Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 22/10/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

27/07/2011 טיפול רפואי באירוע איסכמי חולף ובשבץ איסכמי , סקירת עדכון מ-LANCET

 

שבץ מוחי הינו גורם מרכזי לתמותה ומוגבלות ברחבי העולם. ללא שיפור באמצעי המניעה, הנטל צפוי לעלות במהלך עשרים השנים הבאות בשל הזדקנות האוכלוסייה, בעיקר במדינות מתפתחות. בשלושים השנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בכל הנוגע למניעה שניונית, עדות לפוטנציאל הנרחב למניעת אירוע מוחי. במאמר המובא להלן נערכה סקירה של הטיפולים הרפואיים שיש לשקול במרבית החולים עם אירוע איסכמי חולף (TIA או Transient Ischemic Attack) או שבץ מוחי איסכמי בשלב החד ובטווח הארוך.

 

מבוא

שבץ מוחי אחראי לכ-10% מכלל מקרי התמותה ברחבי העולם. בשנת 2002, מוגבלות עקב שבץ מוחי הייתה הסיבה השישית בשכיחותה לירידה בשנות החיים ללא-מוגבלות והצפי כי עד שנת 2030 שבץ מוחי יהיה הסיבה הרביעית לכך, בעיקר בשל הזדקנות האוכלוסייה.

כבר עתה היארעות שבץ מוחי עולה על זו של אוטם לבבי חד, לפחות באזורים מסוימים.

במדינות מפותחות, שבץ מוחי אחראי ללמעלה מ-4% מההוצאות הרפואיות הישירות. אירועים אלו כרוכים גם בהוצאות עקיפות, בעקבות סיבוכי שבץ מוחי, כולל דמנציה לאחר-שבץ, דיכאון, נפילות, שברים ואפילפסיה.

למרות שמניעה ראשונית חשובה ביותר בהפחתת נטל שבץ מוחי, ישנה חשיבות רבה גם לאמצעי מניעה שניונית. כ-30% מאירועי השבץ מופיעים בחולים לאחר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוחי קודם, ולמעלה מ-50% מופיעים באלו עם אירוע וסקולארי מכל סוג בעברם. שבץ מוחי חוזר לרוב חמור יותר מהאירוע הראשון, עם סיכוי גבוה יותר שיוביל לדמנציה. עם זאת, חלה התקדמות רבה במניעת הישנות אירועים מוחיים.

 

למרות שהתערבויות כירורגיות ווסקולאריות, דוגמת CEA (Carotid Endarterectomy) והכנסת תומכנים תרמו לשיפור התוצאות, ההשפעה האבסולוטית שלהן ברמת האוכלוסייה היא נמוכה. הסקירה הנ"ל תתמקד בטיפולים תרופתיים שיש לשקול בחולים עם TIA או שבץ איסכמי. שינוי הרגלי חיים, דוגמת הפסקת עישון, הפחתת צריכת אלכוהול, הקפדה על פעילות גופנית, או החלטות בנוגע לתרופות דוגמת טיפול הורמונאלי חליפי, לא נכללים בסקירה.

למרות שהטיפולים בשימוש דומים בשני המקרים, בהתייחסות למניעה שניונית תהיה הפרדה בין השלב החד, המוגדר במהלך 90 הימים הראשונים ובין השלב ארוך הטווח לאחר מכן.

 

מניעה שניונית חדה

פרוגנוזה ומיון

מהערכות מוקדמות עולה כי TIA ושבץ מוחי הינם מצבים די-שפירים, עם סיכון נמוך להישנות שבץ מוחי (1-2% לאחר שבעה ימים ו-2-4% לאחר חודש), אך הערכות אלו התבססו על מחקרים בהם חולים גויסו שבועות או חודשים לאחר האירוע הראשוני.

ממחקרים עדכניים יותר עולה כי שבץ מוחי הרבה יותר נפוץ לאחר TIA ולאחר שבץ מינורי.

מטה-אנליזה דיווחה כי הסיכון לשבץ מוחי עומד על 3.1% לאחר יומיים ועל 5.2% לאחר שבעה ימים. הסיכון לשבץ מוחי בשעות הראשונות לאחר TIA עמד על 1.2%, 2.1% ו-5.1% לאחר 6 שעות, 12 שעות ו-24 שעות, בהתאמה.

לכן, יש להתחיל במניעה שניונית בהקדם לאחר TIA או שבץ מינורי. עם זאת, עם היארעות TIA של 1 לכל 1000 אנשים בשנה, מדובר בעומס עבודה גדול. לכן, דרושה הערכה מסוימת המבוססת על הסיכון במטרה לנבא את הסיכון לשבץ מוחי לאחר TIA, באמצעות כלים הזמינים בעת ההערכה הראשונית. 

 

סקירה סיסטמית אישרה כי למדדי ABCD ו-ABCD2 יכולת ניבוי טובה. המדדים גם מנבאים היטב את חומרת האירועים החוזרים, כאשר בחולים עם מדדים נמוכים סיכון גבוה להישנות TIA ואלו עם מדדים גבוהים בסיכון גבוה לשבץ מוחי מוקדם עם מוגבלות.

הסיכון המוקדם לשבץ מוחי לאחר TIA או שבץ מינורי דומה עם אירועים המערבים את מערכת עורקי התרדמה או את המערכת האחורית, אך גבוהים במיוחד לאחר אירועים הנובעים מטרשת של עורקים גדולים. בדיקות CT ו-MRI מספקות מידע פרוגנוסטי חשוב, עם אינפורמציה רבה במיוחד בבדיקות Diffuse-Weighted MRI .

 

טיפול חד

העדויות בנוגע לטיפול חד לאחר TIA ושבץ מינורי מבוססות על מחקרים קטנים והנחות המבוססות על מחקרים גדולים. מחקרי EXPRESS (Existing Preventive Strategies for Stroke) ו-SOS TIA הצביעו על פרוגנוזה טובה עם טיפול אינטנסיבי דחוף והובילו לשינוי הקווים המנחים לטיפול.

מחקרים אקראיים הוכיחו כי Carotid Endarterectomy הינה פרוצדורה יעילה מאוד כאשר מבוצעת בתוך שבועיים לאחר TIA או שבץ מוחי ללא מוגבלות, למרות שקיימת אי-ודאות בנוגע לבטיחות ההתערבות במהלך 48 השעות הראשונות. בנוסף, שני מחקרים שכללו כ-40,000 חולים הוכיחו כי אספירין פומי הניתן בתוך 48 שעות מהופעת שבץ איסכמי מג'ורי הפחית את שיעורי התחלואה והתמותה בתוך שבועיים, בעיקר ע"י הפחתת הסיכון להישנות מוקדמת של אירוע מוחי. הסיכון עקב טיפול באספירין נמוך יותר לאחר TIA ושבץ מינורי, והסיכון להישנות מוקדמת של שבץ מוחי גבוה יותר בהשוואה לסיכון לאחר שבץ מג'ורי.

יש עדויות לפיהן טיפול נוגד-טסיות אינטנסיבי יותר עשוי להיות יעיל בשלב החד לאחר TIA ושבץ מינורי. למרות שלטיפול ארוך-טווח בשילוב אספירין וקלופידוגרל לא הייתה תועלת כוללת בהשוואה לקלופידוגרל בלבד במחקר MATCH, תועדה תועלת בחולים שחולקו באקראי לטיפול בתוך שבעה ימים מאירוע איסכמי חולף או שבץ מוחי.

מגמה דומה של פחות מקרי הישנויות של אירוע מוחי תועדה תחת טיפול משולב באספירין וקלופידוגרל, בהשוואה לאספירין בלבד בחולים שחולקו באקראי לטיפול בתוך 30 ימים מאירוע איסכמי חולף או שבץ מוחי במחקר CHARISMA.

במחקר CARESS, בחולים עם היצרות תסמינית לאחרונה של מעל 50% של עורק התרדמה, שילוב אספירין עם קלופידוגרל, בהשוואה לאספירין בלבד, הביא להפחתת סימנים למיקרו-תסחיפים והפחתת הסיכון להישנות שבץ מוחי. ממצאים דומים פורסמו לאחרונה עם היצרות תסמינית תוך-גולגולתית במחקר CLAIR . מחקר FASTER דיווח על מגמה לפיה חלה ירידה בסיכון המוקדם לשבץ מוחי עם טיפול בן 90 ימים באספירין עם קלופידוגרל, בהשוואה לאספירין בלבד. עם זאת, כל המחקרים הללו היו קטנים ובנוכחות הסיכון לדימומים עם טיפול זה, דרושים ממצאים ממחקרים נוספים בנושא.

נתונים נוספים דרושים עבור הסיכונים והיתרונות של טיפול בסטטינים בשלב החד לאחר TIA ושבץ מינורי, ולגישה האופטימאלית להפחתת לחץ דם. לעיתים קרובות, לחץ הדם מוגבר לאחר TIA או שבץ מוחי, אך נוטה לרדת באופן ספונטאני במהלך הימים הראשונים ומחקרים שפורסמו לאחרונה בחולים עם שבץ איסכמי מג'ורי קבעו כי לא-סביר כי תרופות להפחתת לחץ דם יועילו במקרים אלו.

בנוכחות איסכמיה או אוטם במוח חלה פגיעה בבקרת לחץ הזילוח במוח, והתוצאה הינה היפרמיה, בצקת מוחית ואוטם המורגי, ואז הפחתת לחץ דם עלולה להחמיר איסכמיה. בפועל, רופאים רבים שוקלים הפחתה פעילה של לחץ הדם בנוכחות לחץ דם סיסטולי ממושך מעל 220/120 מ"מ כספית באוטם מוחי ומעל 185/105 מ"מ כספית בדימום מוחי. עם זאת, הפחתת לחץ הזילוח למוח מהווה סכנה פחות משמעותית לאחר TIA ושבץ מינורי, ולכן רופאים רבים מתחילים בטיפול נגד יתר לחץ דם באופן מיידי.

 

מניעה שניונית בטווח הארוך

רקע: בסיס העדויות ממחקרים אקראיים ומבוקרים להערכת מניעה שניונית בטווח הארוך רחב יותר מבסיס העדויות אודות המניעה בשלב החד, למרות ששיעור מתן טיפול הולם נמוך לעיתים קרובות.

טיפול אנטי-תרומבוטי

איסכמיה מוחית ממקור עורקי

שימוש הולם בנוגדי-טסיות ונוגדי-קרישה לאחר TIA או שבץ איסכמי תלוי בשאלה אם הגורם הינו תסחיף לבבי או חשד למקור עורקי.

אספירין מומלץ כמניעה שניונית לאחר איסכמיה מוחית ממקור עורקי, במינון של 30-300 מ"ג ביום. עם זאת, הירידה היחסית בסיכון לשבץ מוחי עם טיפול זה הינה נמוכה: רק 13%.

שלושה מחקרים גדולים בחנו את המקום של אנטגוניסטים לוויטמין K, אך לא הדגימו עדיפות על אספירין להתוויה זו, לצד עליה משמעותית בסיכון לדימום תוך-מוחי עם ערכי INR לא-מאוזנים. לפיכך, לא מומלץ טיפול באנטגוניסטים לוויטמין K להתוויה זו.

מספר מחקרים בחנו נוגדי-טסיות אחרים כחלופה לאספירין או כתוספת לו.

מחקר CAPRIE השווה בין קלופידוגרל (75 מ"ג ביום) ובין אספירין (325 מ"ג ביום) בחולים בסיכון לאירועים איסכמיים. בחולים לאחר שבץ איסכמי, קלופידוגרל לווה בירידה לא-מובהקת של 7.3% בסיכון היחסי לתוצא משולב של שבץ מוחי, אוטם לבבי או תמותה וסקולארית. היעילות של שילוב אספירין עם דיפירידמול, בהשוואה לאספירין בלבד, נבחנה במספר מחקרים קליניים, כולל ESPS-2 ו-ESPRIT. מטה-אנליזה הדגימה ירידה של 18% בסיכון היחסי לאירועים וסקולאריים לטובת הטיפול המשולב.

שילוב אספירין וקלופידוגרל נבחן בהשוואה לקלופידוגרל בלבד במחקר MATCH ובהשוואה לאספירין בלבד במחקר CHARISMA. שני המחקרים הדגימו שיעור גבוה יותר של סיבוכי דמם תחת טיפול משולב. מהשוואות עקיפות עולה כי שילוב אספירין עם דיפירדמול עדיף על קלופידוגרל, אך דבר זה לא הוכח במחקר PRoFESS. שיעור הדימומים המג'וריים היה גבוה יותר (בעיקר דימומים תוך-מוחיים) עם טיפול משולב, בהשוואה לקלופידוגרל.

Triflusal הינה תרופה נוגדת-טסיות בעלת מבנה דומה לאספירין, עם יעילות דומה לאספירין במניעת אירועים וסקולאריים, אך סיכון נמוך יותר לדימומים.

 Cilostazol, מעכב PDE-3, הפחית את הסיכון להישנות שבץ מוחי ולסיבוכי דמם, בהשוואה לטיפול באספירין. Terutroban, אנטגוניסט ספציפי של קולטן Thromboxane A2, לא נמצא יעיל יותר מאספירין במניעת שבץ מוחי בחולים עם TIA או שבץ איסכמי.

עדיין קיימים קווים מנחים שונים, אך רובם ממליצים על שילוב אספירין עם דיפירדמול או קלופידוגרל כטיפול קו-ראשון למניעה שניונית ארוכת-טווח של שבץ מוחי. במידה ותכשירים אלו אינם זמינים או בנוכחות התוויות-נגד, החלופות הן טיפול מונותרפי באספירין או Triflusal.

איסכמיה מוחית ממקור לבבי

ב-20% מכלל אירועי TIA ושבץ איסכמי מדובר במקור לבבי – בעיקר פרפור פרוזדורים. השכיחות של פרפור פרוזדורים עולה באופן חד עם הגיל, ועם עליה בתוחלת החיים, תסחיף לבבי צפוי להוות גורם משמעותי יותר.

ההנחיות כיום ממליצות על מתן אנטגוניסטים לוויטמין K, עם ערכי מטרה של INR בטווח 2.0-3.0 כטיפול הסטנדרטי לאחר איסכמיה מוחית ממקור לבבי, בחולים היכולים לסבול את הטיפול, אך יש לקחת בחשבון נתונים עדכניים אודות מעכבי תרומבין ופקטור Xa . עם זאת, עדיין אין עדויות רבות אודות חולים עם פרפור פרוזדורים ואיסכמיה מוחית ודרושים מחקרים נוספים. כמו כן, יש לקבוע הבטיחות ארוכת הטווח של נוגדי הקרישה החדשים.

טיפול ברמות שומנים בדם

הפחתת רמות LDL

למרות שהקשר בין ריכוז שומנים בדם ובין הסיכון לשבץ איסכמי חלש יותר מהסיכון לאוטם לבבי, עדיין יש חשיבות רבה במתן טיפול להפחתת רמות שומנים בדם במסגרת מניעה ראשונית ושניונית של שבץ מוחי. סטטינים הוכחו כיעילים בהפחתת כל האירועים הקרדיווסקולאריים.

ממחקר SPARCL עולה ירידה של 16% בסיכון להישנות שבץ מוחי וירידה של 35% בסיכון לאירוע כלילי מג'ורי בחולים שטופלו בסטטינים, בהשוואה לפלסבו.

ההשפעה תועדה בגברים ונשים, בצעירים ומבוגרים ובכל סוגי השבץ המוחי. התועלת הרבה ביותר תועדה בחולים עם היצרות עורקי התרדמה, סוכרת, או מחלת כליות כרונית.

 

סוגיה הנוגעת לטיפול בסטטינים נוגעת לערכי המטרה של הטיפול. מניתוח ממצאי מחקר SPARCL עולה כי יעד ריכוז של מתחת ל-70 מ"ג לד"ל לווה בירידה של 28% בסיכון לשבץ מוחי, בהשוואה ליעד של 100 מ"ג לד"ל. יעד ריכוז LDL של מתחת ל-100 מ"ג לד"ל הוביל לירידה יחסית של 16% בסיכון לשבץ מוחי וירידה של 20% בסיכון לשבץ מוחי, אוטם לבבי ותמותה וסקולארית.

טיפול להפחתת רמות טריגליצרידים

ממחקרים עולה כי ריכוז טריגליצרידים מוגבר מלווה בסיכון מוגבר לשבץ מוחי ואירועים קרדיווסקולאריים. ממחקר VA-HIT עולה כי Gemfibrozil, ממשפחת הפיבראטים, הפחית את הסיכון לשבץ מוחי בחולים עם מחלת לב כלילית וערכי HDL מתחת ל-40 מ"ג לד"ל. הטיפול הביא להפחתת ריכוז טריגליצרידים ב-30% ועליה של 10% בריכוז HDL , אך ללא השפעה על ריכוז LDL.

טיפולים להעלאת רמות HDL

מחקרים מצאו כי העלאת ריכוז HDL מלווה בסיכון מופחת לשבץ מוחי, גם בריכוזים נמוכים של LDL. התכשיר היחיד הזמין כיום להעלאת רמות HDL הינו חומצה ניקוטינית, המביאה לעליה של 30% ברמות HDL ומפחיתה את רמות טריגליצרידים ו-LDL בשיעור של 20%. זוהי התרופה היחידה המפחיתה את רמות Lipoprotein (a). תרופה זו הפחיתה את הסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים מג'וריים בשיעור של 40%, לצד ירידה של 30% בשיעור אירועים מוחיים וכן האטת התקדמות טרשת עורקי תרדמה. עם זאת, בשל תופעות הלוואי של התרופה (האדמה) השימוש בה מוגבל.

דיסליפידמיה אתרוגנית

מונח המתאר פרופיל שומנים הכולל רמת HDL  נמוכה (מתחת ל-40 מ"ג לד"ל), לצד ריכוז טריגליצרידים גבוה (מעל 200 מ"ג לד"ל או מעל 150 מ"ג לד"ל לפי הגדרות מסוימות). בחולים עם TIA, פרופיל זה מלווה בסיכון מוגבר לשבץ מוחי, אוטם לבבי ותמותה וסקולארית, וקשור באופן הדוק עם טרשת עורקים תוך-גולגולתיים.

טיפול נגד יתר לחץ דם

יתר לחץ דם הינו גורם הסיכון ההפיך החשוב ביותר לשבץ מוחי. יתר לחץ דם מהווה גורם סיכון חשוב לשבץ בחולים לאחר TIA או שבץ מינורי לאחרונה, ויש עדויות לפיהן הפחתת לחץ דם יעילה במניעה שניונית של שבץ מוחי.

ההנחיות הנוכחיות ממליצות על טיפול בתרופות להפחתת לחץ דם במרבית החולים לאחר TIA או שבץ מוחי, כאשר חלקן מעדיפות את שילוב מעכבי ACE עם משתנים, על-בסיס תוצאות מחקר PROGRESS. עם זאת, מחקרים שפורסמו לאחרונה הוכיחו כי שונות בלחץ הדם מביקור לביקור ויתר לחץ דם אפיזודי הינם גורמי סיכון חשובים לשבץ מוחי וכי היתרונות של חלק מהתרופות להורדת לחץ דם מיוחסות בחלקן להפחתת השונות בלחץ הדם. הפחתת לחץ הדם הסיסטולי הממוצע דומה עם תרופות ממשפחות שונות, אך חסמי תעלות סידן ומשתנים מפחיתות גם את השונות בלחץ הדם הסיסטולי, בעוד שחסמי ביתא מעלים את השונות בלחץ הדם. ואכן, יש עדויות לפיהן תרופות ממשפחת מעכבי ACE, ARB וחסמי ביתא עשויות להיות פחות יעילות במניעת הישנות שבץ מוחי, בהשוואה למשתנים וייתכן חסמי תעלות סידן.

ניטור ביתי של לחץ הדם מספק ניטור מהימן יותר ומסייע בהכוונת הטיפול התרופתי.

 

יתרונות אפשריים של טיפול ארוך-טווח לאיזון גורמי סיכון

קשה להקפיד על שילוב טיפולים כנגד גורמי סיכון מג'וריים במניעה שניונית של שבץ מוחי. לפי ההערכות, טיפול בכל גורמי הסיכון המג'וריים צפוי להביא לירידה של 80% בסיכון להישנות שבץ מוחי, בהשוואה לאי-מתן כל טיפול. מהנתונים עולה כי איזון ארבעה גורמי סיכון - לחץ דם מתחת ל-120/80 מ"מ כספית, LDL מתחת ל-70 מ"ג לד"ל, טריגליצרידים מתחת ל-150 מ"ג לד"ל ו-HDL מעל 60 מ"ג לד"ל – לווה בירידה גדולה בסיכון לשבץ מוחי, עם יחס סיכויים של 0.98, 0.78, 0.62 ו-0.35, עם איזון אופטימאלי של גורם סיכון אחד, שני גורמי סיכון, שלושה או ארבעה גורמי סיכון, בהתאמה.

מסקנות

לאחר אירוע איסכמי חולף או שבץ מינורי יש להתחיל בהקדם באמצעי מניעה שניונית עם נוגדי-טסיות, תרופות נגד יתר לחץ דם, סטטינים ונוגדי-קרישה, ו-Carotid Endarterectomy בהתאם לצורך, בשל הסיכון הגבוה להישנות מוקדמת של שבץ מוחי. באשר למניעה שניונית ארוכת טווח, מרבית ההנחיות ממליצות על שילוב אספירין עם דיפירידמול כטיפול קו-ראשון לאחר איסכמיה מוחית ממקור עורקי. באשר למקור לבבי, מעכבי תרומבין ופקטור Xa קוראים תגר על הטיפול הסטנדרטי כיום באנטגוניסטים לוויטמין K. טיפול להפחתת שומנים בדם וטיפול תרופתי נגד יתר לחץ דם דרושים בשני המקרים.

 

 לסקירה

סגור חלון