Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 17/10/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

14/06/2012 מחלת ריאות חסימתית כרונית - סקירת עדכון מה-LANCET

 

מחלת ריאות חסימתית כרונית, או COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease), מתאפיינת בחסימה פרוגרסיבית של זרימת האוויר, שהיא הפיכה באופן חלקי בלבד, דלקת בדרכי האוויר והשפעות רב-מערכתיות. הגורם העיקרי למחלה הוא עישון סיגריות, אך זוהו גם גורמים אחרים. מספר תהליכים מעורבים במהלך המחלה, כולל גורמים גנטיים, התפתחות הריאות וגירויים סביבתיים. מעבר למהלך הכרוני, המחלה מתאפיינת בהחמרות חדות או התלקחויות, בעיקר בחולים עם מחלה חמורה, כאשר קרוב ל-80% מהמקרים נובעים מזיהום חיידקי ו/או נגיפי. מחלות נלוות כוללות מחלת לב איסכמית, סוכרת ומחלות ממאירות של הריאה. מרחיבי סמפונות מהווים את עיקר הטיפול: אגוניסטים לקולטן ביתא-שתיים ותכשירים אנטי-כולינרגיים ארוכי-טווח משמשים לעיתים קרובות (הראשון משמש לעיתים קרובות עם משאפי סטרואידים). מעבר להקלה בתסמינים, טיפולים אלו גם מובילים לשינוי מסוים במהלך המחלה.

 

מבוא

מחלת ריאות חסימתית כרונית מוגדרת כיום כמחלה הניתנת לטיפול ומניעה. הפגיעה הריאתית מתאפיינת בהגבלה של זרימת האוויר, שאינה הפיכה באופן מלא. המגבלה בזרימת האוויר לרוב מתגברת ומלווה בתהליך דלקתי אבנורמלי של הריאה לגזים או חלקיקים מזיקים. המחלה צפויה להפוך לאחת הבעיות הרפואיות העיקריות בעשורים הבאים, כאשר לפי ההערכות, קרוב לרבע מהמבוגרים בגילאי 40 ומעלה סובלים חסימה קלה בזרימת האוויר. מחלת ריאות חסימתית כרונית הינה הסיבה המובילה הרביעית לתמותה, אך לפי ההערכות, תהיה הסיבה המובילה השלישית עד שנת 2030.

בעשרים השנים האחרונות חלה התקדמות חשובה בהבנת האפידמיולוגיה, הפתופיזיולוגיה, האבחנה והטיפול בחולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית, אך עדיין נותרו סוגיות חשובות ללא מענה.

 

אפידמיולוגיה וגורמים

בין השנים 1970 ו-2002 שיעורי התמותה עקב COPD עלו כפליים, למרות שבמדינות מפותחות אחרות דווח על התייצבות ואף ירידה בשיעורי ההיארעות וההימצאות של המחלה. ירידה זו נובעת מירידה בשכיחות המעשנים וזיהום האוויר. במדינות מתפתחות חלה עליה ניכרת בשכיחות המחלה, בעקבות העלייה בשיעור המעשנים וירידה בסיבות אחרות לתמותה (בעיקר זיהומים חמורים). השכיחות ברחבי העולם של חולי COPD עם מדד GOLD (Global Initiative on Obstructive Lung Disease) של 2 ומעלה במבוגרים בגילאי 40 ומעלה נעה סביב 9-10%.

 

מרבית המחקרים התבססו על הגדרות GOLD לחסימה כרונית בזרימת האוויר, לפיהן סף היחס בין FEV1:FVC (Forced Expiratory Volume/Forced Vital Capacity) עומד על 0.7. היחס קטן עם הגיל ולכן, מהווה כלי אפידמיולוגי שנוי במחלוקת מאחר שהשימוש בו עשוי להוביל לאבחנת-יתר של COPD בקשישים. לכן, חשוב לקחת בחשבון חשיפה לגורמי סיכון ונוכחות תסמינים נשימיתיים או מדד FEV1 של פחות מ-80% מהערך הצפוי. על-בסיס חומרת המגבלה בזרימת האוויר מבחינים בארבעה דרגות GOLD: שלב 1 (קלה, FEV1 של 80% ומעלה מהערך הצפוי), שלב 2 (בינונית, מדד FEV1 של 50-80% מהערך הצפוי), שלב 3 (חמורה, מדד FEV1 של 30-50% מהערך הצפוי) ושלב 4 (חמורה מאוד, FEV1 מתחת ל-30%).

 

סוגיה חשובה נוספת באפידמיולוגיה של COPD הינה הסיכון הגבוה של תת-אבחנה. 60-85% מהחולים, בעיקר אלו עם מחלה קלה עד בינונית, אינם מאובחנים. יתרה מזאת, למרות שהמחלה אובחנה לרוב בגברים, השכיחות בנשים עלתה בעקבות עליה במספר הנשים המעשנות מעל גיל 50.

לראשונה בארצות הברית, בשנת 2000 מספר מקרי התמותה עקב מחלת ריאות חסימתית כרונית היה דומה בין המינים, למרות ששיעורי התמותה עדיין נמוכים יותר בנשים.

 

COPD הינה תוצאה של גירויים סביבתיים ונטייה גנטית. עישון סיגריות הינו הגורם העיקרי, אך גורמים אחרים עשויים להביא לעליה בסיכון ולהתפתחות המחלה בלא-מעשנים. עישון אימהי, אסתמה בילדות וזיהומים נשימתיים בילדות קשורים כולם בהתפתחות ערכי FEV1 ירודים. זיהום קודם בשחפת, חשיפה לזיהום אוויר, חשיפה תעסוקתית לאבקות ואדים, חשיפה לעישון פאסיבי בבית קשורים כולם בהתפתחות חסימת דרכי אוויר ותסמינים נשימתיים כרוניים. גורם גנטי מוכח ל-COPD, חסר α1 Antitrypsin, קיים ב-1-2% מהחולים עם COPD. עם זאת, מחקרים גנטיים זיהו אזורים על כרומוזום 4 , בסמוך ל-HHIP וב-FAM13A ועל כרומוזום 15 ב-CHRNA ו-IREB2, הקשורים בנטייה להתפתחות COPD. מחקרים זיהו השפעה מגנה לפולימורפיזם ב-MMP12 בחולים עם COPD.

 

התלקחויות

המהלך הכרוני והמתקדם של מחלת ריאות חסימתית כרונית מחמיר לעיתים קרובות עקב התלקחויות קצרות (לפחות 48 שעות) של החמרה בשיעול, בקוצר נשימה ובייצור כיח, שעשוי להיות מוגלתי. התלקחויות קלות דורשות הגברת מינון מרחיבי סמפונות, התלקחויות בינוניות דורשות טיפול סיסטמי בסטרואידים ו/או אנטיביוטיקה והתלקחויות חמורות דורשות לעיתים קרובות אשפוז לבית החולים. חלק מהחולים לא סובלים מהתלקחויות, או שיפתחו מעט אירועים כאלו, בעוד שאחרים סובלים מהתלקחויות תכופות של המחלה. התדירות עשויה לגדול עם עליה בחומרת COPD. ישנם גורמים נוספים, פרט לחומרת COPD, הקשורים בהתלקחויות תכופות, אך הגורם המנבא הטוב ביותר הוא היסטוריה של התלקחויות תדירות.

 

התלקחויות פוגעות באיכות החיים, מאיצות את התקדמות המחלה ומעלות את הסיכון לתמותה. לאור השפעתן על המהלך הטבעי של המחלה, היעד העיקרי של הטיפול הוא להפחית את מספר ההתלקחויות. האבחנה נקבעת על בסיס התסמינים ולא זוהו סמנים ביולוגיים ברורים. הסמן המבטיח ביותר עד כה הוא Amyloid A בדם אך דרושים מחקרים נוספים בנושא.

 

בחולים עם COPD ייתכנו התלקחויות ממספר סיבות, דוגמת אי-ספיקת לב, דלקת ריאות, תסחיף ריאתי, חוסר היענות לטיפול תרופתי, או שאיפה של גורמים מזיקים, כמו עישון סיגריות או שאיפת חלקיקים. הגורם הנפוץ ביותר הוא זיהום חיידקי או נגיפי. בחולים שאושפזו לבית החולים עקב התלקחויות COPD, זיהומים נגיפיים ו/או חיידקיים זוהו ב-78% מהמקרים, וחשוב מכך, ההתלקחויות היו חמורות יותר בחולים עם גורמים לא-זיהומיים, כפי שבא לידי ביטוי בפגיעה בולטת יותר בתפקוד הריאתי ואשפוז ממושך יותר.

 

מדד הזהב המקובל לאבחנה של גורם חיידקי הוא בידוד פתוגן אפשרי בתרבית כיח. עם זאת, שיטה זו אינה רגישה ואינה ספציפית דיו. לפיכך, חייבים לקחת בחשבון גם קריטריונים קליניים, במטרה לסייע בהחלטה אם להתחיל טיפול אנטיביוטי או לאו. נוכחות כיח ירוק, בניגוד לכיח לבן, הינה אחת הגישות הטובות והקלות ביותר לניבוי הצורך בטיפול אנטיביוטי. מדידת ריכוז פרו-קלציטונין בדם הוכח כאמצעי מבטיח להכוונת השימוש באנטיביוטיקה, אם כי השימוש במדד CRP הוכח כדרך טובה יותר לניבוי התגובה לטיפול אנטיביוטי.

 

קושי נוסף בזיהוי גורמים מיקרוביאליים להתלקחות COPD נובע מהשיעור הגבוה של חולים עם מחלה יציבה וקולוניזציה בדרכי הנשימה התחתונות. מגוון זנים שוכנים בדרכי האוויר, אך Haemophilus influenzae היא הנפוץ ביותר. יצור כיח מוגלתי בחולים עם מחלה יציבה מעיד על קולוניזציה ע"י פתוגנים אפשריים.

 

החיידקים בדרכי הנשימה מעודדים דלקת סיסטמית ושחרור אנטיגנים המובילים לפגיעה באפיתל דרכי הנשימה ורכישת זנים מיקרוביאליים חדשים, עם הגברת הסיכון להתלקחות. שינויי H influenzae, Streptococcus pneumoniae ו-Moraxella catarrhalis מביאים להגברת התהליכים הדלקתיים והתלקחויות. לאור זאת, קולוניזציה של חיידקים עשויה להביא להאצת התקדמות COPD בעקבות עליה בתדירות ההתלקחויות וכן בשל נזק ישיר לרקמת הריאה.

 

אופי הזנים הפוגעים תלוי בחלקו בחומרת מחלת ריאות חסימתית כרונית. במקרים קלים, S. pneumoniae הוא החיידק הנפוץ, בעוד שבחולים עם מדדי FEV1 נמוכים, H. infleunzae ו-M. catarrhalis נפוצים יותר. Pseudomonas aeurginosa מזוהה לעיתים בחולים עם חסימה חמורה, ורכישת זנים חדשים קשורה בהופעת התלקחות וקולוניזציה של אפיתל דרכי הנשימה. ללא טיפול אנטיביוטי או עם זן עמיד לטיפול תרופתי תתכן החמרה במהלך המחלה.

 

נגיפים אחראיים ל-15-25% מכלל ההתלקחויות על-רקע תהליכים זיהומיים, בעיקר Rhinovirus, Influenza ו-Parainfluenza ו-Adenovirus. ב-25% מהחולים עם התלקחויות המאושפזים בבית החולים ישנן עדויות לזיהום משולב בחיידקים ונגיפים. קיימת קורלציה משמעותית בין התלקחויות על-רקע זיהום נגיפי ובין תדירות גבוהה של התלקחויות ותסמינים נשימתיים חמורים בזמן התלקחות. אין בדיקה אבחנתית זמינה להתלקחויות על-רקע זיהום נגיפי בחולי COPD. זיהומים נגיפיים עשויים להגדיל את הסיכון לזיהום חיידקי בהמשך או להגדיל את מספר החיידקים השוכנים בדרכי הנשימה התחתונות. למרות שזיהום נגיפי עשוי לחלוף עצמונית, זיהום חיידקי משני עשוי להאריך את משך ההתלקחות.

 

ביטויים סיסטמיים ותחלואות נלוות

למרות ש-COPD הינה מחלה ריאתית, היא מלווה בביטויים סיסטמיים ומחלות נלוות.

המחלות הנפוצות ביותר בחולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית הן מחלת לב איסכמית, סוכרת, דלדול שרירי שלד, קכקסיה, אוסטיאופורוזיס, דיכאון וסרטן ריאות. קרוב למחצית מהאנשים מעל גיל 65 סובלים משלוש מחלות כרוניות לפחות, ובחולי COPD בפרט, נראה כי גיל משחק תפקיד חשוב יותר מ-FEV1 במרבית מחלות הרקע.

 

הטיפול בחולים

מחלת ריאות חסימתית כרונית יציבה

ההנחיות הנפוצות ביותר לטיפול הן הנחיות GOLD. בכל החולים ההמלצות כוללות הפסקת עישון, הפחתת חשיפה לגורמי סיכון סביבתיים ותעסוקתיים , וחיסון שנתי כנגד שפעת. הצעד הראשון חייב לכלול הפסקת עישון. התערבות זו מפחיתה את הידרדרות מדדי FEV1 בכ-35 מ"ל לשנה, עם האטת התקדמות המחלה והפחתת שיעורי התמותה ב-18%. משאפי מרחיבי סמפונות מהווים את עיקר הטיפול בחולי COPD. בחולים עם מחלה חמורה מאוד (שלב 4), התערבויות ניתוחיות כוללות השתלת ריאה וניתוחים להקטנת נפח הריאה במידה ואיכות החיים נמוכה באופן בלתי מתקבל על הדעת. יש לשקול שיקום נשימתי בכל השלבים בחולים עם חולשת שרירים ואיכות חיים ירודה. טיפול זה נועד לשפר את איכות החיים והיכולת התפקודית.

 

שני מחקרים גדולים הוכיחו את היעילות של משאפים הכוללים שילובים קבועים של Salmeterol (Long Acting Beta-2 Agonist) וסטרואידים (Fluticasone) ומשאף Tiotropium (Long-Acting Anticholinergic). לשני משטרי הטיפול השפעה דומה על מדדי FEV1, הערכת מדדי הנשימה לפי שאלון St. George's Respiratory Questionnaire ותדירות ההתלקחויות. ההשפעות של Tiotropium מעט קטנות יותר.

 

למשאפים המשמשים לטיפול ב-COPD פרופיל בטיחות טוב. תופעות הלוואי של משאפים אנטי-כולינרגיים כוללים פה יבש ותסמינים בדרכי השתן התחתונות. עם משאפי סטרואידים התופעות כוללות עור שברירי, תופעות עיניות ואוסטיאופורוזיס. ביתא-אגוניסטים מלווים ברעד והשפעות לבביות.

תופעות לוואי קרדיווסקולאריות של Tiotropium ו-Ipratropium דווחו במטה-אנליזה אחת, אך לא אושרו במחקרים אחרים. שילוב קבוע של ביתא-אגוניסטים ומשאפי סטרואידים לווה בסיכון לדלקת ריאות.

 

ישנן מספר סוגיות שנויות במחלוקת בכל הנוגע לטיפול במחלת ריאות חסימתית כרונית. החשובה בהן היא ככל הנראה השאלה אם מרחיבי סמפונות, משאפי סטרואידים, או שניהם,  משפיעים על מהלך המחלה. אין עדויות ברורות לפיהן לטיפול הנ"ל השפעה על מהלך המחלה, אך מצטברות עדויות נסיבתיות. שאלה נוספת נוגעת לצורך במתן טיפול תרופתי בשלב מוקדם, כאשר המחלה בשלב 1 או 2. שוב, אין עדויות ברורות בנושא. נושא נוסף המצוי במחלוקת הוא מתן טיפול אנטיביוטי רציף בחולים עם מחלה יציבה. מקרולידים, בעיקר אזיתרומיצין, היו במוקד במהלך חמש השנים האחרונות.

 

תכשירים נוספים העשויים לסייע בטיפול בחולי COPD כוללים מעכבי PDE (Phosphodiesterase), דוגמת תיאופילין, תכשירים מכייחים ונוגדי חמצון. ההשפעה היחידה עליה דווח היא ירידה של 21% בשיעור ההתלקחויות עם טיפול במכייחים. השפעה זו עשויה להיות גדולה יותר בחולים הנוטלים מרחיבי סמפונות קצרי-טווח בלבד, ולא קיימת בחולים המטופלים במשאפי סטרואידים.

 

התלקחויות

ישנם מספר קווים מנחים לטיפול בהתלקחויות מחלת ריאות חסימתית כרונית. הצעד הראשון הוא להעלות את מינון ותדירות הטיפול בביתא-אגוניסטים ו/או אנטי-כולינרגים. במידה ואין תגובה, ניתן להוסיף טיפול פומי בסטרואידים. במידה וחלים שינויים במראה הכיח, ניתן להוסיף טיפול אנטיביוטי, ואם חלה החמרה במצב, יש לשקול התערבויות אחרות, דוגמת תיאופילין. חמצן ותמיכה באיוורור מומלצים במידה ומתפתח כשל נשימתי.

 

תמיכה נשימתית לא-פולשנית הינה הצעד הראשון במקרים של כשל נשימתי עם צבירת דו תחמוצת הפחמן ונמצאו יעילים במניעת אינטובציה והפחתת הסיכון לתמותה. מעבר לטיפולים נשימתיים אלו, יש לקחת בחשבון את הנסיבות הנלוות (דוגמת נוכחות דלקת ריאות, אי-ספיקת לב או חזה אוויר) וכן מחלות רקע.

 

כיוונים לעתיד 

דרוש מודל טיפול חדש לחלוטין בחולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית, כמו גם מחלות כרוניות אחרות. לאור מחלות הרקע הנפוצות בחולי עם COPD, נדרשים מודלים חדשים לטיפול מולטי-דיציפלינרי, תהליכים קליניים, טיפול עצמי, ייעוץ טלפוני, ניטור מרחוק ושיקום. עם זאת, הגישה לשירותים אלו עדיין מוגבלת מאוד, לדוגמא, פחות מ-5% מהחולים שהם מועמדים מתאימים זוכים לתוכניות שיקום נשימתי.

 

למאמר

The Lancet, Volume 379, Issue 9823, Pages 1341 – 1351

 

 

סגור חלון