Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 20/07/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

29/12/2011 השפעת התרופה VX-770 בטיפול מבוגרים הלוקים בציסטיק פיברוזיס כתוצאה ממוטציה G551D -CFTR

ציסטיק פיברוזיס היא מחלת ריאה פרוגרסיבית הנגרמת על ידי מוטציה בגן המקודד לחלבון ה CFTR the cystic fibrosis transmembrane regulator--. חלבון זה מווסת את הובלת מים ומלח דרך ריריות שונות כולל רירית הריאות. הטיפול כעת מתמקד בתוצאות המשניות של הליקוי ב CFTR. הודות לטיפולים אלה, תוחלת החיים של חולי CF התארכה בצורה ניכרת, אך עדיין היא רחוקה מלהגיע לתוחלת החיים של אדם בריא. גם העלות של הטיפולים הקיימים גבוהה מאד. לכן אין ספק שחיוני לחפש אחר טיפולים יעילים וזולים יותר ומקום לטפל בתוצאות משניות כפי שאנחנו עושים היום, עדיף היה לטפל בבעיה הראשונית והיא לשפר את תפקוד החלבון ה CFTR הפגוע. טפול מעין זה יעכב את התקדמות הנזק לריאות ויצמצם את הנזק החוץ ריאתי המתלווה למחלה.

 

יש מספר רב של מוטציות הגורמות לציסטיק פיברוזיס וכל אחת משפיעה על חלבון ה CFTR בצורה שונה.  מוטציות מסוימות מאפשרות לחלבון ה CFTR המוטנטי להגיע אל מחוץ לתא האפיתליאלי אך החלבון אינו ממלא את התפקיד שלו, כלומר את הובלת הכלור דרך קרום התא. מוטציה אחת שגורמת לליקוי זה בחלבון היא מוטציה בה חומצת האמינו גליצין תופשת את מקומה של חומצה אספרטית במיקום 551 במולקולה – לכן היא מכונה מוטציה  G551D-CFTR. מוטציה זו נמצאת אחראית למחלה בכ 5% של חולי ציסטיק פיברוזיס בקרב אזרחי ארצות הברית. אך יש חומרים אשר מגבירים את הפעילות של ה CFTR גם כאשר חלבון זה הוא מוטנטי. חומרים  אלה מכונים  potentiators  כלומר מגבירים. חומר אחד בקבוצה זו של מגבירים הוא החומר VX-770 ולחומר זה הכושר להגביר פעילותה  של CFTR התקין  וגם של CFTR המוטנטי ובמיוחד כאשר המוטציה היא G551D-CFTR.

במחקר לפנינו החוקרים בדקו את פעילות החומר המגביר בקרב חולי ציסטיק פיברוזיס הנושאים את המוטציה G551D.

 

המחקר התנהל במספר מרכזים רפואיים בארצות הברית ובו השתתפו 39 חולים מבוגרים הלוקים במחלת ציסטיק פיברוזיס. החולים התפלגו בצורה אקראית לקבוצה מטופלת בתרופה במינונים של 25 מ"ג, 75 מ"ג או 150 מ"ג כל 12 שעות או לקבוצת בקרה אשר קיבלה פלסבו  משך שבועיים. המחקר התנהל בצורת סמיות כפולה והמטפלים לא ידעו לאיזו קבוצה כל חולה שייך. בשלב ב' של המחקר המינון הועלה ל 150 או 250 מ"ג או פלסבו לתקופה של 28 יום.

 

ידוע שאחת השיטות לאבחון מחלת הציסטיק פיברוזיס היא מדידת המפל החשמלי the potential difference הנוצר בין שני צדדים של רירית. למדידה זו מהדקים אלקטרודה אחת לרירית של האף. במחקר לפנינו התגלה שינוי במפל החשמלי של -3.5mV לאחר הטיפול, שהוא שינוי משמעותי ומובהק מבחינה סטאטיסטית. הבדיקה השנייה שהיוותה אמת מידה לשיפור הייתה מדידת הכלור בזיעה, לפי השיטה המקובלת לאבחנת מחלת הציסטיק פיברוזיס. בשיטה זו נמצאה ירידה ממוצעת בריכוז הכלור בזיעה של 59mMol/ Liter. כאן המובהקות הייתה p=0.008 כאשר השוו את הערך לפני הטיפול מול הערך לאחר הטיפול, ו p=0.02  כאשר השוו את קבוצת הטיפול עם קבוצת הבקרה.

 

החוקרים גם בדקו את האפשרות שהטיפול ישפיע גם על תפקוד הריאות באמצעות בדיקת ה FEV1. כאן הם מצאו שיפור של 8.7% בין הבדיקה לפני הטיפול בהשוואה לתוצאה אחרי הטיפול והתוצאה הייתה מובהקת p=0.008.

 

לששה חולים היו תופעות לוואי אך אף אחת מהן הצריכה הפסקת טיפול. תופעות הלוואי היו פריחה במקרה אחד ועלייה בלחץ הדם בחמישה.

החוקרים מסכמים שמחקר זה אשר בדק את היעילות והבטיחות של התרופה VX-770 מצא שיפור בפעילות של חלבון ה CFTR וכן הטבה בתפקוד ריאתי.

 

מאמר מערכת באותה חוברת של ה New England Journal of Medicine סוקר את התפתחות הטיפול בציסטיק פיברוזיס. עד כה הטיפול בציסטיק פיברוזיס התמקד בתופעות הקליניות בלבד ובטיפולם הסימפטומטי. כתוצאה מגישה זו, חל שיפור מרשים בתוחלת החיים ובאיכות החיים של חולי ציסטיק פיברוזיס. יחד עם זאת, המחלה עדיין ממשיכה להיות מעמסה כבדה על החולה ולקצר את תוחלת החיים שלו. המאמר שהבאנו היום משתמש בגישה אחרת, בה החוקרים מנסים לשפר את תפקוד חלבון ה CFTR המוטנטי הלקוי. במבט ראשון תרופה חדשה זו נראית  יעילה ובעלת פרופיל בטיחותי סביר. מחקר זה מהווה אבן מיל בדרך לגילוי תרופות חדשות שבכוחן למנוע מחלות, לטפל בהן ולרפא אותן. המחקר גם מדגיש את החשיבות של בדיקה גנטית כדי לזהות קבוצת חולים אשר יהנו מתרופה ספציפית אשר תהיה מסוגלת לתקן את פעילותו של חלבון מוטנטי מסוים.

עכשיו שהגענו לאבן מיל זה, עלינו לשאול את עצמנו שלוש שאלות:-

1  איך הגענו עד הלום?

2  היכן בדיוק אנחנו עומדים כעת ?

3  לאן פנינו מועדות ?

איך הגענו עד הלום ? בתחילת הדרך הייתה התגלית שמוטציה בגן ספציפי, היא אשר אחראית למחלת הציסטיק פיברוזיס ושהגן המוטנטי מקודד לחלבון ה  CFTR המווסת את הובלת הכלור ברירית. לא עבר זמן רב עד שחוקרים גילו שחלבון ה CFTR הוא בעצם תעלה, דרכה עוברים אניונים  דהיינו anions, הנמצא בשטח הפנים של תאים אפיתליאליים, תאי ציפוי, כולל רירית הריאות.  גילויים אלה הקפיצו את החיפוש למוטציה ואז התברר שיש למעלה מאלף מוטציות שבכוחן לחולל את מחלת הציסטיק פיברוזיס. המוטציה הכי שכיחה, והנמצאת בקרב 90% של חולי CF היא המוטיציה המכונה 508 Δ. מוטציה נוספת היא המכונה G551D-CFTR ועליה מדובר במחקר שהבאנו. מוטציה זו קיימת בקרב 5% חולי CF. כל אחד ממוטציות אלה משפיעה בצורה שונה במבנה – ולכן גם בתפקוד – של החלבון המוטנטי.

במקרה של המוטציה G551D  החלבון המוטנטי מגיע לשטח תא הציפוי, כלומר למקומו המועד, אך תעלת היונים אינה נפתחת וכתוצאה אינה מאפשרת הובלת הכלור והמים. ניסיונות נוספים רמזו על כך שיש סיכוי למצוא  חומרים המסוגלים לתקן את הפגם במבנה המולקולה המוטנטית. חומר אחד כזה הוא התרופה VX-770 שתכונותיה נבדקו במחקר שהבאנו. דרך פעולה של חומר זה היא על ידי פתיחת תעלת היונים של CFTR , דבר המאפשר הובלת הכלור והביקרבונט לאורך התעלה.

עכשיו לשאלה השנייה. היכן בדיוק אנחנו עומדים כעת?

במחקר שהבאנו היום החוקרים מתארים השפעת התרופה VX-770  על מהלך מחלת הציסטיק פיברוזיס. הם בדקו שתי תופעות. אחת היא שיפור בתפקוד ה CFTR והשניה שיפור בביטויי המחלה. השינוי בתפקוד ה CFTR התגלה ברירית האף – על ידי ירידה במפל החשמלי ובבלוטות הזיעה על ידי הפחתה מרשימה בריכוז הכלור בזיעה.

השיפור הקליני בא לביטוי בבדיקת תפקוד הריאה ה FEV1   דהיינו   the forced expiratory volume   בשנייה אחת. כל החולים היו מעל גיל 18 שנה ויש להניח שכבר נגרם נזק ניכר לריאות ולכן מפתיע שאף על פי כן לאחר טיפול של שבועיים עד חודש ימים, כבר ניכר השינוי לטובה בתפקוד הריאות. תוצאות אלה מעודדות מאוד.

ולשאלה השלישית. לאן פנינו מועדות ? דרושים מחקרים נוספים בתרופה זו בקרב חולים הלוקים במוטציה הנדונה. אך יש סיכוי שתרופה זו תועיל גם במוטציות אחרות הגורמות ל CF. גם את זה יש לבדוק. חשוב במיוחד לבדוק את השפעת תרופה זו ותרופות נוספות בחולי CF בעלי המוטציה 508Δ כי זו המוטציה השכיחה ביותר.

המחבר מסיים שהחיפוש למוטציות של CF כעת מתבצע בכל יילוד בארצות הברית. אם תימצא תרופה יעילה לתיקון הפגם בחלבון המוטנטי, אז יהיה באפשרותנו לגלות CF עוד בטרם נגרם נזק ולמנוע נזק גם בעתיד. בעיה אחת היא, לפי המחבר, שעוד אין לנו כלים לכמת את גודל הליקוי בהובלת היונים דרך תעלתם ב CF – ובדיקה זו תהיה נחוצה כדי לתכנן טיפול יעיל.  

 

שני המאמרים הופיעו בכתב העת New England Journal of Medicine ביום 18 בנובמבר 2010.

 

הערת העורך

בדרך כלל אני משתדל להגביל את עצמי למאמרים אשר מוסיפים לנו ידע מעשי שיכול לעזור בטיפול בחולה שלפנינו. אך הפעם מצאתי שמחקר זה כל כך מרתק,  שרציתי לשתף את קוראינו בחווית הלימוד של המחקר.

 

Effect of VX-770 in persons with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation

Accurso FJ

N Eng J Med 2010;363:1991-203

 

סגור חלון