Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 19/04/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

31/07/2012 ההשפעות של אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 : מעבר לאיזון רמות הסוכר בדם/סקירת עדכון מתוך ה- Diabetes, Obesity and Metabolism

אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), Liraglutide ו-Exenatide, עשויים להביא לשיפור איזון רמות הסוכר בדם ע"י גירוי שחרור אינסולין מתאי ביתא בלבלב, באופן תלוי-סוכר. קולטנים ל-GLP-1 אינם מופיעים רק בלבלב; לאור זאת, לאגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 השפעות נוספות, מעבר לאיזון רמות הסוכר בדם. ממחקרים בנושא עולה כי לטיפול באגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 ערך מוסף בתחומים רבים, כולל שיפור תפקוד תאי ביתא, לחץ הדם הסיסטולי ומשקל הגוף. להשפעות אלו יתרון ייחודי בחולים עם סוכרת מסוג 2. תופעות לוואי זמניות במערכת העיכול, דוגמת בחילות ושלשולים, הן תופעות נפוצות. להקלה על ההשפעה על מערכת העיכול, מומלצת עליה הדרגתית במינון הטיפול ב-Liraglutide ו-Exenatide פעמיים ביום. מחקרים בבעלי חיים ומחקרים קליניים קצרי-טווח הציעו הגנה קרדיווסקולארית והגנה על מערכת העצבים המרכזית לטיפול באגוניסטים לקולטן ל-GLP-1. השפעות אלו וסוגיות אחרות הנוגעות לבטיחות הטיפול התרופתי נבחנות בימים אלו במחקרים קליניים.

 

מבוא

בחולים רבים עם סוכרת מסוג 2 ישנה הפרעה בתגובת אינקרטינים, המיוחסת לעמידות ל-GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide) שאינה מפוצה ע"י GLP-1 אנדוגני. רמות פרמקולוגיות של GLP-1, בעקבות עירוי רציף של GLP-1, הובילו להתנרמלות רמות הסוכר בדם בצום; עם זאת, הפוטנציאל התרפויטי של GLP-1 טבעי הוא מוגבל, בשל זמן מחצית החיים הקצר שלו לאחר פירוק מהיר ע"י DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase-4). במטרה להתגבר על זמן מחצית החיים הקצר, פותחו שתי משפחות תרופות: מעכבי DPP-4, המביאים לעליה ברמות GLP-1 ו-GIP בדם (דוגמת Sitagliptin, Vildagliptin, Alogliptin, Saxagliptin ו-Linagliptin) ואגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 (Liraglutide פעם ביום, Exenatide פעמיים ביום ו-Exenatide פעם בשבוע).

במחקרים קליניים בשלב 3 תועד שיפור באיזון רמות הסוכר בדם בחולים עם סוכרת מסוג 2 שטופלו בתכשירים אלו; עם זאת, התועלת הייתה בולטת יותר עם אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1, להם ערך מוסף בדמות הפחתת משקל.

 

בשל הפיזור הנרחב של אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 ברקמות רבות, לטיפולים השפעות סיסטמיות נוספות. בעוד שמרבית ההשפעות הנלוות הן חיוביות, דוגמת ההשפעה שדווחה על מערכת הלב וכלי הדם, הכליות, מערכת העיכול ומערכת העצבים המרכזית, תופעות לוואי הנוגעות למערכת העיכול הן יחסית נפוצות. מחקרים קליניים להערכת הטיפול באגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 הדגימו שיפור אפשרי במשקל הגוף, בלחץ הדם הסיסטולי ובתפקוד תאי ביתא.

 

במאמר המובא להלן סוקרים הכותבים את ההשפעות של GLP-1 טבעי ואגוניסטים לקולטן ל-GLP-1, מעבר להשפעות על רמות הסוכר בדם, תוך התמקדות בהשפעות של Liraglutide.

GLP-1 ואגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 משפרים את תפקוד תאי ביתא:

ירידה בתפקוד תאי ביתא הינה אחד הסמנים האופייניים לסוכרת מסוג 2. העדר איזון של רמות הסוכר בדם מוביל לרוב לכשל מתקדם של תאי ביתא. הן מחקרים בבעלי חיים והן מחקרים בתנאי מעבדה הדגימו תועלת אפשרית לחשיפה ל-GLP-1 על מסת תאי ביתא.

 

מחקרים מעבדתיים מצאו כי חשיפה ל-GLP-1 הפחיתה את שיעור התאים בשלב S, לצד עליה מקבילה במספר התאים בשלב G1. שינויים אלו מעידים על האטת גדילה תאים, העשויה לעודד התמיינות תאים בנוכחות גורמים נוספים. הדגרה עם GLP-1 עודדה גם ביטוי גנים ספציפיים לתאי ביתא (כולל אינסולין) והפחתת רמות CK-20, עדות  כי GLP-1 מעודד התמיינות של תאי צינוריות לבלב לתאי ביתא. בעכברים שנחשפו לעירוי רציף של GLP-1 במהלך יומיים חל שיפור באיזון רמות הסוכר בדם, שעמד בקורלציה עם פרוליפרציה של תאי ביתא. יתרה מזאת, תוארה ירידה בסמנים למוות תאי מתוכנן. נתונים אלו מעידים כי עירוי GLP-1 מעודד פרוליפרציה ומונע מוות תאי ביתא בלבלב.

 

לאגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 השפעה חיובית גם על תפקוד תאי ביתא, כפי שהוכח במחקרים בבעלי חיים. מסת תאי ביתא עלתה משמעותית לאחר טיפול ב-Liraglutide בבעלי חיים עם היפרגליקמיה. מנגד, לטיפול לא הייתה השפעה רבה בבעלי חיים עם ערכי סוכר תקינים.תוצאות חיוביות דומות על מסת תאי ביתא תוארו עם Exenadin-4 (אגוניסט לקולטן ל-GLP-1).

 

במחקר בן שישה שבועות במהלכו חולים עם סוכרת מסוג 2 טופלו בעירוי רציף של GLP-1 טבעי חלה עליה בריכוז C-Peptide בצום, עדות לשיפור תפקוד תאי ביתא. במחקר אחר, טיפול ב-Liraglutide לווה בהשבת תגובתיות תאי ביתא להיפוגליקמיה פיזיולוגית בעשרה חולים עם סוכרת מסוג 2. יתרה מזאת, במחקרים בשלב 3, מדדי תפקוד תאי ביתא בלבלב השתפרו בעקבות טיפול ב-Liraglutide.

מחקרים קליניים להערכת היעילות של טיפול ב-Exenatide, פעמיים ביום, הדגימו שיפור דומה בתפקוד תאי ביתא. טיפול ב-Exenatide במשך 52 שבועות הוביל גם לעליה של פי 2.46 בהפרשת C-Peptide בתגובה לרמות גלוקוז וארגינין. מדדים אלו שבו לערכים שלפני הטיפול ארבעה שבועות לאחר הפסקת הטיפול. עם זאת, לאחר שלוש שנות טיפול במחקר הארכה, הפרשת C-Peptide בתגובה לגלוקוז נותרה גבוהה יותר בקרב מטופלים ב-Exenatide, בהשוואה למטופלים ב-Glargine, רמז לשיפור במצב תאי הביתא.

מהנתונים עולה כי טיפול מוקדם בתכשירים המבוססים על GLP-1 עשוי לצמצם את הרס תאי ביתא בלבלב, הקשור בסוכרת מסוג 2, ובאופן זה לדחות את הדרישה לטיפול באינסולין.

 

GLP-1 ואגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 והסיכון למחלות לב וכלי דם

בחולים עם סוכרת מסוג 2 ומחלת לב כלילית יציבה, עירוי GLP-1 הביא לעליה משמעותית בקוטר העורק הברכיאלי, עדות להגנה אפשרית על הלב של GLP-1 טבעי. בחולים עם אוטם לבבי חד ואנגיופלסטיה, עירוי בן 72 שעות של GLP-1 הביא לשיפור תפקוד הלב ולהפחתת שיעורי התמותה באשפוז ומשך האשפוז.

 יתרה מזאת, בחולים עם אי-ספיקת לב, עירוי GLP-1 הביא לשיפור משמעותי במקטע הפליטה של חדר שמאל ובקליטת החמצן לשריר הלב, בהשוואה לחולים שקיבלו טיפול סטנדרטי בלבד.

רמזים להשפעה מגנה על הלב עלו גם עם אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1. טיפול ב-Liraglutide סיפק הגנה מפני אוטם שריר הלב בעכברים. טיפול קודם ב-Liraglutide הביא להפחתת שיעורי תמותה בתר-ניתוחיים , ירידה באירועי קרע לבבי וירידה משמעותית בהתפשטות האוטם הלבבי לאחר אירוע לבבי. יתרה מזאת, סמנים של אי-ספיקת לב ומוות תאי שריר לב היו נמוכים יותר בעכברים שטופלו ב-Liraglutide. השפעות מגנות על הלב תוארו גם עם Exenatide/Exenadin-4. עוד נמצא כי טיפול ב-Exenatide הגדיל את שריר הלב שניצל בחולים עם אוטם לבבי עם עליות מקטע ST, שקיבלו טיפול תוך-ורידי החל מ-15 דרות לפני PCI ועד שש שעות לאחר הפעולה.

ממחקרים בשלב 3 עלה כי בחולים עם סוכרת מסוג 2 שטופלו ב- אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 נרשמה ירידה ברמות השומנים בדם ובסמנים לסיכון למחלות לב וכלי דם, כולל מדדי

 PAI-1, BNP ו-hsCRP.

טיפול ב-Exenatide פעמיים ביום הוביל לירידה ברמות שומנים וסמנים למחלות לב וכלי דם, אך בהיקף קטן יותר מ-Liraglutide. מטה-אנליזה של נתונים מעשרה מחקרים אקראיים ומבוקרים דיווחה כי טיפול באגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 הביא לירידה גדולה יותר בערכי כולסטרול כולל, בהשוואה לתרופות אחרות לטיפול בסוכרת או אינסולין.

 

במחקרים קליניים דווח על ירידה של 2-5  מ"מ כספית בלחץ הדם הסיסטולי לאחר 26 שבועות טיפול ב-Liraglutide, בהשוואה לירידה של 0.9-1.8 מ"מ כספית עם פלסבו. ירידה דומה בלחץ הדם הסיסטולי תוארה לאחר טיפול ב-Exenatide. מטה-אנליזה של נתונים ממחקרים להערכת אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 מצאה כי הירידה בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי הייתה גדולה יותר עם אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1, בהשוואה לטיפולים אחרים. המנגנון האחראי לירידה בלחץ הדם אינו-ברור.

 

מסך הנתונים עולה כי לטיפולים המבוססים על GLP-1 השפעה חיובית על מגוון גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם.

 

השפעות GLP-1 ואגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 על הכליות

הקולטן ל-GLP-1 קיים גם בכליות, שם לפי הדיווחים GLP-1 אחראי לבקרת משק המים והמלח. ספיגה עודפת של נתרן בצינוריות הכליה הפרוקסימאליים הינה תופעה נפוצה בסוכרת מסוג 2 והשמנה; העלייה בנפח החוץ תאי בעקבות זאת תוביל ליתר לחץ דם. מתן עירוי תוך-ורידי של GLP-1 טבעי הוביל לעליה תלוית-מינון בשיתון. השפעות דומות תוארו לאחר מתן מנה יחידה של Liraglutide, עם הפחתת צריכת המים במהלך הלילה והגדלת השיתון. עם טיפול ב-Liraglutide במשך עשרה ימים, בחולדות שמנות תועדה ירידה מיידית ומשמעותית בצריכת המים, בשילוב עם הגברת השיתון. צריכת המים התנרמלה בתוך יממה מהפסקת הטיפול, ללא השפעה ממושכת על משק המים. במהלך המחקר, למרות עליה בהפרשת מים, לא חל שינוי ברמות נתרן ואשלגן בדם.

 

בנבדקים בריאים, עירוי GLP-1 הפחית את הספיגה החוזרת של נתרן לאחר מתן תוך-ורידי או העמסת מלח פומית. ירידה זו לוותה בעליה מקבילה במדדי pH של השתן. בשמנים, טיפול ב-GLP-1 הוביל לעליה גדולה יותר משמעותית בהפרשת נתרן בשתן, בהשוואה לפלסבו. לעיתים קרובות חלה עליה בערכי GFR בתגובה לספיגה חוזרת של נתרן; לפיכך, הירידה שתוארה ב-GFR עומדת בקורלציה על ירידה מקבילה באגירת נתרן. מנתונים אלו עולה כי GLP-1 עשוי להשפיע על משאבת Na+/H+ בצינוריות הפרוקסימאליות בכליה, עם הגברת הפרשת נתרן, שמצידה מביאה להפחתת נפח והיפר-פילטרציה גלומרולרית. מבחינה קלינית, התוצאה הינה הפחתת יתר לחץ דם עורקי ונזק כלייתי בחולים עם סוכרת מסוג 2.

 

סוכרת מסוג 2 הינה הסיבה המובילה לפגיעה כלייתית בשל העדר איזון של רמות הסוכר בדם. משילוב נתונים מחמישה מחקרים עולה כי טיפול ב-Exenatide פעמיים ביום הביא להפחתת פינוי קריאטינין בשיעור של 36% בחולים עם ליקוי כלייתי מתון וירידה של 84% באלו עם מחלת כליות סופנית, תחת טיפולי דיאליזה. לפיכך, טיפול ב-Exenatide פעמיים ביום אינו מומלץ בחולים עם ליקוי כלייתי חמור או מחלת כליות בשלב סופני, ונדרש משנה זהירות בהתחלת הטיפול בחולים עם מחלת כליות מתונה. מטה-אנליזה של נתונים משישה מחקרים לא הדגימה הבדלים משמעותיים בפינוי קריאטינין בחולים עם הפרעה קלה בתפקוד הכלייתי שטופלו ב-Liraglutide, בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. יתרה מזאת, לא תוארה השפעה משמעותית לטיפול על הירידה בערכי HbA1c ותדירות בחילות בחולים עם הפרעה קלה בתפקוד הכלייתי. מנתונים אלו עולה כי היעילות והבטיחות של Liraglutide אינן מושפעות מהפרעה קלה בתפקוד הכלייתי, וכי לטיפול אין השפעה שלילית על התפקוד הכלייתי. עם זאת, בשל ניסיון מוגבל בחולים עם הפרעה קלה, בינונית או חמורה בתפקוד הכלייתי, ההנחיות בארצות הברית ממליצות על משנה זהירות במתן Liraglutide בחולים אלו. באירופה, הטיפול ב-Liraglutide אינו מומלץ כיום בחולים עם הפרעה בינונית או חמורה בתפקוד הכלייתי.

 

השפעות GLP-1 ואגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 על מערכת העיכול

בעת באבחנה, חולים רבים עם סוכרת מסוג 2 סובלים מעודף משקל או השמנת-יתר; לכן, עליה נוספת במשקל, המופיעה עם טיפולים רבים לסוכרת, מהווה נטל נוסף. למעכבי DPP-4 השפעה ניטראלית על משקל הגוף ואילו אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 אף מעודדים ירידה במשקל, ועל-כן מועילים במיוחד בטיפול בחולים עם סוכרת מסוג 2. המנגנון האחראי לכך אינו מובן במלואו, אם כי הוכח כי קולטן ל-GLP-1 מתבטא במספר אזורים במוח האחראיים לבקרת תיאבון ושובע ומחקרים בבעלי חיים העלו אפשרות כי GLP-1 מדכא תאבון וכך מביא להפחתת הצריכה הקלורית. בנוסף, טיפול ב-Liraglutide לווה בשינויים בהעדפות המזון, עם הפחתת תחושת הכמיהה לפחמימות פשוטות ושומנים.

 הירידה בצריכת המזון שתוארה בבעלי חיים עשויה לנבוע גם מעיכוב פינוי הקיבה שתואר לאחר טיפול ב-Liraglutide. הירידה בצריכת המזון שתוארה בבעלי חיים לוותה בירידה משמעותית במשקל הגוף (4-5% ממשקל הגוף). השפעה זו לא נותרה לאחר הפסקת הטיפול: במהלך שבעה שבועות לאחר הטיפול, נרשמה עליה ממוצעת של 7 ק"ג במשקל הגוף.

 

לאחר שישה שבועות עירוי ב-GLP-1, בחולים עם סוכרת מסוג 2 אחוז הירידה במשקל בתום המחקר היה גבוה יותר, בהשוואה למטופלי פלסבו. השפעה חיובית על משקל הגוף תוארה במחקרים רבים להערכת Liraglutide ו-Exenatide. היקף הירידה במשקל עם Exenatide שניתן פעם בשבוע עמד על 2-3.7 קילוגרמים. באשר ל-Liraglutide, הטיפול הביא לירידה של עד 3 ק"ג במשקל הגוף, לאחר 26 שבועות טיפול. הירידה הקטנה ביותר במשקל הגוף תוארה עם שילוב סולפוניל-אוריאה עם Liraglutide, ככל הנראה מאחר וסולפוניל-אוריאה מלווים בעליה במשקל הגוף.

מרבית תופעות הלוואי עקב טיפול באגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 נוגעות למערכת העיכול, כאשר התלונות הנפוצות ביותר הן בחילות, בעיקר בשלב מוקדם במהלך הטיפול. נתונים הדגימו כי ההשפעה של טיפול ב-Liraglutide על הירידה במשקל אינה תלויה בתופעות לוואי במערכת העיכול.

 

השפעה מגנה של GLP-1 על מערכת העצבים

בחולי סוכרת מסוג 2 היארעות מוגברת של מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון ואירועים מוחיים. דה-סנסיטזיציה של הקולטנים לאינסולין, דומה לזו שתוארה בחולי סוכרת מסוג 2, תוארה במוח של חולים עם מחלת אלצהיימר, מה שהוביל למונח "סוכרת מסוג 3". הדה-סנסיטיזציה חושפת תאי עצב להשפעות טוקסיות העשויות להוביל לניוון תאי עצב. עם זאת, הפעלה של קולטנים ל-GLP-1 מביאה לנסיגה בתהליך זה ומאחר ו-Exenadin  ו-Liraglutide חוצות את מחסום דם-מוח, אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 עשויים לספק הגנה מסוימת מפני ניוון תאי עצב.

מחקרים מצאו כי לאגוניסטים לקולטן ל-GLP-1  השפעה משמעותית על הפלסטיות הסינפטית בעכברים. חוקרים מצאו כי GLP-1 עשוי לספק הגנה מפני עקה חמצונית ועיבוד βAPP (β-Amyloid Precursor Protein). עירוי GLP-1 הפחית את רמות (Amyloid Beta) במוח של עכברים, לו תפקיד חשוב בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר. תוצאות אלו מוכיחות בבירור כי ל-GLP-1 ולאגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 השפעות על פעילות עצבית במוח; עם זאת, עדיין יש לבחון אם השפעות אלו מתורגמות לתועלת קלינית בחולים עם מחלת אלצהיימר המטופלים ב-GLP-1.

עד כה, לא נערכו מחקרים שתיארו את המהלך הנוירולוגי תחת טיפול באגוניסטים לקולטן ל-GLP-1. נתונים ממחקרים ארוכי-טווח גדולים צפויים להתפרסם בעתיד הקרוב.

 

מסקנות

מהנתונים הזמינים בנושא עולה כי לטיפול באגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 ערך מוסף בחולים עם סוכרת מסוג 2, כולל הפחתת משקל, הפחתת לחץ דם סיסטולי ושיפור תפקוד תאי ביתא. כיום, תופעת הלוואי העיקרי של GLP-1 ושל אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 היא תסמינים במערכת העיכול.

 

מחקרים קדם-קליניים הציעו השפעה מגנה על המערכת הקרדיווסקולארית לאגוניסטים לקולטן ל-GLP-1, ועולה האפשרות כי אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 יפחיתו את הסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים בחולים עם סוכרת מסוג 2. איזון גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם חשוב במיוחד באוכלוסיית חולים זו ולכן מנהל התרופות והמזון האמריקאי דורש מחברות תרופות המייצרות תכשירים לטיפול בסוכרת מסוג 2 לערוך מחקרי בטיחות ארוכי-טווח בחולים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם.

 

לסיכום, מעבר לשיפור איזון רמות הסוכר בדם, לאגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 השפעות חיוביות נוספות בחולים עם סוכרת מסוג 2. 

 

למאמר

Diabetes, Obesity and Metabolism 14 (Suppl. 2): 41–49, 2012

 

סגור חלון