Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 27/06/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/05/2011 אישה עם חום, בלבול, כשל כבד, אנמיה ותרומבוציטופניה

הצגת המקרה

אישה בת 60 אושפזה בשל חום, בלבול, כשל כבדי, אנמיה ותרומבוציטופניה.

ברקע, ידוע על היסטוריה של זיהום בנגיף HCV (Hepatitis C Virus) ושחמת הכבד. החולה חשה בטוב עד 2-3 שבועות טרם אשפוזה הנוכחי, אז החל להופיע חום נמוך וקרובי משפחה שמו לב שהיא התנהגה באופן מוזר, עם הפרעה בדיבור ואי-נקיטת שתן. כשלושה ימים טרם אשפוזה חלה החמרה בבלבול והופיעו שלשולים. ביום טרם אשפוזה הוזמן צוות רפואי והיא נלקחה לבית חולים אחר. בבדיקתה, היא הייתה באי-שקט והתמצאה באנשים ובמקום; הדיבור שלה היה משובש ותשובותיה לשאלות היו מבולבלות. חום גופה היה 38.2 מעלות צלזיוס, לחץ דמה עמד על 127/63 מ"מ כספית, עם דופק של 125 פעימות לדקה, קצב נשימות של 25 נשימות לדקה וריוויון חמצן בדם של 97% באוויר חדר. הלחמיות היו צהובות; הבטן הייתה רגישה ללא נוקשות עם תנועות מעי תקינות; על בטנה ורגליה הופיעו אכימוזות, עם שאריות בצקת ברגליים. בבדיקה מכוונת היה רושם לאסטריקסיס; יתר הבדיקה הייתה תקינה.

רמת d-Dimer הייתה 19.18 מיקרוגרם למ"ל (טווח תקין, 0.0-0.49), ורמת הסוכר, גלובולין, מגנזיום ואמוניה היו בגדר הנורמה, כמו גם בדיקת תפקודי כליות. בדיקת השתן הדגימה שתן עכור עם דם 2+ וחלבון 1+; יתר התוצאות היו תקינות. בדיקות סקר הדגימו חסינות לנגיפי HAV (Hepatitis A Virus) ו-HBV (Hepatitis B Virus), נוכחות קנבינואידים בשתן ודם סמוי בצואה. בבדיקת אק"ג הודגמה סינוס טכיקרדיה ובצילום חזה הייתה עדות להרמת סרעפת ימנית ותמט מינימאלי בבסיס הריאה הימנית. בדיקת CT של הראש ללא חומר ניגוד הדגימה שינויים לאחר-ניתוח באונה פרונטאלית שמאלית, שהתאימו לניקוז הכירורגי של דימום תוך-גולגולתי בעברה והממצאים היו דומים לבדיקת CT שנערכה שנתיים קודם לכן, בעקבות נפילה.

בדיקת אולטרה-סאונד של הבטן הדגימה משקע בכיס המרה ונוזל סביב כיס המרה, ללא עדות לסימן מרפי או תרומבוזיס של הוריד הכבדי או הפורטאלי. תרביות דם היו עקרות. הוחל טיפול בצפטריאקסון, ונקומיצין, ריפקסימין וויטמין K, לקטולוז ופנטופרזול, בשילוב עם נוזלים, טסיות, כדוריות אדומות דחוסות ופלזמה, עם שיפור בתפקודי הקרישה. מצב הבלבול ואי השקט של החולה החמיר והיא הועברה לבית חולים הנוכחי בשעות המוקדמות של הבוקר שלמחרת.

אבחנת זיהום בנגיף HCV (גנוטיפ 1a) נקבעה מספר שנים קודם לכן; רמת עותקי RNA הייתה 1,080,000 יחידות למ"ל 17 חודשים טרם אשפוזה. במהלך השנה שטרם אשפוזה, בדיקות הדמיה הדגימו טחול מוגדל, שתי המנגיומות בכבד וללא עדות לדליות בוושט או ממאירות בכבד או במעי הגס. רמת GGT בדם הייתה 95 IU/Liter (טווח תקין של 0-60) ועם תוצאות יתר הבדיקות (Alpha2-Microglobulin, הפטוגלובין, Apolipoprotein A-1, בילירובין ו-ALT) התמונה התאימה לשחמת כבד בדרגה F4 ודלקת נקרוטית חמורה בדרגה A3. טיפול ב-Peginterferon Alfa-2b ו-Ribavirin הוחל שלושה חודשים טרם אשפוזה. חודש מאוחר יותר, החולה דיווחה על חולשה וניתן טיפול ב-Epoetin Alfa.

בעברה, החולה סבלה מדיכאון וחרדה, השתמשה בסמים דרך הוריד 30 שנים מוקדם יותר, כמו גם בקוקאין ואלכוהול (עד 9 שנים קודם לכן). תרופות אחרות שנטלה כללו Fluoxetine, Bupropion, Omeprazole וסותרי חומצה. היא לא סבלה מאלרגיות ידועות. החולה נולדה בארצות הברית וטיילה באירופה ומרכז אמריקה למעלה מחמש שנים מוקדם יותר. היא התגוררה עם בן זוגה וכלבים, ציפורים ותולים רבים; חתול אחד שרט אותה לאחרונה. אימה הלכה לעולמה בגיל 88 שנים, עם הפרעה לא-ידועה בדם וסרטן קיבה; אביה מת בגיל 51 שנים עקב אמפיזמה. בנה היה בריא.

בבדיקתה, החולה הייתה באי-שקט, לא-מתמצאת, לא שולטת בסוגרים עם צואה דמית; היא מילאה פקודות באופן מינימאלי. חום גופה היה 39.8 מעלות צלזיוס, לחץ דם של 149/64 מ"מ כספית, דופק של 126 פעימות לדקה עם 26 נשימות לדקה וריוויון חמצן בדם של 98% באוויר חדר.

 האישון הימני היה בקוטר 4 מ"מ והשמאלי בקוטר 1-2 מ"מ; שניהם הגיבו באופן מינימאלי לאור ולא הייתה עדות לרגישות לאור. על הלשון זוהו פטכיות, קולות המעי היו פעילים בנוכחות גארדינג בטני רצוני ורגישות, ללא הגדלת איברים במישוש, זוהו מספר אכימוזות (בקוטר 3-6 ס"מ) וכיב בעכוז הימני. יתר הבדיקה הייתה תקינה.

רמת Factor V עמדה על 58% (טווח תקין 60-140) ורמת Factor VIII עמדה על 124% (טווח  תקין של 50-200). המדדים ההמטולוגיים, רמות מגנזיום, חלבון, גלובולין ואמוניה; ותפקודי הכליות היו תקינים. בדיקת השתן הדגימה שתן עכור עם pH של 6.0; דם סמוי 3+; בילירובין 1+, אורובילינוגן ואלבומין; שאריות קטונים ו-50-100 תאים לבנים, למעלה מ-100 תאים אדומים ומספר תאי קשקש.

בהמשך חלה החמרה באי השקט של החולה, וניתן טיפול בהלופרידול, ללא שיפור. ארבע שעות לאחר הגעתה, בוצעה אינטובציה עם מתן סדציה להגנה על דרכי האוויר ולהשלמת הבירור האבחנתי. בדיקת CT של החזה הדגימה הצללות בשתי האונות התחתונות, קשריות באונה שמאלית עליונה (6-7 מ"מ) ובאונה ימנית עליונה (2-3 מ"מ), הגדלת קשריות לימפה במיצר וסביב הסרעפת, עם תפליט פלאורלי קטן משמאל. בדיקת CT של הבטן והאגן הדגימה מאפיינים כבדיים המתאימים לשחמת הכבד, ללא נגעים מוקדיים; הגדלת טחול (משרעת של 16.8 ס"מ); דליות סביב הקיבה; מיימת אגנית קלה; קשריות לימפה בולטות בסמוך לוריד הפורטאלי והמטומה בקוטר 5.2 ס"מ במעטפת שריר הרקטוס הימני. שש שעות לאחר הגעתה, חום גופה עלה ל-40.9 מעלות צלזיוס והוחל בקירור חיצוני בשילוב עם מוקסיפן ואציקלוביר. צילום חזה חוזר הדגים עדות לבצקת ריאות קלה והמשך הצללות חללי אוויר באונה שמאלית תחתונה. ניתנו עוד מנות פלזמה, טסיות וכדוריות אדומות, וכן הופסק הטיפול ב-Ribavirin ו-Interferon.

ביום השני, בדיקת הדמיה בתהודה מגנטית (MRI) של המוח הדגימה שינויים לאחר-ניתוח, ללא עדות לתהליך חד. בדיקת אולטרה-סאונד של הבטן הדגימה תמונה מורפולוגית אופיינית של הכבד המתאימה לשחמת הכבד, עם הגדלת טחול, ללא עדות לאבנים בדרכי מרה או דלקת בכיס מרה.

בוצע  נקור מותני עם יציאת נוזל שדרה צלול, ללא צבע, עם ריכוז גלוקוז של 37 מ"ג לד"ל, חלבון של ל33 מ"ג לד"ל, 3 תאים לבנים לממ"ק ו-76 תאים אדומות ו-313 תאים אדומים לממ"ק במבחנות 1 ו-4, בהתאמה. בבדיקה ציטולוגית של נוזל השדרה לא הודגמו תאים ממאירים.

במהלך 3 הימים הראשונים לאשפוז, נערכו בדיקות מקיפות של דם, שתן, כיח, צואה ונוזל שדרה. עלו עדויות לחשיפה קודמת לנגיף EBV (Epstein Barr Virus) ו-VZV (Varicella Zoster Virus) ויתר הבדיקות היו שליליות לעגבת, ברטונלה, מיקובקטריה, לגיונלה, בורליה, בבזיוזיס, טוקסופלזמה, קריפטוקוקוס, PCP, HSV (Herpes Simplex Virus), HIV, פרווירוס, נגיפים נשימתיים ואנטיגן היסופלזמה בשתן. רמת משלים C3 בדם הייתה 46 מ"ג לד"ל (טווח תקין, 86-164) ו-C4 הייתה 11 מ"ג לד"ל (16-38). בדיקה לנוגדני ANA (Antinuclear Antibodies) הייתה חיובית, וכך גם בדיקה לנוגדני SMA (Smooth Muscle Antibodies). הבדיקות היו שליליות גם ל-RF (Rheumatoid Factor), dsDNA, SSA, SSB, Sm, RNP ו-Scl-70; anti-CCP (Anti-Cyclic Citrullinated Peptide) ו-ANCA (Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies).

במהלך הימים השני והשלישי, חום גופה של החולה עלה ל-38.0 מעלות צלזיוס ומעלה. ביום השלישי, הומשך הטיפול באציקלוביר והותחל טיפול בדוקסיציקלין; הופסקו הטיפולים האנטי-מיקרוביאלים האחרים. בבדיקת הנגע בעכוז לא הייתה עדות לנגיף HSV או VZV. בוצעה פרוצדורה אבחנתית.

 

אבחנה מבדלת:

1. סיבוכים של זיהום כרוני בנגיף HCV

מחלת כבד כרונית, עם דלקת פעילה ושחמת כבד, עשויה להסביר את ההפרעות בסינתזה בחולה זו. ההפרעות הנוירולוגיות לא השתפרו עם טיפול בלקטולוז וריפקסימין, כפי שהיה מצופה במקרה של אנצפלופתיה כבדית. העליה ברמות d-Dimer מעידה על קרישיות תוך-כלית, אך הרמות עשויות להיות גבוהות גם עם כשל כבדי.

רמות המשלים הנמוכות ומשקע שתן פעיל עשויים להצביע על גלומורלונפריטיס; שעשויה להתפתח בחולים עם זיהום HCV., אך ישנן סיבות רבות אחרות להמטוריה. קנבינואידים גורמים לשינוי זמני במצב הנפשי, אך לא לשינוי הדרמטי שהיה במקרה זה, והם לא מספקים הסבר ליתר הממצאים. את הטחול המוגדל ניתן לייחס ליתר לחץ פורטאלי, עם היפרספלניזם הגורם לציטופניה. גורמים תורמים אפשריים כוללים ITP (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura) ואנמיה המוליטית אוטואימונית. קריוגלובולינמיה, הקשורה בקשר הדוק עם זיהום בנגיף HCV, עשויה להסביר חלק מהממצאים במקרה זה.

בנוזל השדרה הודגמה היפוגליקוריאה ללא תאים לבנים, ממצא אופייני לממאירויות. אכן, לימפומה המתקדמת במהירות, דוגמת Burkitt's Lymphoma עשויה להסביר את החום, הטחול המוגדל והעליה ברמות LDH, אך יתר התמונה הקלינית אינה תומכת באבחנה. בדיקות הנוגדנים העצמיים אינן תומכות בהפרעה ראומטולוגית דוגמת לופוס, מאחר שרמות משלים נמוכות אינן ספציפיות בחולים עם זיהום HCV.

 

2. סיבוכי טיפול בנגיף HCV

לחולה זיהום בנגיף HCV מהגנוטיפ בעל הפרוגנוזה הכי פחות טובה. מספר עותקי ה-RNA היה גבוה דיו בכדי להצדיק התחלת טיפול.הטיפול ב-Peginterferon alfa-2B ו-Ribavirin הותחל שלושה חודשים טרם האשפוז, וההתדרדרות במצבה הופיעה לאחר מכן, בעיקר ההפרעות ההמטולוגיות. אינטרפרון גורם לתסמינים דמויי-שפעת וכן ציטופניה; Ribavirin מביא לעיתים קרובות להתפתחות אנמיה המוליטית אוטואימונית אך לא להפרעות נוירולוגיות. קיים סיכון מוגבר לתופעות לוואי עם טיפולים אלו, אך לאור חומרת מחלת הכבד של החולה, הן יעילות יותר מתרופות אחרות.

העובדה שהחולה קיבלה טיפול בתרופות פסיכוטרופיות לדיכאון, ביחד עם עליה חדה בחום הגוף, מעלה את האפשרות לתסמונת סרטונין או NMS (Neuroleptic Malignant Syndrome). עם זאת, לא היו סימנים אחרים להפרעות אלו ולכן לא סביר כי זו האבחנה.

 

3. זיהום

בחולה במצב קריטי עם חום, מחלה זיהומית הינה אפשרות סבירה מאוד. פתוגן אחד שיש לשקול, בעיקר לאור העליה הדרמטית ברמות פריטין והיפרפרמיה, הוא Vibrio vulnficus. הפתוגן גורם לתסמונת דומה לזו שפיתחה החולה, וחמורה במיוחד בחולים עם שחמת הכבד למרות שהנגעים העוריים הם לרוב בולות. יש לקחת בחשבון אפשרות של שחפת. למרות שהחולה פיתחה פוטופוביה אין סיפור של גירוי של הלחמית; הפרעה דוגמת לפטוספירוזיס עשויה להביא להתפתחות התמונה הקלינית של החולה. Ehrlichiosis אינה מסבירה את חומרת המחלה שהתפתחה. ייתכנו זיהומים נגיפיים רבים; זיהומים פטרייתיים סיסטמיים אינם סבירים. כנ"ל לגבי מחלות ריקציה, כולן מלוות בפריחה, למעט Q Fever; אנצפלופתיה, רעילות סיסטמית והפרעות אבנורמליות אינן נפוצות.  הרופאים המטפלים הזמינו מגוון בדיקות ששללו HIV ו-AIDS, CMV וזיהום חריף ב-EBV. 

מהאנמנזה עולה חשד גבוה לזיהום, לאור הטיולים של החולה לאירופה ומרכז אמריקה, ובעלי החיים הרבים שהתגוררו עימה. עם זאת, הבדיקות שנערכו לזיהומים המועברים ע"י בעלי חיים או באזורים אנדמיים, היו שליליות.

הבדיקה הגופנית ובדיקות ההדמיה אינן מספקות רמזים ספציפיים לאבחנה. נוכחות עם צואה דמית, המטוריה ממושכת ואכימוזות עוריות, מעידה על הפרעה בקרישה. עם זאת, רמת פקטור V אינה מתאימה לכשל כבדי סוער, ורמה תקינה של פקטור VIII פוגעת בסבירות כי מדובר ב-DIC  (Disseminated Intravascular Coagulation). לימפאדנופתיה בטנית מופיעה לעיתים קרובות עם דלקת כבד.

 

4.  Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

כל השערה חייבת להסביר את השינוי במצב המנטאלי של החולה, חום, הגדלת טחול, ציטופניה, משקע שתן פעיל ולסיום, עליה חדה ברמות פריטין וטריגליצרידים. יש לקחת בחשבון אפשרות של TTP (Thrombotic Thrombocytopenia Purpura) , וחלק גדול מהמאפיינים קיימים במקרה זה. עם זאת, מבדיקות משטח הדם עולה כי אין עדות למיקרואנגיופתיה, ממצא שאינו מתאים לאבחנת TTP.

 לפיכך, הסברה היא כי מדובר בתסמונת Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. הפרעה זו, המתאפיינת בהפעלת יתר של מקרופאגים, נקשרה למספר הפרעות גנטיות בילדים, בעיקר מוטאציות בגן Perforin; היא מופיעה באופן ספוראדי במבוגרים. לחולה זו היה חום, הגדלת טחול, ציטופניה, היפופיברינוגנמיה, היפרטריגליצרידמיה והיפרפרטינמיה – שישה משמונת הקריטריונים האבחנתיים להפרעה.

הקושי הוא לזהות את הטריגר לתפקוד-יתר של המקרופאגים בחולה זו. קיים קשר בין זיהום EBV ובין תסמונת זו בילדות. ייתכן כי לטיפול באינטרפרון ו-Ribavirin היה חלק בדבר.

 

לסיכום, האבחנה היא של תסמונת Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. הפרוצדורה האבחנתית הייתה ככל הנראה ביופסיה של מח עצם, ובבדיקה הייתה עדות לפגוציטוזיס של תאים המטופויאטים ע"י היסטיוציטים. 

 

למאמר

N Engl J Med 2011;364:1259-70

 

סגור חלון