Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 21/07/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

30/08/2012 גבר בן 77 עם בצקת ברגל, המטוריה ואי-ספיקת כליות חדה- דיון מקרה מה-NEJM

 

הצגת המקרה

גבר בן 77 הועבר לבית החולים בשל בצקת ברגל, המטוריה ואי-ספיקת כליות חדה.

ברקע, החולה סבל מיתר לחץ דם, פרפור פרוזדורים ומפרצת של אבי העורקים. עד כחודש טרם אשפוזו החולה היה במצב בריאותי רגיל, אז הופיעה בצקת דו-צדדית ברגליים, לאחריה הופיעה פריחה אדומה בכפות הרגליים. החולה פנה לרופא המטפל, ששם לב להחמרה ביתר לחץ הדם; בעקבות כך נערך שינוי בטיפול התרופתי לאיזון לחץ הדם, כולל הפסקת טיפול באמלודיפין, ניסיון קצר של טיפול באטנולול (שגרם לקוצר נשימה וצפצופים) והתחלת טיפול בדילטיאזם, ללא שיפור באיזון לחץ הדם ובבצקת ההיקפית. בבדיקה גופנית לחץ הדם של החולה עמד על 156/90 מ"מ כספית והדופק עמד על 70 פעימות לדקה (אי-סדירות לא-סדירה), עם בצקת 3+ בגפיים תחתונות. הטיפול בדילטיאזם הופסק והוחל טיפול בכלורתלידון. בביקור מעקב לאחר חמישה ימים, החולה דיווח על שיפור קל בקוצר הנשימה, ירד 3.6 קילוגרמים במשקל גופו ולחץ הדם בבדיקה עמד על 146/80 מ"מ כספית. רמות BUN בדם עמדו על 34 מ"ג לד"ל (טווח תקין, 8-25 מ"ג לד"ל, והקריאטינין, שעמד על 1.4 מ"ג לד"ל בשנה הקודמת, עלה ל-2.7 מ"ג לד"ל. בעקבות זאת הופסק הטיפול בכלורתלידון וליסינופריל, ונקבע ביקור מעקב. הטיפול התרופתי כלל גם אספירין (81 מ"ג), טרזוסין ושילוב של אוקסיקודון ופרצטמול.

במהלך השבוע שלאחר מכן, הופיעו חום וצמרמורות; לחץ בחזה הופיע לסירוגין, אך חלה הטבה בקוצר נשימה במאמצים . שישה ימים טרם אשפוזו, דווח על שני אירועי הקאות, עם תוכן לא-מרתי ואירוע אחד של שיעול דמי. השתן היה בצבע אדום כהה. ביום למחרת, החולה פנה לחדר המיון של בית חולים אחר.

 

בבדיקתו, גובהו היה 170 ס"מ, משקלו עמד על 72.1 ק"ג, לחץ הדם היה 141/85 מ"מ כספית, הדופק עמד על 80 פעימות לדקה ולא-סדיר, חום גופו היה 36.7 מעלות צלזיוס, קצב הנשימה היה 22 נשימות לדקה וריוויון החמצן בדם היה 98% באוויר חדר. בהאזנה זוהו קריפיטציות עדינות בבסיס הריאה השמאלית ופריחה פפולרית על הרגליים, ללא בצקת בקדמת עצם הטיביה; יתר הבדיקה הייתה תקינה. רמות החלבונים בדם, כמו גם רפות פוספור, מגנזיום, בילירובין, קריאטין-קינאז, עמילאז, ליפאז, חומצה אורית, נוגדני IgA, IgG ורמות משלים (C3 ו-C4) היו תקינות, וכך גם תפקודי קרישה ותפקודי כבד. הבדיקות היו שליליות לנוגדנים כנגד GBM (Glomerular Basement Membrane) ול-ANCA (Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies), כולל c-ANCA ו-p-ANCA. נשלחו דגימות דם ושתן לתרבית, וניתן טיפול תוך-ורידי בנוזלים וצפטריאקסון. החולה אושפז לבית החולים האחר.

 

בדיקת אולטרה-סאונד של הכליות הדגימה מפרצת של אבי העורקים הבטני של 8 ס"מ. בדיקת CT של הבטן והאגן, ללא מתן חומר ניגוד, הדגימה מפרצת פוזיפורמית היקפית (8.3 ס"מ) של אבי העורקים הבטני, מתחת לעורקי הכליות, ומפרצת נוספת (2 ס"מ) בעורק הכסל הימני. בעקבות זאת, ניתן טיפול בטרזוסין, Lactobacillus acidophilus, הפרין, קלונידין, אומפרזול, ברזל סולפט, ניפדיפין וחיסון כנגד פנאומוקוק. רמות קריאטינין בדם עלו כל יום. ביום השלישי, בדיקות לנוגדני ANA (Antinuclear Antibodies) היו שליליות, ולא זוהה אימונוגלובולין חד-שבטי. ביום השני, השלישי והרביעי לאשפוזו בבית החולים, ניתן טיפול במתילפרדניזולון (500 מ"ג ביום). ביום השלישי, ניתן גם טיפול באינסולין. ניתנה מנת כדוריות אדומות ללא כדוריות-לבנות. ביום החמישי לאשפוז, תרביות דם שנלקחו בעת האשפוז נותרו עקרות. בוצעה ביופסיה של הכליה. באחר הצהריים של היום למחרת, בדיקה פתולוגית של הביופסיה גילתה גלומרולונפריטיס פרוליפרטיבית קלה עם סהרונים, גלומרולוסקלרוזיס נודולארי סגמנטלי, תגובתיות אימונופלורסנטית ל-IgG לאורך ה-GBM, וסימנים למזנגיוליזיס פעיל ובשלבי החלמה, אטרופיה טובולארית מתונה ונזק אנדותליאלי נרחב. החולה הועבר לבית החולים הנוכחי.

 

ההיסטוריה של החולה כללה שיעול דמי לסירוגין, במהלך חמש השנים האחרונות וללא תלונות על כאבי ראש לאחרונה, שינויים בראייה, חולשה, עייפות, כאבי חזה או בטן, או שלשולים. הוא סבל מיתר לחץ דם, פרפור פרוזדורים (בגינו סירב לטיפול בנוגדי-קרישה), ציסטות בכבד ובכליות, הגדלה שפירה של הערמונית ומפרצת של אבי העורקים החזי העולה כפי שהודגם בבדיקת CT שנתיים מוקדם יותר. בעברו עבר ניתוח אורתופדי, הסרת תוספתן ופקקת ורידים עמוקים שטופלה עם הפרין. הוא היה נשוי, אב לילדים ויצא לפנסיה מעבודה בבניה. החולה נהג לעשן סיגריות (55 שנות חפיסה), שתה אלכוהול לעיתים, ושלל שימוש בסמים אסורים. אביו הלך לעולמו בגיל 58 שנים עקב אוטם לבבי, אימו הלכה לעולמה בגיל 67 בעקבות סרטן שד, ביתו אובחנה כחולת סרטן שד, ושני ילדיו אובחנו עם סוכרת.

 

בבדיקתו, לחץ הדם עמד על 135/85 מ"מ כספית והדופק היה לא-סדיר, במהירות 85 פעימות לדקה; חום הגוף, קצב הנשימה וריוויון החמצן היו תקינים. בהאזנה נשמעו קריפיטציות עדינות בשתי הריאות, בצקת 3+ עד הברכיים, ופריחה מקולארית, ורודה, הנעלמת בלחיצה, בשני הפטישונים המדיאלים; יתר הבדיקה היה תקין.

 

רמות החלבונים, אלבומין, גלובולינים, פוספור ומגנזיום היו תקינים, וכך גם בדיקות לתפקודי קרישה ותפקודי כבד. צילום חזה הדגים עכירות פוקאלית באונה הימנית התחתונה.

התקבלו תוצאות בדיקות אבחנתיות והתקבלה החלטה בנוגע לטיפול.

 

אבחנה מבדלת

החולה עונה על הקריטריונים להגדרת Rapidly Progressive Glomerulonephritis, המוגדרת בנוכחות אובדן תפקוד כלייתי בהיקף של לפחות 50% בתוך פחות משלושה חודשים, ועדות לנזק גלומרולארי, עם המטוריה ופרוטאינוריה. ההמטוריה הינה ממקור דרכי שתן עליון, עם תאים אדומים דיסמורפיים ולעיתים קרובות גלילי תאי אדומים במשקע שתן. הקורלציה הפתולוגית של התסמונת הקלינית הינה גלומרולונפריטיס עם סהרונים, בה סהרונים נוצרים ע"י התרבות תאי אפיתל מחוץ לכלי הדם, עם מעורבות של למעלה מ-50% מהגלומרולים.

 

Rapidly Progressive Glomerulonephritis

RPGN נובע משלוש קטגוריות עיקריות: Anti-GBM Disease  (בכ-10% מהמקרים), Pauci-Immune Crescentic Glomerulonephritis (כ-60% מהמקרים) ו-Immune-Complex Glomerulonephritis (כ-30% מהמקרים). על הרופא להחליט בנוגע לסיכונים והתועלת של טיפול אמפירי בתרופות לדיכוי חיסוני, תוך כדי השלמת ההערכה. החולה הנ"ל טופל אמפירית בסטרואידים לאור תוצאות בדיקת השתן ונוכחות תאים אדומים דיסמורפיים במשקע שתן.

 

תסמונת Goodpasutre

לחולה האמור היסטוריה של שיעול דמי לסירוגין והוא מעשן פעיל. ארנסט גודפסטור תיאר שני מקרים של דימום ריאתי עם וסקוליטיס מערכתי בשנת 1918, אותם ייחס למגיפת שפעת. בהמשך נמצא כי בתסמונת Goodpasture ישנם נוגדנים עצמיים כנגד אזור NC1 (Noncollagenous) בקולגן IV ב-GBM. בחולים עם התסמונת (הקרויה גם Anti-GBM Disease) מופיעים לעיתים קרובות אוליגוריה, המטוריה ואי-ספיקת כליות חדה, כפי שהיה במקרה האמור. פיזור הגילאים הוא בי-מודאלי – גברים צעירים מעשנים מופיעים עם תסמונת ריאתית-כלייתית, ובנשים בשנות החמישים והשישים מדובר במחלה המוגבלת לכליות. מעורבות ריאתית קיימת בחולים מעשנים, כמו החולה הנ"ל, ככל הנראה בשל הנזק הריאתי והחשיפה של אפיטופים חדשים למערכת החיסון. האבחנה נקבעת לפי נוכחות נוגדנים בדם ומשקעי IgG על GBM בביופסיה.

ייתכן כי החולה סבל מ-Anti-GBM Disease, לאור גלומרולונפריטיס חדה והיסטוריה של שיעול דמי. עם זאת, הבדיקה ל-Anti-GBM הייתה שלילית.

 

Pauci-Immune Glomerulonephritis

הסיבות הנפוצות יותר ל-RPGN כוללות Pauci-Immune Necrotizing Glomerulonephritides, כולל וסקוליטיס הקשור ב-ANCAMicroscopic Polyangiitis, Wegener's Granulomatosis ו-Churg-Strauss Syndrome.

 

 Microscopic Polyangiitis היא וסקוליטיס של כלי דם קטנים ובינוניים, המתבטאת לרוב בתסמינים מערכתיים ממושכים, עם מעורבות כלייתית ב-80% מהחולים ומעורבות ריאתית ב-20-55%. Mononeuritis Multiplex ונגעים עוריים מופיעים בתדירות פחותה. חולים מתייצגים עם המטוריה, עם או בלי פרוטאינוריה, לעיתים בטווח הנפרוטי, ו-10-46% נדרשים לדיאליזה. רמות p-ANCA מזוהות ב-50-75% מהחולים. הערך המנבא החיובי של הבדיקה ל-ANCA לאבחנה של Microscopic Polyangiitis בחולים עם מחלת כליות פעילה נע בין 47-99%.

 

Wegener's Granulomatosis (Granulomatosis with Polyangiitis) מערבת את דרכי הנשימה התחתונות והעליונות ומלווה בגלומרולונפריטיס. המחלה עשויה להיות סמויה, עם מעורבות של הסינוסים (סינוסיטיס כרונית), האוזניים (דלקת אוזן תיכונה) וקנה הנשימה (היצרות קנה הנשימה) לפני הופעת וסקוליטיס סיסטמית. המחלה פוגעת בעיקר בגברים ונשים בעשור החמישי. מרבית החולים מתייצגים עם מחלה של דרכי הנשימה העליונות או עם מעורבות ריאתית, המשתנה מנודולים ועד דימום אלבאולרי דיפוזי. מחלת עיניים מופיעה בשליש עד מחצית מהחולים. מעורבות עורית עשויה לכלול וסקוליטיס וכיבים שאינם מתרפאים. החולה הנ"ל סבל משיעול דמי ופריחה, אך ללא מחלה של דרכי הנשימה העליונות. מרבית החולים חיוביים לבדיקת c-ANCA, לה רגישות של 90% וסגוליות של 98%. במקרה זה, תוצאה שלילית בבדיקת ANCA עומדת כנגד האבחנה של המחלה, אך אינה שוללת אפשרות זו.

 

Churg-Strauss Syndrome מתאפיינת באסתמה, אאזנופיליה, וסקוליטיס גרנולומטוטית. המחלה מופיעה בחולים בשנות השלושים והארבעים לחייהם, בניגוד לחולה המתואר לעיל, עם שכיחות מעט יותר מוגברת בגברים. המעורבות הכלייתית לרוב קלה, בניגוד למקרה הנ"ל. ניתן לזהות p-ANCA ב-65% מהחולים.

אאזונופיליה ורמות גבוהות של נוגדני IgE הם אופייניים למחלה. החולה המתואר לעיל לא סבל מאסתמה ולא הייתה עדות לאאזנופיליה בבדיקות מעבדה, ועל-כן האבחנה אינה סבירה.

 

Immune-Complex Glomerulonephritides

במקרים אלו יש לקחת בחשבון אפשרויות עם רמות משלים נמוכות ועם רמות משלים תקינות.

הפרעות המלוות ברמות C3 נמוכות כוללות SLE (Systemic Lupus Erythematosus), PSGN (Poststreptococcal Glomerulonephritis), MPGN (Membranoproliferative Glomerulonephritis), אנדוקרדיטיס, אבצס ויסארלי ו-Shunt Nephritis. ההפרעה העיקרית המלווה ברמות C4 נמוכות היא קריוגלובולינמיה.

גורמים לגלומרולנפריטיס עם רמות משלים תקינות כוללים IgA Nephropathy, HSP (Henoch-Schonlein Purpura) ו-Fibrillary Glomerulonephritis.

גלומרולונפריטיס לאחר-זיהום מופיע לאחר זיהום בדרכי הנשימה העליונות או זיהום עורי. במקרה הנ"ל לא היה סיפור של תהליך זיהומי העשוי להסביר את המחלה של החולה. Immune-Complex Glomerulonephritis עקב אנדוקרדיטיס היה הרבה יותר נפוץ בעידן שלפני הטיפול האנטיביוטי, בהשוואה למצב כיום. ישנם מספר מקרים של HSP שהופיעו בעקבות זיהום חיידקי, כולל סטפילוקוקוס זהוב. במקרה זה, לא הייתה עדות לזיהום או אלח-דם.

קריוגלובולינמיה מכל סוג (סוג 1, חד-שבטי; סוג 2, חד-שבטי ורב-שבטי; וסוג 3, רב-שבטי) מערבת את העור, עם פריחה פטכיאלית, ליבידו רטיקולריס, כיב ואיסכמיה של האצבעות. ביטויים אחרים כוללים דלקת מפרקים, מעורבות של מערכת העצבים המרכזית, מעורבות לבבית, וסקוליטיס של מערכת העיכול ומעורבות ריאתית.

 

החולה הנ"ל סבל מפריחה ומחלת כליות ולכן עלתה האפשרות של קריוגלובולינמיה. עם זאת, אין גורמי סיכון או ביטויים קליניים המצביעים על זיהום, דוגמת Hepatitis C Virus או מחלה המטולוגית, האופייניים לחולים אלו.

 

SLE נפוצה בעיקר בנשים צעירות, אך עשויה להופיע גם בקשישים ובגברים. הביטויים כוללים מעורבות של העור, המפרקים, מערכת העיכול, הכליות, ביטויים פסיכיאטריים, ריאתיים והמטולוגיים. התסמינים בחולים עם Lupus Nephritis עשויים לנוע מהעדר תסמינים ועד ל-RPGN. בחולה המתואר לעיל לא צוינו אף אחד מהמאפיינים הקלאסיים של SLE.

 

IgA Nephropathy ו-HSP הן מחלות משקעי IgA, הגורמות לגלומרולונפריטיס. IgA Nephropathy הינה הגורם הנפוץ ביותר לגלומרולונפריטיס, והתסמינים נעים מהמטוריה א-תסמינית ועד RPGN. פרוטאינוריה, יתר לחץ דם, גיל מתקדם, מין זכר, גזע שחור ונוכחות צלקות וסהרונים בדגימת ביופסיה של הכליה מעידים כולם על פרוגנוזה רעה בחולים אלו. בחולים עם HSP ישנה פורפורה נימושה וביטויים המערבים את מערכת העיכול, כולל כאבי בטן, דימום, אוטם והתפשלות מעי. במקרה הנ"ל, הביופסיה הכלייתית לא הדגימה משקעי IgA.

 

סיכום

בחולה עם אי-ספיקת כליות המתקדמת במהירות, הממצאים של גלילי כדוריות אדומות מאפשרים סיווג קליני של RPGN. ניתן לערוך בדיקות סרולוגיות, אך דפוס המעורבות של האיברים עשוי לסייע בהערכת הסבירות לפני הבדיקה למחלה מסוימת. נוגדנים מסוג Anti-GBM רגישים וספציפיים מאוד וניתן לאשר את נוכחותם בבדיקות Western Blot. בדומה, וסקוליטיס הקשור ב-ANCA ניתן לאבחן כאשר התסמונת הקלינית היא קלאסית, ואבחנה רקמתית אינה נדרשת בכל המקרים. במקרה האמור, ההערכה הסרולוגית הייתה שלילית, אך תוצאות בדיקת דגימת הביופסיה פורשו כ-Anti-GBM Disease.

 

לאור תשובות סרולוגיות שליליות ודגימת ביופסיה שהצביעה על Anti-GBM Disease , נדרש היה להעריך את המגבלות של הבדיקה ולקחת בחשבון את האפשרות לתוצאות שליליות-שגויות. ייתכן כי בדיקת ה-ELISA הייתה שלילית בשוגג, או שדגימת הביופסיה הצביעה על ממצאים בלתי-ספציפיים. בנוסף, גם אם לבדיקה רגישות של 98%, עדיין מדובר ב-2% בהם התוצאה תהיה שלילית למרות אבחנה של Anti-GBM Disease. הרופאים המטפלים לקחו בחשבון את האפשרות שלחולה נוגדנים שנקשרו בעיקר לכליה עם אפיניות גבוהה, ורמות נמוכות במחזור הדם, מתחת לסף הרגישות של בדיקת ELISA. אפשרות נוספת הינה כי אנטיגן המטרה לנוגדני Anti-GBM לא היה NC1. בחולים עם תסמונת Alport, בהם מוטאציה בגן לקולגן IV, מחלת Anti-GBM Disease עשויה להתפתח בעקבות השתלה בתגובה לאנטיגן נורמאלי בשתל. ישנם דיווחי מקרים רבים אודות Anti-GBM Disease בה האנטיגן היה אנטיגן כלייתי. הנוגדנים העצמיים החדשים הללו ניתנים לזיהוי בבדיקת Western Blot, בה בוחנים את הסרום של החולה לזיהוי נוגדנים עצמיים לאנטיגן Goodpasutre.

 

על-בסיס התמונה הקלינית, הסברה היא כי לחולה טיטר נמוך של נוגדנים בעלי אפיניות גבוהה האחראיים למחלת Anti-GBM Disease. לכן, הם ביקשו בדיקת Western Blot להערכת נוגדנים בסרום של החולה הנקשרים לחלבונים האופייניים למחלה.

 

האבחנה בסופו של דבר אושרה ונקבעה כ-Goodpastures' Syndrome והומשך הטיפול בסטרואידים, בשילוב עם Plasmapheresis לסילוק נוגדני Anti-GBM, והוחל טיפול בציקלופוספמיד. החולה עבר תיקון פתוח של מפרצת אבי העורקים ביום העשירי לאשפוזו, בשל חשש מפני קרע של המפרצת. בעת השחרור, ביום ה-21 לאשפוזו, לא ניתן היה לזהות את רמות נוגדני Anti-GBM בדמו של החולה ורמת הקריאטינין עמדה על 3 מ"ג לד"ל. הוא פנה שבועיים מאוחר יותר עם החמרה בכשל הכלייתי שדרשה המודיאליזה. חודש לאחר מכן התפתחה פרפורציה של איבר פנימי, והוחלט כי תיקון כירורגי אינו עומד במטרות הטיפול. החולה הלך לעולמו זמן קצר לאחר מכן.

 

למאמר

N Engl J Med 2012;366:2503-15.

 

סגור חלון