת תבחין נשיפה והן בבדיקת דגימת צואה, על החולה להפסיק את הטיפול בתרופות ממשפחת PPI למשך שבועיים טרם הבדיקה, להפסיק נטילת תרופות ממשפחת מעכבי הקולטן H2 למשך 24 שעות לפני הבדיקה ולהימנע מנטילת תרופות אנטי-מיקרוביאליות למשך ארבעה שבועות טרם הבדיקה, מאחר שתרופות אלו עשויות לדכא את הזיהום והן פוגעות ברגישות הבדיקות.

בדיקות אנדוסקופיות

ניתן לאבחן את זיהום הליקובקטר פילורי באמצעות ביופסיה של רירית הקיבה, במהלך בדיקת אנדוסקופיה. דגימות הביופסיה נלקחות לרוב מהאזור הפרה-פילורי, אך נטילת דגימת ביופסיה נוספת מרירית הפונדוס עשויה להגדיל את רגישות הבדיקה, בעיקר בחולים שטופלו לאחרונה ב-PPI.

השיטה המבוססת על אוריאז כוללת הצבת דגימת הביופסיה בתמיסה של אוריאה וצבע רגיש ל-pH. בנוכחות הליקובקטר פילורי, האוריאז ממיר את האוריאה לאמוניה, המובילה לעליה ב-pH ושינוי צבע. גם במקרים אלו יש להימנע מתרופות PPI, מעכבי קולטן ל-H2 וטיפול אנטי-מיקרוביאלי טרם הבדיקה, במטרה לצמצם את הסיכון לתוצאות שליליות-שגויות. לבדיקה רגישות של מעל 90% וסגוליות של מעל 95%.

אפשרות נוספת לאבחנה היא בדיקה היסטולוגית שגרתית של דגימת הביופסיה; בנוכחות זיהום בהליקובקטר פילורי, הפתוגן ודלקת הקיבה הנלווית מזוהות בדגימות הנצבעות בהמטוקסילין ואאוזין או גימזה. למרות שניתן לתרבת את החיידק ולערוך בדיקות לרגישויות לתרופות אנטי-מיקרוביאליות, האמצעים לתרבית הליקובקטר פילורי אינם זמינים באופן נרחב ומדובר בבדיקה יחסית לא-רגישה.

הטיפול בזיהום הליקובקטר פילורי

מגוון תרופות משמשות לטיפול בהליקובקטר פילורי. לרוב משטר הטיפול כולל שתי תרופות אנטיביוטיקות ו-PPI או Bismuth (או שניהם). הטיפול הראשוני הנפוץ ביותר הוא טיפול משולש, הכולל PPI עם Clarithromycin ו-Amoxicillin, כל אחד מהם ניתן פעמיים ביום, למשך 7-14 ימים.

 Metronidazole ניתן במקום Amoxicillin בחולים עם אלרגיה לפניצילין.

הטיפול המשולש ניתן לרוב למשך 10-14 ימים בארה"ב, ולמשך 7 ימים באירופה. ממטה-אנליזה שפורסמה לאחרונה עולה כי שיעורי הארדיקציה עלו ב-4 נקודות אחוז עם טיפול משולש למשך 10 ימים, בהשוואה לטיפול בן שבוע, עם עליה של 5 נקודות אחוז עם טיפול משולש למשך 14 ימים, בהשוואה לטיפול בן שבוע.

הטיפול הראשוני באזורים עם שכיחות גבוהה של עמידות הליקובקטר פילורי ל-Clarithromycin (מעל 20%) הוא טיפול מרובע, הכולל PPI, Tetracycline, Metronidazole ו-Bismuth למשך 10-14 ימים. עם זאת, מלחי Bismuth אינם זמינים בחלק מהמדינות, כולל ארה"ב. מטה-אנליזה הדגימה שיעורי ארדיקציה גבוהים יותר עם טיפול מרובע, שכלל Clarithromycin ו-Metronidazole, בהשוואה לטיפול משולש, שכלל את שני התכשירים הללו, באוכלוסיות עם עמידות ל-Clarithromycin או Metronidazole.

טיפול ראשוני אחר הוא טיפול עוקב למשך 10 ימים, הכולל PPI עם Amoxicillin למשך 5 ימים ולאחר מכן שילוב PPI עם Clarithromycin ו-Tinidazole למשך 5 ימים נוספים. למשטר טיפול זה שיעורי ארדיקציה של 93%, בהשוואה לשיעור של 77% עם טיפול משולש סטנדרטי.

אישור הארדיקציה

חשוב לאשר את הארדיקציה של זיהום sequential  בחולים עם כיב או MALT על-רקע הליקובקטר פילורי, או חולים שעברו כריתה בשל סרטן קיבה בשלב מוקדם. בנוסף, במטרה להימנע מטיפול חוזר בחולים עם תסמינים שאינם מיוחסים לזיהום בהליקובקטר פילורי, יש לערוך בדיקות מעקב בחולים עם תסמינים הנמשכים לאחר טיפול ארדיקציה עקב דיספפסיה. ניתן לאשר ארדיקציה של החיידק בעזרת תבחין נשיפה או בדיקת אנטיגן בצואה; בדיקות אלו מבוצעות ארבעה שבועות, או יותר, לאחר השלמת הטיפול, במטרה להימנע מתוצאות חיוביות-שגויות בשל דיכוי הליקובקטר פילורי. ניתן לאשר ארדיקציה גם ע"י בדיקת אנדוסקופיה חוזרת בחולים בהם נדרשת בדיקה זו.

טיפול בזיהום פרסיסטנטי לאחר טיפול

בטרם מתן משטר טיפול שני, חשוב לאשר כי הזיהום עדיין קיים ולשקול מהם הטיפולים האנטי-מיקרוביאליים המתאימים. ניסיונות נוספים לארדיקציה נדרשות בחולים עם כיב או לימפומה של הקיבה מסוג MALT, או לאחר כריתה בשל סרטן קיבה בשלב מוקדם. עם זאת, במידה והטיפול הראשוני ניתן לדיספפסיה שלא עברה בירור, עם סבירות נמוכה לכיב ותועלת סימפטומאטית עקב הארדיקציה, לא ברורה התועלת של טיפול ארדיקציה נוסף. האפשרויות לטיפול כוללות טיפול אמפירי לעיכוב חומצה, אנדוסקופיה להערכת נוכחות כיב או גורם אחר לתסמינים, וחזרה על בדיקות גישת בדיקה לא-פולשנית וטיפול. יש לקחת בחשבון את האפשרות כי התסמינים נובעים מסיבה אחרת. במידה ונדרש מחזור טיפול אחר לארדיקציה, חשוב להדגיש את חשיבות ההיענות לטיפול, מאחר שהיענות ירודה עשויה להיות אחראית לכישלון הטיפול.

בחירת קו הטיפול השני מושפעת מהטיפול הראשוני. כישלון הטיפול מיוחס לרוב לעמידות הליקובקטר פילורי ל-Clarithromycin או Metronidazole (או עמידות לשני התכשירים). במידה והטיפול הראשוני לא כלל Bismuth, קו הטיפול השני כולל לעיתים קרובות טיפול מרובע המבוסס על Bismuth, עם שיעורי ארדיקציה של 57-95%. כמו כן, ניתן לשקול טיפול משולש כקו טיפול שני בחולים בהם הטיפול הראשוני כשל. שילוב PPI עם Metronidazole ו-Amoxicillin או Tetracycline מומלץ בחולים שטופלו קודם לכן ב-PPI, Amoxicillin ו-Clarithromycin. יש להימנע ממתן Clarithromycin כקו טיפול שני, אלא אם בדיקות עמידות מאשרות כי החיידק רגיש לתרופה.

 

חולים בהם הזיהום נותר לאחר קו טיפול שני ובהם יש מקום לטיפול ארדיקציה, יופנו למומחה עם גישה לאמצעים לבדיקת תרבית של הליקובקטר פילורי ועריכת בדיקות רגישות וניסיון עם טיפולים חלופיים כנגד הזיהום. מספר משטרי טיפול דווחו כיעילים כטיפול הצלה בסדרות מקרים.

 

לדוגמא, טיפול חוזר לאחר כשלון טיפול במשטר משולש הכולל Levofloxacin או Rifabutin, ביחד עם PPI ו-Amoxicillin, לווה בשיעורי ארדיקציה גבוהים מאוד. עם זאת, יש לנקוט משנה זהירות במתן Rifabutin, שעשוי להוביל לעמידות של מיק ובקטריה בחולים עם זיהום קיים.

 

סיכום ומסקנות

גישת בדיקה לא-פולשנית וטיפול בזיהום הליקובקטר פילורי נראית סבירה בצעירים עם תסמינים של מערכת העיכול העליונה, אך ללא תסמיני אזהרה, בדומה לחולה המתואר במקרה. בדיקות לא-פולשניות כוללות תבחין נשיפה עם אוריאה מסומן, בדיקת אנטיגנים בצואה, או בדיקה סרולוגית; הבדיקה הסרולוגית הינה הבדיקה הכי פחות מדויקת. טיפול משולש הכולל שילוב PPI, Clarithromycin ו-Amoxicillin או Metronidazole נותר טיפול קו-ראשון מתאים, בתנאי שאין שכיחות גבוהה של עמידות החיידק כנגד Clarithromycin. הישנות התסמינים או הימשכותם לאחר טיפול ארדיקציה בשל דיספפסיה שלא עברה בירורה נובעת ככל הנראה מהסיבה שהתסמינים אינם נובעים מהזיהום החיידקי. אין לשקול טיפול ארדיקציה נוסף אלא אם קיים אישור לזיהום הליקובקטר פילורי פרסיסטנטי. חסרים נתונים בנוגע לטיפול האופטימאלי בהישנות או הימשכות דיספפסיה לאחר בדיקה לא-פולשנית וטיפול בזיהום הליקובקטר פילורי. האפשרויות כוללות טיפול סימפטומאטי לעיכוב חומצה, אנדוסקופיה להערכת נוכחות כיב או גורם אחר לתסמינים, וחזרה על גישת בדיקה וטיפול בהליקובקטר פילורי; יש לשקול מחדש גורמים אחרים לתסמינים.

 

למאמר

N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1597-604

סגור חלון