Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 22/10/2018  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/11/2011 מחלוקות בטיפול במחלת ריאות חסימתית כרונית - סקירה מתוך ה-LANCET

מחלת ריאות חסימתית כרונית COPD (או Chronic Obstructive Pulmonary Disease) הינה מחלה כרונית עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. למרות השיפור בבסיס העדויות בנושא, עדיין קיימות מחלוקות חשובות בנוגע לטיפול בחולי COPD. באופן קלאסי, הגדרת COPD התבססה על בדיקות ספירומטריה, אך דרושות שיטות אבחנתיות רלבנטיות יותר, העשויות לשמש להערכת חומרת COPD והתחלואה הנלווית. קיימת מחלוקת באשר למקומה של התערבות מוקדמת במהלך הטבעי של המחלה להאטת התקדמות המחלה ומחלוקות רבות בנוגע למקומו של הטיפול במשאפי סטרואידים בטיפול ב-COPD וטיפול אנטיביוטי ארוך-טווח למניעת התלקחויות מעורר עניין רב.

 

תרופות חדשות דרושות בהקדם לטיפול אופטימאלי בהתלקחות חדה של COPD. מחלת ריאות חסימתית כרונית הינה מחלה מורכבת, הכוללת מספר פנוטיפים קליניים, שבעתיד יסייעו בהכוונת הטיפול.

 

מבוא

מחלת ריאות חסימתית כרונית הינה מחלה נשימתית נפוצה, עם שכיחות של מיליוני חולים ברחבי העולם. המחלה כרוכה בשיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. גורמי הסיכון העיקריים כוללים עישון סיגריות במרבית המדינות המפותחות, אך זיהום אוויר, חשיפה לדלקים (Biomass Fuel) וחשיפה תעסוקתית הינם גורמי סיכון חשובים. יש לציין כי עיקר הנתונים אודות תהליכי המחלה מבוססים כמעט אך ורק על מחלה הנובעת מעישון סיגריות ודרושים לפיכך טיפולים יעילים יותר, המיועדים לחולים במחלה שאינם מעשנים ולרוב אינם נכללים במחקרים הקליניים.

 

מאחר שעישון הינו גורם סיכון לתחלואות שונות, לחולי COPD שכיחות גבוהה של מחלות רקע, דוגמת מחלות לב וכלי דם ומחלות ריאה, שגם הם מגיעים לשיא שכיחותם בעשור החמישי והשישי לחיים.

 

הגדרת חומרת המחלה

בעבר ניסו לסווג את חומרת המחלה על-פי תוצאות ספירומטריה, דוגמת סיווג GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), אך כותבי המאמר טוענים כי נבחרו סיווגים שונים על-בסיס דעת המומחים. להערכתם, סיווג החומרה המבוסס על תוצאות ספירומטריה אינו מספק לאור השיקולים הרבים שיש לקחת בחשבון, ויש לזנוח זאת או לעדכנו.

התוצאות ברמת המטופל הן ככל הנראה הגורם החשוב ביותר להגדרת החומרה. עם זאת, מגבלה משמעותית הינה הזמינות של כלים מתאימים. שאלון פשוט להערכת המצב הבריאותי (COPD Assessment Test) הוכח כמתאים. הערכת שיעורי התמותה בחולי COPD עם מדדים דוגמת מדד BODE ו-ADO, ככל הנראה אינם מעידים נכונה על החומרה, אינם מסייעים בהכוונת הטיפול.

מחלות רקע דוגמת מחלות לב וכלי דם, מחלות ממאירות וחרדה ודיכאון מגדירים חומרה ומשפיעים על המחלה במקרים רבים. למרות שמדד FEV1 אינו האידיאלי להגדרת חומרת המחלה, מדובר בסמן לשיעורי התמותה הכוללים ולכן, בעל מידע קליני חיוני.

 

האם יש להתחיל טיפול בשלב מוקדם?

ממחקר ECLIPSE עולה כי 22% מהחולים עם דרגה 2 לפי סיווג GOLD (FEV1 בטווח 50-79% מהערך הצפוי) סובלים מהתלקחויות תדירות, ולכן הינם בסיכון להתדרדרות מהירה במדדי FEV1, מצב בריאותי ירוד, אשפוזים לבתי חולים ושיעורי תמותה מוגברים. אין עדויות רבות לפיהן ישנה תועלת לטיפול בשלב מוקדם במהלך המחלה, כאשר החולים מפתחים את תסמיני המחלה עם הפרעה קלה בתפקוד הריאתי.

מאחר שקיים קשר בין התלקחויות COPD ובין התדרדרות במדדי FEV1, הפחתת שיעור ההתלקחויות צפויה להוביל גם להאטת התקדמות המחלה, כמו גם הפחתת עלויות הטיפול הרפואי. סיבה נוספת להתערבות מוקדמת במהלך הטבעי של COPD נובעת מכל שמחלות-רקע מופיעות בכל שלבי המחלה. התערבות מוקדמת עשויה להפחית את הנטל הנובע ממחלות רקע, בעיקר סיבוכים קרדיווסקולאריים, אך אין עדויות מספקות בנושא.

 

חלק מהמומחים הגדירו התערבות מוקדמת כמחלה בשלב 2 לפי סיווג GOLD. עם זאת, מנתונים אפידמיולוגיים עולה כי חולי COPD בשלב 1 לפי סיווג GOLD, שכבר הציגו את תסמיני המחלה, היו בסיכון להתדרדרות התפקוד הריאתי, מצב בריאותי ירוד ועלויות טיפול רפואי מוגברות. חולים אלו עשויים לפתח קוצר נשימה מתקדם והפרעה באוורור הריאתי. חולים אלו עם מחלת COPD בשלב 1 עשויים גם להגיב למרחיבי סמפונות עם שיפור סימפטומאטי ופיזיולוגי.

 

מרחיבי סמפונות הינם חלק מרכזי בטיפול בחולים עם COPD, ולרוב הינם טיפול הבחירה הראשוני, אם כי מחקרים מעטים בחנו את התועלת בחולים עם מחלה בשלב 1 או בשלב 2 לפי סיווג GOLD. בימים אלו נערכים מחקרים להערכת ההשפעות תכשירים חדשים יותר ושילובים של ביתא אגוניסטים ארוכי-טווח ותרופות אנטי-מוסקריניות ארוכות-טווח בחולים עם מחלה בשלב מוקדם.

 

מתי יש להתחיל בטיפול במשאפי סטרואידים?

משאפי סטרואידים הינם הטיפול נוגד הדלקת המרכזי בחולים עם אסתמה. מדובר בטיפול יעיל ביותר, בין אם ניתן לב או בשילוב עם מרחיבי סמפונות ארוכי-טווח, בחולי COPD, למרות שהתגובה הדלקתית שונה בשתי המחלות.

 

אחת המטרות החשובות בטיפול ב-COPD הינה להאט את התקדמות המחלה, למנוע התלקחויות, ולהפחית את שיעורי התמותה. הוכח כי הפסקת עישון סיגריות מביאה להאטת ההתדרדרות בתפקוד הריאתי ולירידה בשיעורי התמותה בחולי COPD. טיפול ארוך-טווח בחמצן והנשמה ביתית לא-פולשנית משפרים גם הם את ההישרדות של חולי COPD עם כשל נשימתי כרוני. חלק מהחולים עם COPD מועדים להתלקחויות, ובהם התקדמות המחלה מהירה יותר.

 

ממחקרים גדולים בנושא לא עלתה השפעה לטיפול במשאפי סטרואידים על התקדמות המחלה, בין אם ניתנו לבד או בשילוב עם פלסבו. עם זאת, במחקר ISOLDE, שבו השתתפו מטופלים עם חומרה רבה יותר של המחלה דווח על ירידה בתדירות ההתלקחויות בחולים שטופלו במשאף Fluticasone. ממצא זה הוביל להמלצות המקוריות למתן משאפי סטרואידים לחולים עם FEV1 מתחת ל-50% מהערך הצפוי (שלב 3 או 4 לפי סיווג GOLD) והיסטוריה של התלקחויות.

 

תוצאות מחקר TORCH בחולים עם FEV1 מתחת ל-60% מהערך הצפוי הצביעו על השפעה גבולית לשילוב Fluticasone עם Salmeterol בהפחתת שיעורי התמותה, בהשוואה לפלסבו, אך השילוב הנ"ל הפחית את שיעור ההתלקחויות באופן משמעותי, והיה יעיל יותר מכל אחד מהמרכיבים בנפרד. ניתוח מאוחר של הממצאים הדגים גם השפעה מסוימת על התדרדרות FEV1, ואישר כי ההתדרדרות במדד זה הייתה קשורה לתדירות ההתלקחויות. מחקרים נוספים תמכו בממצאים אלו.

 

על-בסיס תוצאות מחקרים גדולים בנושא, הומלץ על מתן משאפי סטרואידים בשילוב עם משאפי LABA (Long Acting Beta Agonists). עדיין לא ברור אם לשילובים אלו תועלת בהפחתת התלקחויות בחולים עם מחלה קלה עד בינונית.

 

פרופיל הבטיחות של הטיפול במשאפי סטרואידים, כפי שנבחן במחקר TORCH שנמשך שלוש שנים, היה משביע רצון, אך אין מידע רב אודות שימוש ממושך יותר, כפי שנהוג לעיתים קרובות בחולי COPD. עם זאת, מתוצאות מחקרי TORCH ו-INSPIRE עולה כי בחולים שטופלו במשאפי סטרואידים בלבד, או במשלב, חלה עליה קטנה בסיכון לאירועי דלקת-ריאות, אם כי אירועים אלו היו הרבה פחות נפוצים מהתלקחויות המחלה. קולוניזאציה של חיידקים בדרכי האוויר התחתונות עשויה להגביר את התקדמות המחלה, ואל מול כל השפעה מועילה למשאפי סטרואידים על ההתדרדרות במדדי FEV1 ישנה ההשפעה של משאפי סטרואידים על העומס החיידקי בדרכי האוויר. לכן, במחקרים עתידיים, בעיקר אלו הכוללים טיפול במשאפי סטרואידים, יש לאסוף נתונים אודות אירועי דלקת ריאות, כך שניתן יהיה לעריך נכונה את הסיכון באוכלוסיית חולי COPD.

 

האם יש למקד את הטיפול במחלות רקע לבביות?

בשל השכיחות של מחלות-רקע כרוניות בחולי COPD וההשפעה על תוצאות הטיפול, כולל התלקחויות חדות, דרושה גישה מקיפה יותר לטיפול ב-COPD, המתבססת על שינוי המהלך הטבעי של המחלה. העדויות בנושא מספקות תמיכה נוספת לעיקרון זה, אך עד כה אין נתונים חד-משמעיים לפיהם הטיפול בתחלואות הנלוות ל-COPD יפחית תמותה ותחלואה. חשוב מכך, מרבית החולים עם תחלואות נלוות רלבנטיות אינם נכללים במחקרים קליניים, לכן מרבית הקווים המנחים אינם מספקים המלצות לרופאים המטפלים.

 

ממחקר מקרה-ביקורת גדול אחד עולה כי לטיפול בסטטינים, מעכבי ACE ו-ARB השפעות המגינות על הלב בחולים עם COPD, עם השפעה ניכרת על הפרוגנוזה שלהם. שילוב סטטינים עם מעכבי ACE או ARB לווה בירידה בשיעור האשפוזים של חולי COPD ובשיעורי התמותה. יתרה מזאת, הטיפול המשולב הפחית את שיעור האוטמים הלבביים בחולי COPD בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם.

 

חסמי ביתא משפרים את המצב הבריאותי של חולים עם מחלות לב וכלי דם, ומומלצים כטיפול קו-ראשון בחולי אי-ספיקת לב, המלווה לעיתים קרובות COPD. מספר מחקרים מצאו כי מתן חסמי ביתא בעלי פעילות סלקטיבית על הלב, לווה בירידה בשיעורי התמותה בחולים עם COPD המיועדים לניתוח כלי דם, וכי בחולי COPD נבחרים, מתן חסמי ביתא סלקטיביים הינו בטוח ועשוי להפחית את שיעורי התמותה. אחד החששות הנוגעים למתן חסמי ביתא לחולי COPD נובע מהסיכון לכיווץ דרכי האוויר והחמרת תסמינים נשימתיים, למרות עדויות מצטברות לפיהן מדובר בטיפול יחסית בטוח בחולי COPD.

 

מקומו של טיפול אנטיביוטי ארוך-טווח

למרות שבאנשים בריאים עם תפקוד ריאתי תקין, וללא היסטוריה של עישון, דרכי הנשימה התחתונות הן סטריליות, מנתונים בנושא עולה כי המיקרוביום בריאות מגוון ושונה מזה שבחלל הפה והלוע. בחולי COPD, יש עדויות לנוכחות חיידקים בדרכי האוויר התחתונות בעד 50% מהחולים. הקולונוזיציה בדרכי האוויר התחתונות בחולי COPD כוללת חיידקים המזוהים לעיתים קרובות במהלך התלקחויות COPD, דוגמת Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae ו-Moraxella catarrhalis.

 

קולונוזיציה של דרכי הנשימה התחתונות בחולי COPD קשורה בעישון סיגריות, דלקת של הסמפונות ומחלה בדרגה חמורה יותר, אם כי קיימת בכל שלבי COPD. הפחתת מספר החיידקים בדרכי האוויר עשוי להפחית היארעות התלקחויות ואת תוצאותיהן. ממטה-אנליזה בנושא עולה כי חלה ירידה מסוימת במשך ההתלקחויות וירידה קטנה, אך לא-משמעותית בתדירות ההתלקחויות. מניתוח תוצאות מחקר אחר בנושא עלה כי בחולים עם כיח מוגלתי נרשמה ירידה של 45% בשכיחות התלקחויות, עדות כי פנוטיפ ברונכיטי של המחלה עם קולוניזאציה של חיידקים בדרכי הנשימה התחתונות, צפוי להגיב טוב יותר לטיפול אנטיביוטי ארוך-טווח. כותבי המאמר קוראים לערוך מחקרים נוספים במטרה להעריך את ההשפעות של טיפול אנטיביוטי ארוך-טווח על תדירות ההתלקחויות בפנוטיפים אחרים של המחלה.

 

יעילות הטיפול בהתלקחויות חדות

להתלקחויות COPD השפעה ניכרת על המצב הבריאותי, התקדמות המחלה ושיעורי התמותה. אחד היעדים החשובים של הטיפול הינו למנוע אשפוזים ולהפחית בעלויות הטיפול הרפואי. לעיתים חולים פונים בשלב מאוחר במהלך ההתלקחות ויש עדויות לפיהן עיכוב במתן הטיפול בהתלקחויות מוביל להתלקחות ממושכת יותר ואשפוז בבית החולים. לפיכך, אחת המטרות העיקריות של תוכניות טיפול ב-COPD הינה זיהוי מוקדם של תסמיני התלקחות המחלה והתחלת טיפול בהקדם או פניה לטיפול רפואי.

 

הטיפול הסטנדרטי בהתלקחויות כולל טיפול פומי בסטרואידים או אנטיביוטיקה, בתלות בחומרת ההתלקחות ואופי התסמינים. עם זאת, ישנה מחלוקת רבה בנוגע למתן אנטיביוטיקה בזמן התלקחות ובאשר לחולים עם קולוניזאציה של חיידקים בדרכי הנשימה התחתונות במצב יציב. הכחדה של חיידקים בדרכי הנשימה עם טיפול אנטיביוטי בזמן התלקחות מלווה בהחלמה מההחמרה החדה וירידה בסמני דלקת. ישנה מחלוקת מסוימת בנוגע לחשיבות טיפול אנטיביוטי בהתלקחות COPD, בעיקר ממחקרים במרכזי טיפול ראשוני, מאחר שמדובר בחולים עם מחלה קלה יותר. כותבי המאמר קוראים לבחון באופן מעמיק יותר את ההשפעות המיידיות וארוכות הטווח של טיפול אנטיביוטי על העומס החיידקי בדרכי האוויר ועל ההחלמה בעקבות התלקחויות.

ההחלטה על התחלת טיפול פומי בסטרואידים מבוססת בעיקרה על התסמינים, ואין סמנים קליניים להערכת חומרת ההתלקחות שיסייעו בהכוונת הטיפול.

 

פנוטיפים של COPD

COPD הינה מחלה מורכבת, עם מרכיבים ריאתיים וחוץ-ריאתיים, והטרוגניות רבה בנוגע לתמונה הקלינית, הפיזיולוגיה, ההדמיה, התגובה לטיפול, ההתדרדרות בתפקוד הריאתי וההישרדות.

 

מנתוני מחקר ECLIPSE עלה כי חלק גדול מהחולים עם COPD בדרגה מתונה סובלים מהתלקחויות תדירות של המחלה, ופנוטיפ זה נותר יחסית יציב לאורך הזמן. החשיבות נובעת מכך שייתכן וקבוצת חולים זו זקוקה לטיפול שונה מיתר החולים במחלה, אם כי עד כה עדיין אין מענה לסוגיה זו.

 

פנוטיפ קליני נוסף, הכולל חולים עם ברונכיטיס כרונית, המייצרים כיח והיסטוריה של התלקחויות, מאפיין קבוצה של חולי COPD המגיבים להתערבויות ספציפיות, מעכבי PDE-4 (Phosphodiesterase-4),  בעוד שבחולים ללא מאפיינים אלו לא הודגמה תועלת לטיפול.  יש לבחון דרכי התערבות בחולים עם פנוטיפים אלו של המחלה במסגרת מחקרים קליניים ספציפיים. פנוטיפים קליניים של המחלה עשויים לסייע בהכוונת הטיפול בכל מקרה לגופו.

 

למאמר

The Lancet, Volume 378, Issue 9795, Pages 1038 - 1047, 10 September 2011  

 

סגור חלון