Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 22/10/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/11/2012 מערכת יחסים מורכבת – דיון מקרה מתוך ה-NEJM

גבר בן 55 שנים פונה לרופא המטפל שלו להערכה בשל תסמינים שונים. הוא מדווח כי סבל מגודש בסינוסים, כאבי ראש, צמרמורות, בחילה קלה, עייפות ותחושת ערפול מזה כשבוע טרם פנייתו. עוד הוא מציין שתן כהה מהרגיל וחולשה מזה מספר ימים. בנוסף, המטופל שם לב כי עיניו הצהיבו. החולה שולל כאבי בטן, גרד, הקאות, מלנה או המטוכזיה; הוא לא מדד חום אך חש כי סבל מחום גבוה.

לאור הסיפור של שתן כהה וצהבת בלחמיות, הרופא המטפל התייחס תחילה לצהבת, העשויה להיות חסימתית או לא-חסימתית. לאור התסמינים, סיבות לא-חסמיתיות סבירות יותר וכוללות זיהום (בעיקר נגיפי, לאור הפרודרום של גודש בסינוסים וכאבי ראש), ממאירות (סולידית או המטולוגית), טיפול תרופתי או טוקסין (כולל אלכוהול או תרופות צמחיות), ומחלות אוטואימוניות. מחלה חסימתית עשויה להיות שפירה (אבנים או סטריקטורה) או ממארת.

 

ברקע, החולה סבל מיתר לחץ דם, היפרליפידמיה, אלרגיה עונתית, אבני כליות ואירוע של חצבת בגיל תשע שנים, עם סיבוך נשימתי עד כדי צורך בפיום קנה. ההיסטוריה המשפחתית שלו כללה אח שאובחן עם סרטן אשכים . החולה עבד כמהנדס. המטופל שולל היסטוריה של עירויי דם, קעקועים, עישון או שימוש בסמים אסורים. הוא נהג לשתות 1-2 משקאות אלכוהול בלילה. הטיול האחרון שלו היה לאיי טרקס וקייקוס ארבעה חודשים טרם פנייתו. הטיפול התרופתי שלו כלל אספירין, אטנולול, הידרוכלורותיאזיד, לובסטטין, פקסופנדין, שמן דגים, אצידופילוס, וויטמין D וקלציום קרבונט. החולה שלל צריכת כמות משמעותית של אצטאמינופן לאחרונה ולא נטל תרופות הנמכרות ללא מרשם רופא או תוספים צמחיים במהלך ששת החודשים האחרונים.

 

שילוב של יתר לחץ דם והיפרליפידמיה מרמז לתסמונת מטבולית ומעלה אפשרות למחלת כבד שומני לא-אלכוהולית. יש להתייחס גם להרגלי צריכת אלכוהול של החולה כגורם העשוי להוביל לנזק כבדי; חולים לעיתים קרובות נוהגים לתת-הערכה של צריכת האלכוהול שלהם, ואף צריכת אלכוהול מתונה עשויה להזיק לחולים עם מחלת כבד סמויה. כל טיפול תרופתי עשוי להוביל לנזק כבדי על-רקע טיפול תרופתי. מבין התרופות שניתנו לחולה, החשד הגובה ביותר נוגע ללובסטטין. חשוב לשאול אודות טיפולים אנטיביוטיים, גם אם היו לתקופה קצרה, מאחר שתרופות אלו קשורות בתדירות הגבוהה ביותר עם נזק כבדי על-רקע טיפול תרופתי. ייתכן והטיול של החולה רלבנטי; עם זאת, לאור התזמון, מחלות זיהומיות נפוצות רבות הן פחות סבירות, כולל זיהום HAV (Hepatitis A Virus), עם תקופת דגירה ממוצעת של 28 ימים.

 

שלוש שנים וחצי קודם לכן, במסגרת בדיקה שגרתית, זוהתה עליה קלה באנזימי כבד, עם AST = 40 U/liter ו-ALT = 47 U/liter. רמות פוספטזה בסיסית, בילירובין ואלבומין היו תקינות. רמות AST ו-ALT היו מוגברות באופן דומה לאחר שנה אחת, כאשר החולה החל בטיפול בסימבסטטין בשל ערכי LDL גבוהים. בבדיקה לאחר חודשיים, רמות AST ו-ALT נותרו מעט מוגברת; מאחר וערכי LDL לא היו בטווח המטרה, הוכפל מינון הסטטינים. חודשיים לאחר שינוי המינון, רמות AST עלו ל-63 U/liter ורמות ALT עלו ל-93 U/liter. הטיפול בסימבסטטין הופסק ובדיקת אולטרה-סאונד של הבטן הימנית העליונה הייתה תקינה. בחודש שלאחר מכן, רמות AST עלו ל-130 U/liter, רמות ALT עלו ל-202 U/liter ורמות פוספטזה בסיסית עמדו על 145 U; ערכי בילירובין, אלבומין ו-INR היו בטווח התקין. בדיקות לנוגדנים כנגד HBV ו-HCV היו שליליות, וכך גם סרולוגיות לנוגדני ANA (Antinuclear Antibodies), AMA (Antimitochondrial Antibodies) ו-Anti-Smooth Muscle Antibodies. רמות ברזל, יכולת קישור ברזל ופריטין היו תקינות. רמות Alpha1-Antitrypsin היו נמוכות, ועמדו על 79 מ"ג לד"ל (טווח תקין, 113-263) עם פנוטיפ MZ.

 

החולה היה א-תסמיני. הוא הופנה למומחה למחלות כבד; בבדיקה לא הייתה עדות לצהבת בלחמיות, רגישות בטנית, הגדלת כבד או טחול, הגדלת קשריות לימפה או אבנורמליות אחרת. באותו ביקור, רמות AST עמדו על 62 U/liter, רמות ALT עמדו על 102 U/liter, פוספטזה בסיסית עמדה על 90 U/liter ובילירובין עמד על 1.1 מ"ג לד"ל, עם ערכי INR של 1.0 ואלבומין של 4.5 גרם לד"ל. בוצעה ביופסית כבד והודגמה סטיאטוזיס קלה, ללא פיברוזיס או אבנורמליות קלינית משמעותית אחרת. רמות אנזימי הלב שבו לערכים תקינים לאחר כשלוש שנים מהעליה הראשונית והותחל טיפול בלובסטטין במינון 20 מ"ג ליום. בבדיקה שגרתית לאחר שנה אחת (ארבעה חודשים לפני הפניה הנוכחית), אנזימי הכבד עדיין היו תקינים.

 

הסיפור מתאים למחלת כבד שומני. למרות שההיסטוריה של צריכת אלכוהול מתאימה יותר למחלה לא-אלכוהולית, בהשוואה למחלת כבד שומני לא-אלכוהולית, הממצאים בביופסיה אינם מאפשרים להבחין בין שתי ישויות אלו. בנוסף, לעיתים קרובות ישנו שילוב של נזק הקשור באלכוהול ונזק שאינו קשור באלכוהול. רמות אמינוטרנספרזות עשויות לעלות ולרדת, לעיתים בטווח התקין, בחולים עם הפגיעות השונות. ייתכן כי הטיפול בסטטינים (בעיקר העלאת המינון), תרמו לעליה הזמנית באנזימי הלב מספר שנים לפני הפניה הנוכחית.

הרמות הנמוכות של Alpha1-Antitrypsin ופנוטיפ MZ דורשים התייחסות. פנוטיפ MZ לרוב אינו קשור במחלה חמורה. הנזק הכבדי בחולים עם החסר האנזימטי נובע מהצטברות חלבון אבנורמלי. ממצאי הביופסיה אינם תומכים באבחנה זו.

 

בהערכת החולה בפנייתו הנוכחית, לחץ דמו עמד על 138/73 מ"מ כספית, עם דופק של 63 פעימות לדקה, חום 36.7 מעלות צלזיוס וריוויון חמצן של 98% באוויר חדר. בבדיקה הגופנית זוהתה צהבת בלחמיות, בטן רכה ולא-רגישה, כאשר קצה הכבד נמוש פחות מרוחב אצבע מתחת לגבול הצלעות. לא זוהתה הגדלת טחול או מיימת. החולה לא היה מבולבל ולא היו סימני אסטריקסיס.

 

בדיקות מעבדה הדגימו פאנל מטבולי בסיסי תקין וספירה תקינה. רמות AST עמדו על 1545 U/liter, רמות ALT הגיעו ל-399 U/liter, עם בילירובין של 5.4 מ"ג לד"ל, בילירובין ישיר של 4.0 מ"ג לד"ל ואלבומין של 3.8 גרם ד"ל. מאחר ולא נשלחה בדיקת INR והתוצאות הגיעו בשעה מאוחרת ביום שישי ארה"ב, הומלץ לחולה לפנות לחדר המיון באותו ערב להמשך בירור.

 

בדיקות המעבדה מעידות על נזק כבדי חמור. הדפוס של עליה ניכרת ברמות אמינוטרנספרזות, עם עליה מתונה יותר בפוספטזה בסיסית ובילירובין, מתאים לנזק הפטוצלולרי. עליה באמינוטרנספרזות אל מעבר ל-1000 U/liter אופיינית למספר מצבים מוגבל: נזק איסכמי, פגיעה ויראלית, פגיעה על-רקע טוקסין או תרופות ומחלת כבד אוטואימונית. למרות שמחלת אבני מרה אקוטית עם אבני בדרכי מרה עשויה להביא לתמונה מעבדתית זו, אבחנה זו לא-סבירה, לאור העדר כאבי בטן וחום. דלקת כבד נגיפית חדה ונזק כבד על-רקע טיפול תרופתי הם האבחנות הסבירות ביותר, מאחר והממצאים במקרה זה מתאימים לשתי האבחנות.

 

דרושים נתונים נוספים במטרה לקבוע אם החולה נדרש לאשפוז. נוכחות אנצפלופתיה או הפרעת קרישה יעידו על כשל כבדי אקוטי וצורך באשפוז להמשך הערכה וטיפול. במקרה זה, כל עוד ערכי INR אינם מאורכים, ובהנחה כי החולה שותה ואוכל היטב, אין צורך אבסולוטי באשפוז. הערפול עליו התלונן עשוי להעיד על אנצפלופתיה, אך ממצא זה לבדו לא ישנה את הטיפול.

 

החולה אושפז במחלקה פנימית בתמונה של דלקת כבד חדה. הוא היה יציב וא-תסמיני. בדיקות נוספות הדגימו INR של 1.1 ובדיקות ל-HBsAg, נוגדנים כנגד פני שטח הנגיף, Core IgM ונוגדנים כנגד HAV היו שליליים. בדיקת PCR ל-HCV הייתה שלילית. בדיקת PCR ל-CMV ובדיקות סרולוגיות ל-EBV היו שליליות. רמות אצטאמינופן וסליצילאטים היו הרבה מתחת לטווחי הייחוס, בדיקת אתנול הייתה שלילית ובדיקת סקירה לסמים בשתן הייתה שלילית לחומרים אסורים. בבדיקת נוגדנים כמותית, רמות IgG היו מעט מוגברים, עם רמות תקינות של נוגדני IgA ו-IgM.

 

טיטר נוגדני Anti-Smooth Muscle Antibody היה נמוך מ-1:20, ובדיקות ANA ונוגדני anti LKM Type 1 (Anti Liver Kidney Mocrosome) היו שליליות. בדיקת אולטרה-סאונד של הבטן הימנית העליונה הדגימה כלי דם כבדיים פתוחים ולא מסות בפרנכימה של הכבד. כיס המרה הודגם וכן זוהה עיבוי בלתי-ספציפי של דופן הכיס, ללא עדות לאבנים או משקע. לא זוהתה הרחבה של דרכי מרה תוך-כבדיות או חוץ-כבדיות, למרות שצינור המרה המשותף לא הודגם היטב.

 

לאור העדר הפרעות קרישה ואנצפלופתיה, ניתן להותיר את הסיווג של נזק כבדי אקוטי על-כנו, ללא צורך בסיווג כשל כבדי אקוטי. התוצאות השליליות לבדיקות HAV, HBV ו-HCV, למעשה שוללות זיהומים אלו. לאור הממצאים בבדיקת אולטרה-סאונד סבירות נמוכה לחסימה חדה של דרכי המרה או מחלה של כלי דם גדול. למרות שאין נוגדנים עצמיים, היפרגאמאגלובולינמיה, עם נוגדני IgG בולטים, היא מאפיין של Autoimmune Hepatitis, כמו גם הפרעות דלקתיות אחרות.

 

לאור הקשר המוכר עם נזק כבדי על-רקע טיפול תרופתי, הוחלט על הפסקת לובסטטין והידרוכלורותיאזיד. החולה נותר א-תסמיני, עם רמות אמינוטרנספרזות יציבות, והוא שוחרר לביתו ביום השלישי, עם תכנית מעקב הדוק במרפאת הכבד בבית החולים. ביום השחרור, רמות AST עמדו על 1588 U/liter, רמות ALT עמדו על 2483 U/liter, עם פוספטזה בסיסית של 503 U/liter, בילירובין כולל של 7.8 מ"ג לד"ל ו-INR של 1.1.

 

בשלב זה הומלץ על ביופסית כבד מילעורית נוספת ממספר סיבות. ראשית, נוכחות ואופי ההסננה הדלקתית האקוטית עשויים לסייע בהבנת הגורם לנזק הכבדי. בנוסף, ייתכן ויהיו ממצאים (דוגמת פיברוזיס) שיעידו על הכרוניות של המחלה ונוכחות מחלת כבד קודמת.

התוצאות השליליות בבדיקת נוגדנים עצמיים ו-Anti-Smooth Muscle Antibodies אינן שוללות אפשרות של Autoimmune Hepatitis.

 

ביופסיה של הכבד הדגימה מאפיינים המתאימים ל-Autoimmune Hepatitis עם דלקת כבד לובולארית כרונית פעילה ודלקת פעילה עם פלזמוציטוזיס. זוהה Bridging Fibrosis משמעותי, בניגוד לביופסיה הקודמת, שלא הדגימה כל פיברוזיס. לא היו עדויות לסטיאטוזיס.

 

ממצאי הביופסיה עולים בקנה אחד עם נזק כבדי אוטואימוני, ופיברוזיס מעיד על הכרוניות של המחלה. הומלץ על התחלת טיפול בפרדניזון ולשקול אזתיופרין. הפרוגנוזה להפוגה ביוכימית טובה מאוד; במרבית החולים עם Autoimmune Hepatitis חל שיפור ביוכימי בתוך שבועיים מהתחלת טיפול לדיכוי חיסוני.

 

הוחל טיפול בפרדניזון ואזתיופרין. שלושה חודשים לאחר התחלת הטיפול, רמות אנזימי הכבד של החולה התנרמלו. פרדניזון הופסק בהדרגה במהלך תקופה של שישה חודשים, ורמות אנזימי כבד נותרו תקינות עם טיפול  מונותרפי באזיותפרין למשך למעלה משנה.

 

המקרה הנוכחי מדגיש את הצורך לקחת בחשבון אפשרות לסיבות אחרות למחלת כבד כרונית בחולים עם מחלת כבד שומני לא-אלכוהולית, תוך הבנת חשיבות ביופסיה של הכבד באבחנה ולשקול את המשחק המורכב בין גורמים אנדוגניים אפשריים (דוגמת סטיאטוזיס וגורמים אימונולוגיים) וסיבות אקסוגניות (דוגמת תרופות) לנזק כבדי.

 

למאמר

N Engl J Med 2012;367:1342-7.

 

סגור חלון