Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 17/07/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

31/07/2012 סטטינים: האם הגיעה העת לבחון מחדש את הסיכון והתועלת?

אין תרופה בעלת תועלת רפואית ללא סיכון מסוים והערכת יחס סיכון-תועלת דורשת סקירה תמידית של הנתונים החדשים בתחום. עובדה זו באה לידי ביטוי במקרה של הטיפול בסטטינים והסיכון להופעה חדשה של סוכרת.

 

מחלות לב וכלי דם הן הסיבה המובילה לתחלואה ותמותה בחולים עם סוכרת מסוג 2. אין ספק כי בחולים לאחר תסמונת כלילית חדה או באלו עם גורמי סיכון אחרים לטרשת עורקים כליליים, הטיפול בסטטינים מפחית את הסיכון לתמותה מכל-סיבה, תמותה עקב מחלות לב וכלי דם, אוטם לבבי פטאלי, צורך ברה-וסקולריזציה ואירועים מוחיים. במהלך תקופת טיפול בסטטינים בת ארבע שנים, ירידה של 39 מ"ג לד"ל ברמות LDL מתורגמת לירידה של 9% בסיכון לתמותה מכל סיבה בחולים עם סוכרת וירידה של 13% באלו ללא סוכרת. התועלת באה לידי ביטוי כבר בשנה הראשונה לטיפול, אך גדלה עם הזמן. אין הרבה תרופות בעלות השפעה כה דרמטית על התוצאות הרפואיות.

במחקר JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), שכלל למעלה מ-17,000 משתתפים ללא סוכרת, אך עם ערכי LDL מתחת ל-130 מ"ג לד"ל ורמות hs-CRP של מעל 2.0 מ"ג לד"ל ומעלה, יחס הסיכון לאבחנה חדשה של סוכרת עלה ב-25% בקבוצת המטופלים ב-Rosuvastatin, בהשוואה לקבוצת הפלסבו. למרות העלייה בסיכון להופעה חדשה של סוכרת, במשתתפים שהוגדרו בעבר כבעלי סיכון קרדיווסקולארי נמוך, תואר שיפור חשוב במהלך חציון מעקב של 1.9 שנים בלבד, עם שיעור סיכון נמוך ב-44%, בהשוואה לקבוצת הפלסבו, ליעד הסיום המשולב שכלל אוטם לבבי, אירוע מוחי, רה-וסקולריזציה עורקית, אשפוז בשל אנגינה לא-יציב, או תמותה עקב מחלות לב וכלי דם.

בנוסף, שיעור התוצאים המשניים העיקריים היה נמוך יותר בקבוצת ההתערבות: ירידה של 54% בשיעור אוטמים לבביים, 48% בשיעור אירועים מוחיים, 46% בשיעור רה-וסקולריזציה וירידה של 20% בשיעורי התמותה מכל סיבה.

 

מטה-אנליזה של שישה מחקרים להערכת טיפול בסטטינים, שכלל למעלה מ-57,000 משתתפים, הדגימה עליה של 13% בסיכון היחסי להופעה חדשה של סוכרת – השפעה מתונה יותר מזו שתועדה במחקר JUPITER, ככל הנראה בשל הבדלים בקריטריונים לאבחנה. בדומה, מטה-אנליזה של 13 מחקרים אקראיים להערכת טיפול בסטטינים, עם למעלה מ-90,000 משתתפים, הדגימה יחס סיכויים של 1.09 לאבחנה חדשה של סוכרת, לכן טיפול ב-255 חולים במשך תקופה של ארבע שונים, הוביל למקרה סוכרת אחד נוסף.  מאחר וסטטינים משמשים לטיפול בכ-24 מיליון אמריקאים, הסיכון המיוחס לאוכלוסיה אינו קטן, אך חייבים להתייחס לכך בהקשר של מניעה בו-זמנית של 5.4 אירועים וסקולאריים בקרב אותם 255 מטופלים.

 

במחקרים השונים הודגמה הטרוגניות קטנה, אם בכלל, בסיכון לאבחנה חדשה של סוכרת. נראה כי לטיפול בסטטינים השפעה קבוצתית (Class Effect), שאינה תלויה בתרופה ספציפית, בפוטנטיות שלה או בתכונות ההידרופיליות או ליפופיליות. נראה כי מדובר בהשפעה תלוית-מינון: יחס הסיכויים להופעה חדשה של סוכרת גבוה ב-12% עם טיפול במינון אינטנסיבי, בהשוואה למינון בינוני, אם כי חלה גם ירידה גדולה יותר בשיעור של 16% בסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים.הבדל זה בסיכון מתורגם לשני מקרים נוספים של סוכרת, אך פחות 6.5 אירועים קרדיווסקולאריים ל-1000 שנות-מטופל עם סטטינים במינון אינטנסיבי, בהשוואה למינון בינוני.

 

נשים לא זכו לייצוג הולם או שלא נכללו במספר מחקרים גדולים, אקראיים, אך ההיארעות המוגברת של סוכרת עם טיפול בסטטינים תוארה גם בנשים לאחר-מנופאוזה במחקר WHI (Women's Health Initiative). שינויים בריכוז LDL אינם  אחראיים לעליה בסיכון לסוכרת; במקום זאת, הגורמים המנבאים המשמעותיים ביותר להופעה חדשה של סוכרת, ללא תלות אם ניתן טיפול בסטטינים או לא, כוללים גיל מתקדם, רמות סוכר גבוהות יותר בצום ומאפיינים אחרים של התסמונת המטבולית. לפיכך, ייתכן כי טיפול בסטטינים חושף מחלה בחולים שבכל מקרה היו מועדים לפתח סוכרת בשלב מוקדם. המנגנון בבסיס העלייה בהיארעות סוכרת עדיין אינו-מובן היטב.

 

לאור העדויות, מנהל התרופות והמזון האמריקאי צירף מידע לתוויות הטיפול בסטטינים באשר להשפעת הטיפולים על סוכרת. בעלון הוסבר כי תוארה עליה בערכי HbA1c וברמות הסוכר בצום עם טיפול בסטטינים, אך נכתב כי מנהל התרופות והמזון האמריקאי עדיין מאמין כי התועלת הקרדיווסקולארית של סטטינים עולה על העלייה הקטנה בסיכונים אלו. לאור השימוש הנרחב בסטטינים, הערכת-יתר של התועלת הקלינית או תת-הערכה של הסיכון בטיפול הינה סוגיה בעלת חשיבות רבה. המחקרים הקליניים שהגדירו את הסיכון לסוכרת היו ברובם קצרי-טווח, אך הטיפול בסטטינים ניתן לרוב למשך שנים; לפיכך, ייתכן כי הסיכון לסוכרת יעלה עם משך המעקב. ייתכן ויידרשו התערבויות נוספות לאיזון רמות הסוכר בדם, והתערבויות אלו כרוכות בסיכונים משלהן ועלויות נוספות.

 

יתרה מזאת, עדיין לא ברור איזו השפעה, אם בכלל, יש להופעת סוכרת בעקבות סטטינים, על התפתחות סיבוכים מיקרווסקולאריים בטווח הארוך, אם כי הנתונים הזמינים כיום אינם מדאיגים. בשנים האחרונות, עם יעדי מטרה נמוכים יותר לרמות שומנים בדם והעלייה בשימוש בסטטינים, כמו גם שיפור בבדיקות הסקירה, אבחנה מוקדמת והתערבויות מולטי-פקטוריאליות, חלה ירידה בשיעורי ההימצאות המתוקננים לגיל של עיוורון ומחלת כליות סופנית בחולים עם סוכרת.

 יתרה מזאת, הסיכון לאוטם לבבי או אירוע מוחי בתוך עשר שנים (25%) גבוה הרבה יותר מהסיכון לעיוורון או כשל כלייתי (1-2%) בחולים עם הופעה חדשה של סוכרת.  למרות זאת, נדרשת הערכה של ההשפעות ארוכות הטווח של הופעת סוכרת בעקבות טיפול בסטטינים.

 

ההשפעה הקרדיווסקולארית הכוללת בחולים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם נוטה לטובת סטטינים. תחום האי-ודאות הגדול ביותר נוגע למתן סטטינים למניעה ראשונית בחולים עם סיכון בסיסי נמוך לסיבוכים קרדיווסקולאריים מג'וריים, אך מחקרים רבים בנושא הדגימו ירידה בשיעורי התמותה גם באוכלוסייה זו.

 

חסרים נתונים המזהים תת-קבוצה מסוימת המצויה בסיכון מוגבר להתפתחות סוכרת עקב טיפול בסטטינים, עד שמומלץ להימנע מטיפול תרופתי זה. אולם, נראה כי הסיכון הגבוה ביותר הינו בחולים בהם הסוכרת צפויה להתפתח בכל מקרה – ובנקודה זו הם יטופלו בסטטינים כחלק מהטיפול השגרתי. למרות שסוכרת הינה חשש משמעותי, הטיפול בסטטינים בשל דיסליפידמיה מפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם ומביא לשיפור שיעורי ההישרדות; לפיכך, הנתונים הנוכחיים אינם תומכים בהפסקת טיפול בסטטינים בעקבות אבחנת סוכרת, וחשוב להקפיד על הפחתת רמות השומנים בדם לערכים שהוגדרו בהנחיות. כמובן, חשוב להמליץ על הגברת פעילות גופנית, הרגלי תזונה נכונים ולסייע בשמירה על המשקל בחולים עם רמות סוכר בדם בטווח הקדם-סוכרתי או תסמונת מטבולית.

 

הכותבים מדגישים כי נדרשים מחקרים להגדרת הסיכון להופעת סוכרת עקב טיפול בסטטינים, והמנגנונים האחראיים לכך. עם זאת, עד שיהיו נתונים נוספים זמינים בנושא, על רופאים לעקוב אחר רמות הסוכר בדם או ערכי HbA1c בחולים עם גורמי סיכון מרובים לסוכרת, הנוטלים טיפול בסטטינים, אך להמשיך ולהמליץ על טיפול בסטטינים לפי ההתוויות, כחלק מהגישה המולטיפקטוריאלית לטיפול בחולים בסיכון למחלות לב וכלי דם.

 

N Engl J Med 366;19

 

סגור חלון