Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 19/04/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

16/01/2011 תסמונת APLA , מתוך ה-LANCET

תקציר

תסמונת APLA (ובשמה המלא- Antiphospholipid Syndrome) מובילה להתפתחות קרישי דם בוורידים, עורקים וכלי דם קטנים; אובדן הריונות; ולידה מוקדמת בנשים עם רעלת היריון חמורה או אי-ספיקה שלייתית. ביטויים קליניים נוספים כוללים מחלת מסתמים לבבית, מיקרואנגיופתיה תרומבוטית כלייתית, תרומבוציטופניה, אנמיה המוליטית והפרעה קוגניטיבית. נוגדנים אנטי-פוספוליפידים מעודדים הפעלה של תאי אנדותל, מונוציטים וטסיות; וייצור-יתר של גורם רקמה ו-TxA2 (Thromboxane A2). מבין הנוגדנים האנטי-פוספוליפידים השונים, LAC (Lupus Anticoagulant) הינו הגורם המנבא הבולט ביותר למאפיינים של תסמונת APLA. הטיפול בתרומבוזיס מבוסס על טיפול פומי ארוך-טווח בנוגדי-קרישה ומומלץ טיפול אגרסיבי בחולים עם אירועים עורקיים. טיפול למניעה ראשונית של תרומבוזיס מומלץ לחולים עם לופוס (SLE, או Systemic Lupus Erythematosus) וככל הנראה בנשים עם תסמונת APLA מיילדותית בעיקרה. טיפול מיילדותי מבוסס על שילוב טיפול רפואי-מיילדותי בסיכון גבוה וטיפול באספירין והפרין. Hydroxychloroquine הינו טיפול אפשרי נוסף בתסמונת זו. טיפולים עתידיים אפשריים לחולים שאינם בהיריון כוללים סטטינים, Rituximab ונוגדי-קרישה חדשים.

 

מבוא

המונח תסמונת APLA נטבע בשנות השמונים המוקדמות של המאה הקודמת, ושימש לתיאור תרומבופיליה על-רקע נוגדנים עצמיים, שמאפייניה העיקריים כוללים אירועי תרומבוזיס חוזרים וסיבוכי הריון. הספקטרום הקליני של התסמונת הורחב, כאשר בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת הפתוגנזה והטיפול בחולים.

 

אפידמיולוגיה

ל-40% מהחולים עם לופוס נוגדנים אנטי-פוספוליפידים, אך פחות מ-40% מהם יפתחו בסופו של דבר אירועים תרומבוטיים. עם זאת, תסמונת אנטי-פוספוליפידים תרומבוטית הינה סמן פרוגנוסטי שלילי מרכזי בחולי לופוס. באוכלוסיה הכללית, ניתן לזהות נוגדנים אנטי-פוספוליפידים בכאחד מכל חמישה חולים לאחר שבץ מוחי לפני גיל 50.

שכיחות הפלות חוזרות עומדת על כ-1% באוכלוסיה הכללית של אלו המנסים להרות. כ-10-15% מהנשים עם הפלה חוזרת מאובחנות עם תסמונת APLA. שכיחות תמותה עוברית בטרימסטר השני או השלישי להיריון מגיעה לעד 5% מכלל ההריונות. קשה להעריך את התרומה של התסמונת לתמותה עוברית.

שכיחות רעלת היריון ו/או אי-ספיקה שלייתית (המתבטאת בהפרעה בגדילת העובר) עומדת על 5-10% מכלל ההריונות.נשים הרות עם אבחנה קודמת של תסמונת APLA מצויות בסיכון מוגבר להתפתחות רעלת היריון או אי-ספיקה שלייתית, אך הקשר בין נוגדנים אנטי-פוספוליפידים והפרעות אלו בהעדר התסמונת, אינו-ברור.  ממחקרים פרוספקטיביים עולה כי מבין הנשים הרות עם ריכוז גבוה של נוגדנים אנטי-פוספוליפידים, 10-50% יפתחו רעלת היריון ולמעלה מ-10% מהן צפויות ללדת יילודים קטנים לגיל ההיריון.

 

ביטויים קליניים

התפתחות קרישי דם (תרומבוזיס) הינו אחד הסממנים העיקריים של התסמונת, ותרומבוזיס ורידי, או תסחיף, הינו הביטוי הנפוץ ביותר. עם זאת, בניגוד לקרישי דם הנובעים מהפרעות קרישה מולדות, במקרים אלו קרישי הדם עשויים לערב כל אזור בכלי הדם. במערכת העורקית, לרוב יש מעורבות של מערכת העצבים המרכזית, בד"כ בצורת שבץ מוחי או אירוע איסכמי חולף. נוגדנים אנטי-פוספוליפידים מלווים גם בקרישי דם בסינוסים ורידיים, מייאלופתיה, כוריאה, מיגרנה ואפילפסיה. נוכחות נוגדנים מסוג ACL (Anti-Cardiolipin) מלווה בהפרעות קוגניטיביות בחולי לופוס. בדומה, הפרעה קלה בתפקוד הקוגניטיבי תועדה בלמעלה מ-40% מהחולים עם תסמונת APLA. נגעים דמויי-טרשת נפוצה במערכת העצבים המרכזית וביטויים קליניים מקבילים תועדו בחולים עם תסמונת APLA.

 

קיים קשר בין נוגדנים אנטי-פוספוליפידים ובין מחלת מסתמים לבבית, כאשר המסתם המיטראלי מעורב בשכיחות הגבוהה ביותר, ולאחריו המסתם האאורטלי. אי-ספיקה של המסתם נפוצה יותר מהיצרות המסתם וחולים רבים נותרים א-תסמיניים למשך שנים רבות. תסמונת כלילית חריפה הרבה פחות נפוצה ממחלה צרברווסקולארית.

מעורבת כלייתית בחולים עם תסמונת APLA תוארה לראשונה בשנת 1992. מיקרואנגיופתיה תרומבוטית הינה הממצא האופייני ביותר. יתר לחץ דם עם פרוטאינוריה ואי-ספיקה כלייתית הם ביטויים אופיניים של נפרופתיה בחולים עם תסמונת APLA. היצרות של העורק הכלייתי עשויה גם היא להתבטא ביתר לחץ דם עמיד לטיפול.

ביטויים קליניים נוספים הקשורים בנוכחות נוגדנים אנטי-פוספוליפידים כוללים, בסדר שכיחות יורד, תרומבוציטופניה, אנמיה המוליטית, כיבים עוריים, נמק א-וסקולארי של העצם ואי-ספיקה של יותרת הכליה. ליבידו רטיקולריס קיים בכרבע מהחולים בתסמונת APLA, והינו סימן קליני חשוב לאבחנת התסמונת ואף עשוי להצביע על סיכון מוגבר לתרומבוזיס עורקי.

סיבוכים מיילדותיים הינם ביטוי אופייני נוסף לתסמונת. הביטוי המיילדותי הנפוץ ביותר של התסמונת הינו הפלות חוזרות, שלרוב מוגדרות בנוכחות שלוש הפלות חוזרות, או יותר, לפני אמצע הטרימסטר השני, כאשר מרבית המקרים מופיעים לפני שבוע 10 להיריון. מאפיינים מיילדותיים נוספים כוללים תמותה עוברית לאחר שבוע 10 להיריון, רעלת היריון חמורה או אי-ספיקה שלייתית.

 

קריטריונים לסיווג והערכת הסיכון

בשנת 1998, הוצעו קריטריונים ראשוניים לסיווג תסמונת APLA, כאשר נדרש לפחות ביטוי קליני אחד בשילוב עם בדיקות חיוביות לנוגדנים אנטי-פוספוליפידים, כולל LAC ו/או ACL,בערכים בינוניים-גבוהים, שזוהו לפחות פעמיים במרווח של שישה שבועות.

בשנת 2006, עודכנו הקריטריונים, אך הקריטריונים הקליניים נותרו בעיקרם ללא שינוי.

נערכו שני שינויים מרכזיים: הזמן שחלף בין שתי הבדיקות החיוביות הורחב ל-12 שבועות; ולקריטריונים המעבדתיים הצטרפו הנוגדנים anti-Beta2-Glycoprotein 1, הן IgG והן IgM.

צצה ביקורת רבה אודות שינויים אלו והחשיבות הקלינית של נוגדני אנטי-פוספוליפידים שונים עדיין אינה-ברורה. נוגדני LAC הינם הגורם המנבא הבולט ביותר לתרומבוזיס. לא קיים קשר בין נוגדני Anti-Beta2-Glycoprotein ובין תרומבוזיס או הפלות חוזרות מוקדמות.

 

הטיפול בתרומבוזיס

מניעת תרומבוזיס הינה יעד מרכזי של הטיפול בחולים עם נוגדנים אנטי-פוספוליפידים. ישנם שני מצבים קליניים שונים: חולים עם תסמונת APLA לאחר אירוע תרומבוטי (מניעה שניונית) ונשאי נוגדנים אנטי-פוספוליפידים ללא תרומבוזיס קודם, שעשויים להיות א-תסמיניים לחלוטין, חולים בלופוס, או נשים עם תסמונת APLA מיילדותית (מניעה ראשונית).

באשר למניעה שניונית, הטיפול העיקרי בתרומבוזיס בתסמונת APLA הינו טיפול אנטי-תרומבוטי, במקום דיכוי חיסוני. שני השיקולים המרכזיים הם אם חולים בתסמונתAPLA  צריכים לקבל את אותו טיפול כמו האוכלוסייה הכללית עם ביטויים דומים, ואם יש לטפל באופן שונה באירועים עורקיים וורידיים. התשובות אינן חד-משמעיות, ושתי סקירות סיסטמיות סיפקו תשובות סותרות לסוגיה זו.

לאור הנתונים הזמינים כיום, מומלץ טיפול לא-מוגבל בנוגדי-קרישה  עם ערכי INR בטווח 2.0-3.0 בחולים עם תסמונת APLA לאחר אירוע ורידי ראשון. עם זאת, קיימת מחלוקת בנוגע לטיפול בחולים עם אירוע עורקי. המומחים סבורים כי בחולים עם מחלה עורקית או אירועים חוזרים דרוש טיפול אגרסיבי יותר, שעשוי לכלול טיפול בקומדין עם יעד INR של מעל 3.0, או שילוב עם טיפול אנטי-תרומבוטי. עם זאת, המלצות חדשות, הלוקחות בחשבון את הפרופיל הקליני והאימונולוגי של החולים בתסמונת APLA, צפויות לעלות בקנה אחד עם ההמלצות מכנס International Congress on Antiphospholipid Antibodies, שנערך באפריל 2010 בטקסס.

 בחולים עם בדיקה חיובית יחידה לנוגדנים אנטי-פוספוליפידים ותרומבוזיס שאינו מסכן-חיים ההמלצה היא מתן טיפול אנטי-תרומבוטי פחות אינטנסיבי, בעיקר בנוכחות טריגרים הפיכים. יש לקחת בחשבון ולטפל בגורמי סיכון וסקולאריים נלווים, המעלים את הסבירות לתרומבוזיס בחולים עם נוגדנים אנטי-פוספוליפידים. בחולים עם תרומבוזיס ונוגדנים אנטי-פוספוליפידים שאינם עונים על הקריטריונים המעבדתיים לתסמונת APLA מומלץ טיפול דומה לזה של האוכלוסייה הכללית.

באשר למניעה ראשונית, ממחקרים רטרוספקטיבים עולה כי מבין חולי לופוס עם נוגדנים אנטי-פוספוליפידים, כ-3-4% יפתחו תרומבוזיס בכל שנה. 3-7% מהנשים עם תסמונת APLA מיילדותית בעיקרה עשויות לפתח תרומבוזיס בכל שנה. עם זאת, הסיכון בנשאים בריאים וא-תסמיניים של נוגדנים אנטי-פוספוליפידים הינו נמוך ככל הנראה.

מחקרים לא מצאו הבדלים בין נשאים א-תסמיניים של נוגדנים אנטי-פוספוליפידים שטופלו באספירין במינון נמוך ובין מטופלי פלסבו. עם זאת, המחקרים היו באיכות מוגבלת.

לאור הפוטנציאל הנמוך לרעילות, מומחים רבים ממליצים לשקול טיפול באספירין במינון נמוך (בשילוב עם Hydroxychloroquine) כמניעה ראשונית בחולים עם לופוס, בנוכחות נוגדני LAC ו/או ACL. גם נשים עם תסמונת APLA מיילדותית הן מועמדות לטיפול ארוך-טווח באספירין. דרושים נתונים ממחקרים באיכות טובה יותר.

 

טיפול בהריון

עם טיפול מתאים, לידת יילוד חי צפויה בלמעלה מ-70% מהנשים ההרות עם תסמונת APLA . באופן אידיאלי, ייעוץ טרם ההיריון מספק לרופאים אפשרות להבין את מאפייני החולה שמולו ולהציג את הסיכונים במהלך ההיריון ואפשרויות הטיפול. יש להמליץ כנגד הריון במקרים של יתר לחץ דם ריאתי משמעותי, בשל סיכון גבוה לתמותה אימהית, ולדחות הריון במקרים של יתר לחץ דם לא-מאוזן או אירוע תרומבוטי לאחרונה, בעיקר במקרים של שבץ מוחי.

 

מומלץ לערוך בדיקות להערכת הפרופיל המלא של נוגדנים אנטי-פוספוליפידים, כולל בדיקות חוזרות של נוגדני ACL ו-LAC, עוד בטרם תכנון ההיריון. עם זאת, אין צורך לשוב על הבדיקות במהלך ההיריון, מאחר שתוצאות שליליות בהמשך אינן שוללות סיבוכים. מומלץ ביקור טרום-לידתי אחת ל-2-4 שבועות עד לאמצע ההיריון ולאחר מכן אחת ל-1-2 שבועות. יעדי הטיפול הטרום-לידתי בטרימסטר השני והשלישי כוללים מעקב הדוק אחר יתר לחץ דם אימהי, פרוטאינוריה ומאפיינים אחרים של רעלת-היריון, הערכה תדירה של המטופלות, בדיקת אולטרה-סאונד מיילדותית להערכת גדילה עוברית ונפח נוזל מי שפיר, ומעקב הולם אחר העובר. מומלץ להתחיל במעקב בשבוע 32 להיריון, או מוקדם יותר במקרים בהם יש חשד לאי-ספיקה שלייתית, ולהמשיך לפחות פעם בשבוע עד הלידה.

מטרות הטיפול בנשים הרות עם תסמונת APLA הן לשפר את התוצאות עבור האימהות ועבור העוברים-יילודים, ע"י צמצום הסיכון לסיבוכי התסמונת, כולל תרומבוזיס אימהי, אובדן העובר, רעלת היריון, אי-ספיקה שלייתית והפרעה בגדילה העוברית, והצורך בלידה מוקדמת יאטרוגנית.

הפרין ואספירין במינון נמוך הם טיפולי הבחירה בתסמונת APLA בהיריון. הפרין ניתן לרוב מוקדם בטרימסטר הראשון, לאחר זיהוי עובר חי באולטרה-סאונד. מרבית המומחים ממליצים על אספירין טרם ההפריה בשל השפעה מועילה אפשרית על השלבים המוקדמים של ההשרשה. לא תועדה תועלת למתן סטרואידים ואף ישנה סקירה בספרות הרפואית לפיה טיפול תוך-ורידי בסטרואידים כרוך בסיכון מוגבר לאובדן היריון ולידה מוקדמת, בהשוואה לטיפול בהפרין ואספירין במינון נמוך.

ניתן לסווג נשים הרות עם תסמונת APLA וללא אירוע תרומבוטי קודם לאחת משתי קבוצות מבחינת התועלת של הטיפול: (1) נשים עם הפלות מוקדמות חוזרות וללא מאפיינים אחרים של התסמונת ו-(2) נשים עם תמותה עוברית אחת, או יותר (לאחר למעלה מ-10 שבועות היריון), או לידה מוקדמת בעבר (תוך פחות מ-34 שבועות היריון) בשל רעלת היריון חמורה או אי-ספיקה שלייתית. קבוצה שלישית כוללת נשים עם היסטוריה של תרומבוזיס, ללא תלות בהיסטוריה המיילדותית.

 

תוצאות סקירה מקיפה שפורסמו בשנת 2005 קבעו כי בנשים עם הפלות חוזרות ותסמונת APLA מומלץ טיפול משולב בהפרין, בזריקה תת-עורית במינון 5000 IU, פעמיים ביום ואספירין במינון נמוך. הנחיות ממליצות על שילוב אספירין עם הפרין במינון-נמוך או LMWH (Low Molecular Weight Heparin). עם זאת, הכותבים מאמינים כי בתת-קבוצה זו של נשים לא ניתן לשלול אפשרות של טיפול מונותרפי באספירין.

תוצאות המחקרים אינן מגדירות משך טיפול אופטימאלי בנשים עם תמותה עוברית (מעל 10 שבועות היריון) או לידה מוקדמת בעבר (מתחת ל-34 שבועות היריון) בשל רעלת היריון חמורה או אי-ספיקה שלייתית. מרבית המומחים ממליצים על אספירין במינון נמוך וטיפול בהפרין במינון מניעתי או במינון בינוני.

בנשים הרות עם תסמונת APLA לאחר אירוע תרומבוטי, מומלץ טיפול באספירין במינון נמוך והפרין או LMWH  במינון תרפויטי. אנטגוניסטים לוויטמין K הם טרטוגנים ויש להימנע מהטיפול בין שבועות 6-12 להיריון.

בשל הסיכון לדימום פטאלי לאחר מכן, קומדין יינתן לאחר 12 שבועות היריון רק במקרים חריגים.

טיפול אנטי-תרומבוטי בתקופה שלאחר הלידה מומלץ לכל הנשים עם תסמונת APLA, עם או בלי תרומבוזיס בעברן. לרוב, נשים עם תרומבוזיס בעברן נדרשות לטיפול נוגד-קרישה ארוך-טווח, וההעדפה היא להחליף את הטיפול לקומדין, מוקדם ככל הניתן לאחר שהחולה התייצבה קלינית לאחר הלידה. בנשים ללא היסטוריה של תרומבוזיס, ההמלצה היא לטיפול בהפרין או LMWH למשך 4-6 שבועות לאחר הלידה, למרות שקומדין הינה אפשרות נוספת. הן הפרין והן קומדין בטוחים לשימוש בזמן הנקה.

 

למאמר 

The Lancet, Volume 376, Issue 9751, Pages 1498 - 1509

סגור חלון