Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 27/06/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

31/05/2011 דלקת כרונית של הלבלב

דלקת כרונית של הלבלב הינה מחלה דלקתית פרוגרסיבית. בחולים רבים המחלה נובעת משילוב של גורמים סביבתיים (דוגמת אלכוהול, עישון וחשיפה תעסוקתית) וגורמים גנטיים; חלק קטן מהחולים סובלים ממחלה אוטואימונית או תורשתית. התלונה העיקרית הינה לרוב כאב המתבטא בהתקפים חוזרים של דלקת לבלב  או כאב קבוע ומגביל. הטיפול בכאב בעיקרו אמפירי, עם משככי כאבים פוטנטים, ניקוז הצינורית באמצעים אנדוסקופיים או כירורגיים, וכריתה חלקית של מלאה של הלבלב. עם זאת, טיפול בסטרואידים מביא להקלה מהירה בתסמינים בחולים עם דלקת לבלב אוטואימונית, וטיפול תזונתי לתיקון הפרעות אלקטרוליטיות הופך לאמצעי טיפול מבטיח בחולים אחרים. סטיאטוריאה, סוכרת, סיבוכים מקומיים ונושאים פסיכו-סוציאליים הנלווים למחלה מהווים נקודה חשובה נוספת בטיפול במצבים אלו.

 

מבוא

דלקת כרונית של הלבלב הינה הפרעה דלקתית מתקדמת בה נהרסה הפרנכימה של חלק הלבלב האחראי להפרשות המרכיבים השונים, והוחלפה ברקמה פיברוטית, והתוצאה הסופית היא תת-תזונה וסוכרת. מוכרות שתי צורות – הסתיידויות של הצינורית הגדולה ווריאנט המערב את הצינורית הקטנה. המחלה אינה נפוצה באירופה וארצות הברית; שכיחותה בצרפת עומדת על 26 מבין 100,000 אנשים. השכיחות דומה לזו שתוארה ביפן, אך נמוכה משמעותית מזו שבדרום הודו (סביב 200 ל-100,000 אנשים).

כאב הינו התסמין העיקרי של דלקת כרונית של הלבלב, המופיע בהתקפים המחקים דלקת חדה של הלבלב או שמופיע ככאב קבוע ומגביל. למרות עשרות שנות מחקר, הטיפול בדלקת כרונית של הלבלב עודנו בעיקרי אמפירי, ולכן החולים מתאשפזים שוב ושוב בבתי החולים. העדר ההתקדמות בטיפול מעידה על אי הודאות אודות הגורמים האחראיים המובילים למחלה.

 

הגדרה

באופן מסורתי, דלקת כרונית של הלבלב סווגה באופן נפרד מדלקת חדה של הלבלב, המתאפיינת בחזרת ההיסטולוגיה התקינה של הלבלב לאחר החלמה קלינית מלאה. כיום, נהוג להתייחס לדלקת חדה, הישנות דלקת לבלב חדה ודלקת לבלב כרונית כרצף של המחלה. ישנן מספר סיבות לשינוי זה: הישנות דלקת לבלב חדה עשויה להתקדם לדלקת כרונית של הלבלב; ישנה חפיפה בגורמים האחראיים, הן בגורמים הגנטיים והן בגורמים הסביבתיים; והתקף דלקת הלבלב אופייני מאוד – החולים סובלים מכאב בטן עז ועליה ברמות עמילאז, ליפאז וטריפסינוגן בדם.

 

גורמים

ישנם מספר גורמים המובילים להתפתחות דלקת כרונית של הלבלב. במבוגרים, למעט אלו עם ציסטיק פיברוזיס, ב-90-95% מהמקרים ההנחה כי מדובר במחלה על-רקע צריכת אלכוהול או על-רקע אידיופתי. גורמים זיהומיים הם נדירים. הקשר בין דלקת כרונית של הלבלב וטיפול תרופתי (דוגמת Valproate) בעיקרו אנקדוטלי. מחקרים מאיטליה, סין ויפן מדווחים על קשר עם אבני מרה ב-30% מהחולים.

 

אלכוהול

מאז ומעולם אלכוהול נחשב לסיבה המובילה לדלקת כרונית של הלבלב באירופה, ארצות הברית, ברזיל, מקסיקו ודרום אפריקה, וכעת מהווה את הגורם העיקרי למחלה גם באוסטרליה ודרום קוריאה. עם זאת, ממחקר מאיטליה שפורסם לאחרונה צריכת אלכוהול מופרזת זוהתה כגורם העיקרי ב-34% מהמקרים בלבד של דלקת כרונית של הלבלב ואילו חוקרים מארה"ב דיווחו כי אלכוהול היה אחראי ל-44% מהמקרים במדינתם, כאשר באפריקאים-אמריקאים זוהה סיכון מוגבר. לא ברור אם נתונים אלו משקפים הבדלים בהגדרות של מחלה אלכוהולית או הבדל אמיתי בגורם לדלקת כרונית של הלבלב.

 

אידיופתי

60-70% מהמקרים של דלקת כרונית של הלבלב בהודו וסין מוגדרים כאידיופתים, כמו גם כמחצית מהמקרים ביפן.

דלקת לבלב טרופיקאלית הינה סוג של דלקת לבלב אידיופתית הנפוצה בחולים צעירים עם נטייה לסוכרת ואבנים גדולות. מחלה זו דווחה בעיקר במדינות מתפתחות באסיה, אפריקה ומרכז אמריקה, ככל הנראה משנית לתת-תזונה. כיום דלקת לבלב טרופיקאלית אחראית ל-3.8% מהמקרים של דלקת כרונית של הלבלב בהודו.

 

גורמים רעילים אחרים

עשן סיגריות הינו גורם סיכון חשוב לדלקת כרונית של הלבלב. מחקר מבריטניה מצא כי חומרים אורגנים נדיפים הינם גורם סיכון נוסף

 

גורמים אוטואימוניים

דלקת לבלב אוטואימונית אחראית ל-2-4% מהמקרים ועשויה להופיע משנית למחלה רב-מערכתית (סוג 1) או כמחלה המערבת את הלבלב בלבד (סוג 2).

 

גורמים גנטיים

באופן תקין, במידה וחלה הפעלה מוקדמת מדי של טריפסינוגן בלבלב, ישנו עיכוב ע"י SPINK1 ולאחר מכן הרס-עצמי או פירוק ע"י פרוטאזות. דלקת לבלב תורשתית הינה מצב נדיר הנובע ממוטאציה אוטוזומאלית דומיננטית בגן PRSS1, המובילה לייצור צורה עמידה לפירוק של טריפסין. תוארו מוטאציות בגנים אחרים העשויות להגדיל את הסכנה הנובעת מטריפסין, דוגמת גן PRSS2.

קיים קשר בין דלקת כרונית של הלבלב על-רקע אידיופתי ובין מוטאציות בגן CFTR. ייתכן ולחולים אלל רצסיבי אבנורמלי יחיד, אך בנוכחות שני אללים אבנורמלים חלה עליה של פי 40 בסיכון להתפתחות דלקת כרונית של הלבלב על-רקע אידיופתי, כאשר הסיכון מגיע לפי 500 בחולים עם מוטאציה נלווית ב-SPINK1. בחלק מהחולים עם תמונה של דלקת כרונית אידיופתית עם מוטאציה בגן CFTR, מדובר למעשה בצורה לא-טיפוסית של ציסטיק פיברוזיס.

מוטאציות ב-CFTR ו-SPINK1 תוארו גם בחולים עם היפרטריגליצרידמיה או היפרפאראתירואידיזם שפיתחו דלקת לבלב.

כיום, חסרים מולקולאריים התורמים לדלקת כרונית של הלבלב זוהו בפחות מ-10% מהחולים עם דלקת כרונית של הלבלב על-רקע אלכוהול ובכ-50% מכלל המקרים.

 

מאפיינים קליניים

דלקת כרונית של הלבלב על-רקע צריכת אלכוהול מופיעה בעשור הרביעי או החמישי לחיים ונפוצה בעיקר בגברים. מחלה אידיופתית עשויה להופיע בשלב-מוקדם (עשור שני) או בשלב-מאוחר (עשור שישי), עם פיזור שווה בין גברים ונשים. מחלה תורשתית מתבטאת סביב גיל 10 שנים ודלקת לבלב טרופיקאלית באה לידי ביטוי בין גיל 20 לגיל 30, כאשר הצורה הנפוצה יותר של מחלה אוטואימונית מסוג 1 פוגעת בגברים בעשור השישי לחייהם.

המאפיינים של דלקת כרונית של הלבלב מתחלקים לרוב לאחת מארבע קבוצות: דלקת לבלב חדה או הישנות דלקת לבלב חדה (חשד לאבחנה של דלקת כרונית של הלבלב עולה במקרים בהם ישנה הישנות לאחר כריתת כיס מרה); כאב קבוע; תסמינים וסימנים של סיבוכים מקומיים של המחלה (דוגמת פסאודו-ציסטה, חסימה של איברים סמוכים או פקקת כלי דם); או תלונות המעידות על כשל תפקוד אקסוקריני ו/או אנדוקריני של הלבלב. מאפיינים אלו מהווים את הבסיס לשיטת הסיווג העדכנית ביותר.

בחולים עם מחלה אלכוהולית, המרווח בין ההתקף הראשון ועד סטיאטוריאה נע סביב 13 שנים, זמן קצר משמעותית מזה שתועד במקרים של מחלה אידיופתית שהופיעה בשלב-מוקדם, או דלקת לבלב תורשתית (26 שנים ומעלה). אבנים בלבלב מופיעים בשלב המוקדם ביותר בחולים עם מחלה אידיופתית, ומוקדם יותר עם מחלה על-רקע צריכת אלכוהול מאשר מחלה אידיופתית. סוכרת עשויה להופיע לפני, ביחד או לאחר הופעת סטיאטוריאה.

כאב הינה התלונה העיקרית בכל המקרים, למעט 10-15% מהחולים עם דלקת כרונית של הלבלב; לרוב מדובר בקשישים עם מחלה אידיופתית או בחולים עם דלקת לבלב אוטואימונית שעשויים להופיע עם סטיאטוריאה, סוכרת או צהבת. הכאב עשוי להופיע באופן התקפי במשך כשבוע, או ככאב קבוע. הכאב מתחיל באזור האפיגסטריום ונע לאורך עמוד השדרה או להיפוכונדריום השמאלי, עם הקרנה מתחת לשכמה שמאל.

הכאב לעיתים מלווה בבחילות והקאות, ומוקל חלקית בזמן ישיבה או רכיה קדימה, או עם חימום מקומי. הכאב לעיתים כה עז עד שהחולים חוששים ממזון ויורדים במשקל.

לרוב, לדלקת כרונית של הלבלב שיעורי תמותה גבוהים – קרוב ל-50% בתוך 20-25 שנים מהופעת המחלה, כתוצאה מסיבוכים של התקף חד, מחלות רקע, או השפעות אלכוהוליזם. בחולים עם דלקת כרונית של הלבלב סיכון מוגבר לסרטן הלבלב, האחראי ל-3% ממקרי התמותה. למרות שהסיכון לסרטן הלבלב גבוה במיוחד בחולים עם דלקת לבלב על-רקע תורשתי, הסיכון לתמותה אינו גבוה יותר מזה של האוכלוסייה הכללית. גם דלקת אוטואימונית של הלבלב אינה משפיעה על ההישרדות בטווח הארוך.

 

אבחנה

בדיקות מעבדה שגרתיות עשויות לסייע באבחנת סוכרת, היפרליפידמיה או היפרקלצמיה בחולים עם חשד לדלקת כרונית של הלבלב. במקרים של חשד למחלה אוטואימונית ניתן לערוך בדיקות סרולוגיות. הפרעה בתפקודי כבד מכוונת למחלת כבד אלכוהולית, NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis), Sclerosing Cholangitis, גרורות מגידול ממאיר של הלבלב, אבני מרה, או, הנפוץ ביותר, היצרות של דרכי מרה בתוך הלבלב, המופיעה בשלב מוקדם בחולים עם דלקת אוטואימונית של הלבלב, אך מופיעה בשלב מאוחר ביתר המקרים.

אבחנת דלקת כרונית של הלבלב מאושרת על-סמך בדיקות היסטולוגיה לאחר ביופסיה או הסרת מקטע של הלבלב. עם זאת, מדובר בפרוצדורה לא-שגרתית.  החלופות היעילות ביותר לאבחנה הן ירידה בריכוז ביקרבונט עם או בלי תוכן אנזימים בשאיבות מתריסריון לאחר אינטובציה וגירוי הורמונאלי (עם סקרטין ו/או CCK) והפרעה במערכת צינורית הלבלב בבדיקת ERCP.

אין בדיקה לא-פולשנית שעשויה לשמש כתחליף לבדיקה ההורמונאלית לאבחנת דלקת כרונית של הלבלב. מנגד, בדיקות הדמיה מתוחכמות התפתחו במהירות, דוגמת בדיקת אולטרה-סאונד להדגמת הלבלב. סל בדיקות ההדמיה רחב וכולל MDCT (Multidetector Computed Tomography), MRI ו-MRCP, המספקות תמונות הדמיה מצוינות של צינורית הלבלב הראשית.

 

אין אלגוריתם בירור אבחנתי מוגדר ברחבי העולם, מאחר וישנה חשיבות רבה למשאבים והניסיון של הצוות הרפואי. בבדיקות הדמיה חלים שינויים אופייניים בחולים עם דלקת לבלב אוטואימונית. הן בדיקת אולטרה-סאונד והן בדיקת MDCT מדגימות לרוב בלוטה מוגדלת בצורת נקניקיה. ב-ERCP ניתן לזהות היצרויות ארוכות או מרובות בצינורית הלבלב ולעיתים היצרות ארוכה בחלק הדיסטאלי של צינור המרה. במידה וקיים ספק באבחנה, ניתן לערוך ניסיון טיפול בסטרואידים ו/או בדיקה היסטולוגית.

 

ישנן שתי סוגיות אבחנתיות אליהן יש לתת את הדעת:

ראשית, כיצד ניתן להבחין בין מסה דלקתית של דלקת לבלב כרונית, מחלה אוטואימונית מוקדית ואדנוקרצינומה של הלבלב עם התפתחות דלקת כרונית של הלבלב? עליה בריכוז IgG עשויה להופיע בכל המצבים הללו וסמני הגידול הקיימים אינם ספציפיים דיו בכדי להבחין בין מצבים אלו. ביופסיה תחת EUS או MDCT עשויה לסייע באישור אבחנת דלקת אוטואימונית של הלבלב, ביופסיית מחט פשוטה עשויה לזהות תאי גידול. בדיקת PET/CT מסייעת בזיהוי ממאירות, אך קליטה מוגברת קיימת גם בחולים עם דלקת אוטואימונית של הלבלב. נטילת דגימת לבלב נדרשת לעיתים לקביעת האבחנה הסופית.

 

שנית, האם על הרופא להתחיל בבירור אחר מוטאציות גנטיות? סקירה שפורסמה לאחרונה קבעה כי בדיקות למוטאציות PRSS1 למטרות אבחנתיות היא מקובלת בנבדקים צעירים ותסמיניים או באלו עם סיפור משפחתי, אך במידה והתשובה חיובית נדרש ייעוץ ומעקב קליני. אין התוויה לבדיקות למוטאציות SPINK1. כיום אין בסיס לערוך בדיקות למוטאציית CFTR בנוכחות דלקת לבלב בלבד. במקום זאת, יש לערוך תבחין זיעה בחשד לציסטיק פיברוזיס לא-טיפוסית, ויש להפנות את החולים למרפאת מומחים במקרים של תשובה גבולית או לא-תקינה.

 

טיפול

יעדי הטיפול בדלקת כרונית של הלבלב : מטרות הטיפול בדלקת כרונית של הלבלב כוללות הקלה על כאב חד או כרוני, מניעת התלקחויות חוזרות, תיקון סיבוכים מטבוליים דוגמת סוכרת או תת-תזונה, טיפול בסיבוכים כאשר מופיעים, והתייחסות לבעיות פסיכו-סוציאליות. טיפול אנדוסקופי ו/או כירורגי, נדרש רק לאחר כשלון טיפול תרופתי אופטימאלי ולטיפול בסיבוכים ספציפיים.

יש להמליץ לחולים להימנע מצריכת אלכוהול ועישון סיגריות, למרות שאין הוכחות כי הימנעות מאלכוהול מאטה את המחלה וישנה מחלוקת בנוגע להשפעת אלכוהול על הכאב. במקרה הצורך, ניתן לשקול הערכת פסיכולוג או מומחה לטיפול בכאב. ישנה חשיבות רבה לרציפות הטיפול ומעורבות של הרופא המטפל הראשוני לשמירה על אמון המטופל וצמצום הסיכון להתמכרות לנרקוטיקה.

 

משככי כאבים

יש להקפיד על שימוש במשככי כאבים בהתאם להנחיות ה-WHO לטיפול בממאירות. בקצרה, טיפול במשככי כאבים מתחיל באקמול ו/או תרופות ממשפחת NSAID (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs), לאחר מכן אופיואידים קלים דוגמת טרמדול, לעיתים בשילוב עם נוגדי-דיכאון. במידת האפשר, יש להימנע ממתן משככי כאבים ממשפחת החומרים הנרקוטיים. יומן כאב פשוט מסייע בהערכת איכות החיים של החולים. אין מקום למתן מכשירים לשימוש עצמי במורפין, גם בזמן התקף. תרופות אלו עלולות להחמיר את הכאב.

 

סטרואידים ותוספי אנזימים

הטיפול בסטרואידים מלווה בהקלה מהירה בתסמינים במקרים של דלקת לבלב אוטואימונית. המינון ההתחלתי המומלץ הוא 30-40 מ"ג ביום של פרדניזולון, עם מינון אחזקה של 5.0-7.5 מ"ג ליום למניעת התלקחויות.

בחולים עם מחלה של הצינורית הקטנה, הסברה היא כי ישנו גירוי ממושך של CCK וישנם מספר טיפוליים אפשריים: מתן תוספי אנזימי לבלב פומיים, טיפול תת-עורי באוקטריאוטייד וטיפול פומי ב-Loxiglumide (אגוניסט פומי של הקולטן CCK-A).

ההשערה היא כי טיפולים אלו מאפשרים ללבלב "לנוח" או שחוסמים את ההשפעה של CCK על מסלולי כאב במערכת העצבים המרכזית.

 

טיפול מיקרו-תזונתי

משישה מחקרים עולה כי טיפול מיקרו-תזונתי מסייע באיזון כאב ומפחית התלקחויות בחולים עם דלקת כרונית של הלבלב. ישנן פורמולות שונות לטיפול, המכילות מתיונין, וויטמין Cף סלניום ועוד. בבריטניה, הפורמולה Antox הינה אמצעי נוח לטיפול מאחר שמכילה את כל המרכיבים הרצויים.

כמו כן, יש להמליץ לחולים על מוצרי מזון עתירים בנוגדי-חמצון כחלק מהטיפול ארוך הטווח במחלה.

מומלץ מתן טיפול למשך 10 שבועות בטרם שוקלים פעולה פולשנית בחולים עם דלקת כרונית של הלבלב כנגד מהלך המחלה. טיפול מלא נדרש לרוב למשך שישה חודשים, ולאחריו ירידה הדרגתית במינון בהתאם לממצאים המעבדתיים ותסמיני החולה. שיעור כשלונות הטיפול נע סביב 10%, לרוב בשל חוסר היענות לטיפול או בנוכחות ציסטה גדולה או פסאודו-ציסטה. יתרה מזאת, לטיפול במיקרו-נוטריינטים אין השפעה על הכאב במצבים אחרים, המצויים באבחנה המבדלת של דלקת כרונית של הלבלב.

בהשוואה לטיפול קונבנציונאלי, טיפול במיקרו-נוטריינטים טוב יותר באיזון הכאב ושיפור איכות החיים. יתרה מזאת, טיפול ארוך טווח עשוי לעכב את התקדמות המחלה. למעט דלקת לבלב אוטואימונית, הניתנת לטיפול עם סטרואידים, טיפול במיקרו-נוטריינטים נמצא יעיל ללא קשר לגורם, משך המחלה או אנטומיה של צינוריות הלבלב.

 

טיפול בסטיאטוריאה וסוכרת

הטיפול הראשוני בסטיאטוריאה כולל 30,000 IU של ליפאז בכל ארוחה . בהעדר תגובה לטיפול זה, מומלצת דיאטה דלת-שומן (50-75 גרם ביום), העלאת המינון, מתן תרופות ממשפחת PPI (Proton Pump Inhibitor) או שילוב של אל. המטרה העיקרית של הטיפול בסוכרת בחולים עם דלקת כרונית של הלבלב היא למנוע היפוגליקמיה על-רקע חסר גלוקגון.

 

טיפול אנדוסקופי

מבין ההתוויות האפשריות הרבות לטיפול אנדוסקופי במקרים של דלקת כרונית של הלבלב, שתיים אינן שנויות במחלוקות. ראשית, EUS עשוי לסייע בניקוז פסאודו-ציסטה שאינה מקושרת למערכת צינוריות הלבלב, עם הצבת סטנטים בצינורית, לפי הצורך. שנית, הצבת סטנטים בגישה אנדוסקופית בדרכי המרה מהווה אמצעי זמני בחולים עם היצרות דיסטאלית.

אין עדויות רבות לפיהן ישנה עדיפות לטיפול כירורגי בהקלה על כאב, בהשוואה להרחבה אנדוסקופית או הכנסת תומכנים בגישה אנדוסקופית.

 

ניתוח

באופן היסטורי, כ-50% מהחולים עם דלקת כרונית של הלבלב המופנים למרפאות ניתוחים נדרשים לניתוח, בהשוואה לכ-25% מהחולים במעקב ארוך-טווח במרפאות מומחים. נראה כי טיפול במיקרו-נוטריינטים הפחית משמעותית את הצורך בניתוחים. מטרות הניתוח הן להקל על חסימת הצינוריות (להקלה על כאב) תוך שמירה על רקמת הלבלב וכן איברים סמוכים (לשמירה על תפקוד).

הניתוח הפשוט ביותר – Lateral Pancreaticojejunostomy – מביא להקלה מיידית בכאב בחולים רבים, אך הכאב נוטה לחזור עם הזמן. Distal Pancreaticojejunostomy אינו מכוון לבעיה בראש הלבלב, שעשויה להחמיר. יתרה מזאת, ניתוח זה עשוי לפגוע בתפקוד החלקים הפעילים יותר של הבלוטה. Pancreaticoduodenectomy מביא להקלה בכאב, במידה וישנה חסימה של התריסריון או כאשר לא-ניתן לשלול ממאירות טרם הניתוח.

אחת ההתקדמויות הרבות בתחום הינה כריתת ראש הלבלב תוך שימור התריסריון, בשילוב עם Lateral Pancreaticojejunostomy , כאשר פחות מ-9% מהחולים ממשיכים לסבול מכאב מספר שנים לאחר ההתערבות.

ישנה מחלוקת רבה אודות ההתוויות לניתוח, הטכניקה הניתוחית והאמצעים בשימוש. שיעורי התמותה הניתוחית נעים סביב 5% עם כריתה מסורתית של ראש הלבלב, וירדו ל-0-3% עם האפשרויות הניתוחיות החדשות.

 

סיכום ומסקנות

דלקת כרונית של הלבלב עודנה מחלה המציבה אתגר בפני הרופאים המטפלים. ניתוח כריתה עודנו הטיפול הדפינטיבי במקרים של כאב ממושך, אך אינו אידיאלי במצבי דלקת כרוניים. טיפול במיקרו-נוטריינטים עשוי לשמש כחלופה הולמת.

 

למאמר

 

Lancet 2011; 377: 1184–97

 

 

 

סגור חלון