Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 18/02/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/12/2011 תרופה חדשה לחולי ציסטיק פיברוסיס לחולים בעלי מוטציה בגן G551D

מחלת הציסטיק פיברוסיס היא המחלה התורשתית הקטלנית הכי שכיחה בקרב אוכלוסיית בני אדם לבנים. לפי האומדן,  כ- 70,000 בני אדם לוקים במחלה בעולם כולו. עד כה עוד לא נמצא טיפול דפיניטיבי למחלה ונזק ריאתי שהולך ומתקדם הוא סיבת המוות ברוב החולים. הטיפול כעת הוא סימפטומטי בלבד ומטרתו לצמצם, עד כמה שאפשר, את הנזק הנגרם על ידי חלבון ה CFTR  המוטנטי, שאינו מתפקד כראוי.

 

חלבון ה CFTR ממוקם באפיתל ותפקידו להוות תעלת יונים (ions) המווסתת את הספיגה וההפרשה של מים ומלח ברקמות שונות כולל הריאות, בלוטות הזיעה, הלבלב ומערכת העיכול. ציסטיק פיברוסיס היא תוצאה של מוטציה בגן המקודד לחלבון ה CFTR. אחת מתוצאות של מוטציה בגן ה CFTR היא לשבש את תפקודו של החלבון כאשר הוא נמצא במיקומו הרגיל, באפיתל. מוטצית missense בגן G551D    היא  גורם להפרעה בתפקודו של החלבון כאשר הוא נמצא באפיתל.  אצל 5% של חולי CF  נמצאת מוטציה זאת לפחות בגן אחד.

 

לתרופה Ivacaftor  תכונה המאפשרת לה להשאיר פתוח את תעלת ה CFTR לזמן ממושך יותר, גם כאשר החלבון הוא מוטנטי. לאור תכונה זו, היא מועמדת לטיפול בחולים עם CF הלוקים במחלה זו. מחקרים הדגימו תכונה זו בתרביות רקמה ומחקר קליני פרלימינרי, מה שמכונה  phase 2 study, במספר מוגבל של חולים עם  המוטציה G551D , הראה שמתן תרופה זו משך שבועיים עד חודש ימים אינו מלווה בתופעות לוואי רציניות. בתום הניסוי נמצא שיפור מובהק בתפקודי הנשימה, ירידה בכמות הכלור בזיעה, שיפור במפל החשמלי באף – the nasal potential difference. המחקר לפנינו הוא המשך של המחקר הקודם והוא בדק השפעת התרופה במשך 48 שבועות בחולי CF בעלי המוטציה G551D .

 

במחקר השתתפו 84 חולי CF בני 12 ומעלה אשר קבלו את התרופה במשך 48 שבועות ו 78 חולים, בגיל דומה,  שקיבלו  פלסבו לתקופה זהה. השפעת התרופה נמדדה לפי תוצאות תפקודי הנשימה כעבור 24 שבועות של טיפול.

 

התוצאות הראו שבדיקת FEV1  דהיינו forced expiratory volume in 1 second- - הייתה טובה בעשרה אחוזים בקבוצה המטופלת בהשוואה לקבוצת הבקרה שקבלה פלסבו. P=0.001  . השיפור בתפקודי הנשימה נצפה כבר בשבוע השני לטיפול ונמשך במשך כל תקופת הניסוי –48 שבועות. מספר ההתלקחויות של CF בקרב החולים המטופלים בתרופה הייתה חצי ממספר ההתלקחויות בקבוצת הבקרה. הקבוצה המטופלת עלתה במשקל 2.7 ק"ג יותר מאשר קבוצת הבקרה. כמות הכלור בזיעה בקבוצה המטופלת ירדה בממוצע 48 ממול/ליטר  p=0/001. בקבוצה שקבלה את התרופה הניסוית הופיעו פחות תופעות לוואי מאשר בקבוצת  הבקרה.

החוקרים מסכמים שהתרופה ivacaftor הביאה לשיפור בתפקוד הריאות אצל חולי CF בעלי המוטציה G551D  כבר כעבור שבועיים של טיפול, ושיפור זה נמשך במשך 48 שבועות של המחקר. שיפור נרשם גם במספר ההתלקחויות הרספירטוריות, (כלומר מדד אוביקטיבי)  בתלונות הרספירטוריות (כמדד סובייקטיבי) במשקל ובריכוז הכלור בזיעה.

 

המאמר הופיע בכתב העת New England Journal of Medicine  מיום 3 בנובמבר 2011.

באותה חוברת של כתב העת הופיע מאמר מערכת, הדן בממצאים שהבאנו למעלה. בארבעים השנים האחרונות הטיפול ב CF היה מכוון לשיפור התלונות בלבד וטיפול זה הביא לשינוי בתוחלת החיים מ 11 שנה ל 37 שנים. כל זה כאמור על ידי טיפול סימפטומטי בלבד. עכשיו אנחנו עדים לשינוי באופי הטיפול. זו פעם הראשונה שעולה ביכולתנו להשפיע על הפגם הבסיסי של המחלה.

 

עבודה זו היא תוצאה של מחקר שהתחיל בשנת 1989 עם גילויו של הגן המקודד לחלבון המוטנטי. לאחר מכן הצלחנו להגדיר את הפגם הבסיסי של המחלה, לנסות תרופות שונות בתרביות רקמה ובחיות ניסיון עד שהגענו לניסויים קליניים. המחקר הראה שהתרופה גורמת לשיפור בתפקוד הריאות גם כאשר הנזק הריאתי כבר מתקדם. על אחת כמה וכמה, הביאה התרופה לשיפור בתפקודי הנשימה כאשר הנזק היה עדיין מועט בלבד. בשני המקרים הטיפול לא הצליח להחזיר את תיפקודי הריאה למצב תקין לגמרי. כלומר כאשר יתאפשר לנו לטפל בחולי CF בתרופה זו, ספק אם אפשר יהיה אפשר לתקן את הנזק הריאתי שכבר התרחש. עדיין לא ברור אם התרופה, גם לאחר תחילת הטיפול, תעצור בעד הנזק הריאתי לגמרי בחולים אלה. שנית לא ברור עדיין מה מצבם של חולי CF בעלי מוטציות אחרות, שבהם חלבון ה CFTR גם כן מגיע עד לאפיתל. אם התרופה משפרת את תפקוד החלבון גם במוטציות נוספות, יתכן שיותר חולי CF יהנו מהתרופה מ 5% החולים להם מובטח טיפול יעיל כעת.

בעיה נוספת היא שכעת יש לנו תרופה ל 5% חולי CF עם המוטציה שהזכרנו. אין לנו בינתיים תרופה למוטציה הכי שכיחה בארצות הברית שאחראית ל 90% של חולי CF . מחקרים בתרביות רקמה הראו שהתרופה איבקפטור (ivacaftor) משפרת את תפקוד של החלבון המוטנטי גם במוטציה השכיחה בארצות הברית, אך במידה הרבה יותר קטנה, ואין אנחנו יודעים מה תהיה השפעת תרופה זו אצל חולים עם המוטציה F508Δ שהיא המוטציה הכי שכיחה.  כעת מחכים לתוצאות של מחקרים נוספים המתנהלים כעת בהם נבדקת ההשפעה של תרופות נוספות.

 

ועדיין חסרות  לנו תשובות לכמה שאלות: האם התרופה בטוחה גם לתינוקות ולילדים – כי המחקר שהזכרנו בדק ילדים מעל גיל 12 שנה? יש נזק הנגרם אצל חולי CF כבר בתוך הרחם – לדוגמה סתימה של ה vas deferens  ונזק ללבלב. את הנזקים האלה אין באפשרותנו בינתיים למנוע. אך לנזק העיקרי – נזק לריאות ונזק לכבד – יש לנו תרופה. אם נתחיל טיפול בתרופה בטרם נוצר נזק לריאות, האם אפשר למנוע נזק זה לגמרי?

 

בכמה מדינות בארצות הברית בדיקות שגרתיות לאחר הלידה כוללות גם בדיקות לגילוי CF. לכן יש סיכוי שנזהה חולי CF זמן קצר לאחר הלידה ונמנע נזק ריאתי לגמרי וכך יזכו לחיים בריאים.

כותב המאמר מצטט מנאומו של Sir Winston Churchill  שנשא לאחר הניצחון על הגרמנים בקרב באל אלמין (El Alamein) בשנת 1942 -

"זה עדיין לא הסוף. זה אפילו לא התחלת הסוף. אך יתכן וזה סוף ההתחלה". המחקר הנוכחי הוא מהווה ניצחון  גדול במלחמתנו נגד מחלות גנטיות ומסמן את סוף ההתחלה בטיפול בחולי CF.

 

הערת העורך:- המוטציה הכי שכיחה בארץ היא מוטצית W1282X  אך ל 6% של חולי CF המוטציה F508Δ.

 

A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation.

Ramsey BW et al

N Engl J Med 2011;365:1663

 

סגור חלון