Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 19/04/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

17/02/2013 מקרה פשוט אך מורכב – דיון מקרה מה-NEJM

גבר בן 44 פונה לחדר המיון בתלונות של כאבי חזה שהחלו שעה קודם לכן והעירו אותו משנתו. הכאב מתואר כחמור, מתחת לעצם החזה, שורף, מקרין לזרוע השמאלית ומלווה בחילות והקאה ללא דם. במהלך החודש האחרון הנ"ל סבל מכאבי חזה לסירוגין בעלי אופי דומה, אך בעוצמה פחותה. הכאב אינו קשור למאמץ ונמשך שעות עד יום בכל פעם. סותרי חומצה ואומפרזול הביאו להקלה זמנית בתסמינים. החולה שולל קוצר נשימה, בצקות בגפיים תחתונות, חוסר ניידות, חום, שיעול או חבלה.

מצבים שיש לשלול תחילה כוללים סיבות קטלניות של כאבי חזה: תסמונת כלילית חדה, תסחיף ריאתי, דיסקציה של אבי העורקים, חזה-אוויר, טמפונדה ומדיאסטיניטיס. מבין אלו, תסמונת כלילית חדה היא הכי סבירה, לאור כאבי החזה המתוארים ונוכחות אירועים דומים אך פחות חמורים במהלך החודש האחרון. בחילות והקאות עשויות להופיע עם תסמונת כלילית חדה, אך אינן ספציפיות. סיבות אחרות לכאבי חזה, דוגמת ריפלוקס או כאב על-רקע הפרעת שריר-שלד הן אפשרויות נוספות.

 

לא היה מידע מיוחד בעברו הרפואי של החולה, אך הוא לא פנה לרופא מזה שנים. התרופות שנטל כללו אומפרזול וסותרי חומצה לפי הצורך. הוא שולל עישון, צריכת אלכוהול או שימוש בסמים אסורים. החולה עבד כרופא. אין היסטוריה משפחתית של מחלת לב כלילית בגיל צעיר. בבדיקה גופנית, החולה ללא חום; לחץ הדם עומד על 133/83 מ"מ כספית (די דומה בשתי הידיים), קצב הלב 61 פעימות לדקה, וריוויון החמצן בדם 97% באוויר חדר. נראה כי החולה במצוקה ניכרת, הוא מחזיק את בית החזה. קנה הנשימה היה במרכז, בדיקת הלב הדגימה קצב לב סדיר, ללא קולות לב  נוספים, ללא גודש ורידי צוואר וללא בצקת בגפיים תחתונות.

קולות הנשימה תקינים בשתי הריאות. מישוש בית החזה לא הוביל לכאב. הבטן רכה ולא-רגישה, עם קולות מעי תקינים. לא זוהתה הגדלה של כבד או טחול, או לימפאדנופתיה. בדיקת העור הייתה תקינה.

מדובר בחולה ללא גורמי סיכון לטרשת עורקים, אך נראה כי לא בוצעו בדיקות סקירה לסוכרת או היפרליפידמיה. החולה שולל שימוש בסמים, העשויים לעורר איסכמיה כלילית, אם כי דיווח מסוג זה אינו בהכרח מהימן. הסימנים החיוניים שלו תקינים – ממצא מרגיע במידה מסוימת.

ערכי הטרופונין בדמו עמדו על 0.08 ננוגרם למ"ל (ערך תקין קטן מ-0.10). הספירה הלבנה עמדה על 22,000 תאים לממ"ק, עם 74% נויטרופילים, 18% באנדים, 2% לימפוציטים, 4% מונוציטים, 1% אאזונופילים ו-1% בזופילים. ריכוז הטסיות היה 771,000 לממ"ק וההמוגלובין היה 17.5 גרם לד"ל. זמן PT עמד על 14.9 שניות (תקין, 11.7-15.3), עם INR של 1.2 ו-PTT של 27.6 שניות (תקין, 22.7-35.6). ריכוז הסוכר בצום היה 192 מ"ג לד"ל. תוצאות יתר בדיקות הכימיה ותפקודי כבד היו תקינות. צילום חזה הדגים מדיאסטינום תקין ללא בצקת ריאות, הגדלת לב או מחלה של דרכי האוויר. בדיקת אק"ג שנעשתה שעתיים מהופעת כאב החזה הדגימה קצב סינוס סדיר, עליות מקטע ST בלידים V2-V6, I ו-aVL; עם צניחות ST בליד III.

האק"ג הדגים נזק בדפוס הדופן הקדמית-לטארלית של הלב, המתאימה לתמונה מסוג STEMI (ST-segment Elevation Myocardial Infarction) בטריטוריה של ה-LAD (Left Anterior Descending). מאחר והחולה הגיע זמן קצר לאחר הופעת כאבי החזה, ערכי הטרופונין אינם שוללים STEMI. יש לקחת בחשבון מצבים אחרים העשויים לחקות STEMI, דוגמת פריקרדיטיס; עם זאת, השינויים הממוקמים באק"ג ואופי הכאבים אינם מתאימים לאבחנה זו. על החולה לעבור צנתור כלילי מיידי עם PCI (Percutaneous Coronary Intervention) במידה והפרוצדורה זמינה בהקדם במוסד הרפואי. ניתן להתחיל עם מתן אספירין, טיפול תוך-ורידי בהפרין ותיאנופירידינים, ביחד עם חמצן ומורפין. יש להזהיר מפני מתן חסמי ביתא, מאחר וקצב הלב  יחסית איטי לאוטם לבבי באזור אנטרו-לטארלי.

טיפול מיידי מהווה עדיפות עליונה, אך יש חשיבות להתייחס לאפשרות כי התמונה מרמזת למצב בסיסי כלשהו. רמות הסוכר הגבוהות בדמו של החולה מעלות אפשרות לסוכרת, אם כי תיעוד של רמות סוכר בדם בצום של 126 מ"ג לד"ל ומעלה בבדיקות חוזרות (או ערכי HbA1c של 6.5% ומעלה) נדרשים לצורך האבחנה. הממצאים בספירת הדם הם חריגים, לויקוציטוזיס עם סטייה שמאלה אינה חריגה בחולים עם STEMI, אך יש לשקול את האפשרות לממאירות מייאלופרוליפרטיבית (עם מצב קרישיות-יתר נלווה), לאור הערכים הגבוהים מהצפוי בספירת התאים. לאחר ביצוע צנתור כלילי, יש לבדוק שוב את רמות הסוכר בדם ולבחון משטח דם היקפי.

החולה טופל באספירין (325 מ"ג דרך הפה), ליפיטור (80 מ"ג דרך הפה), קלופידוגרל (300 מ"ג דרך הפה) וכן ניתן טיפול תוך-ורידי בהפרין (בולוס של 5000 יחידות). הוחל בעירוי רציף של הפרין וניטרוגליצרין, והחולה הועבר לבית חולים אוניברסיטאי שם עבר צנתור לבבי שמאלי, שהדגים חסימה של 100% של ה-LAD, ללא מחלה משמעותית ביתר העורקים הכליליים. בוצע PCI של ה-LAD עם הוצאת הקריש, והכנסת שני תומכנים מצופי-תרופה, עם השבת הזרימה התקינה. בדיקת אקו-לב הדגימה מקטע פליטה של 0%, עם היפוקינזיה של חוד הלב, הדופן האמצעית והחלק הדיסטאלי של הדופן הקדמית, והחלק האמצעי והחלק הקדמי של המחיצה. לאחר הפרוצדורה, הוחל טיפול במטופרולול.

 

אנגיוגרפיה כלילית אישרה את האבחנה של STEMI ונראה כי פרוצדורת PCI הייתה מוצלחת. התומכנים מצופי התרופה הללו אינם משפיעים על התמותה בחולים עם STEMI אך מפחיתים אך הצורך בפרוצדורות נוספות. התקווה היא כי תפקוד דופן החדר השמאלי ומקטע הפליטה של החולה, המדוכאים מאחר ומדובר בזמן קצר לאחר אוטם לבבי, יחלימו בהמשך. עדיין קיים חשש בנוגע לממצאים בספירת הדם.

 

ערך השיא של טרופונין הגיע ל-127 ננוגרם למ"ל. רמת LDL עמדה על 104 מ"ג לד"ל, עם HDL של 36 מ"ג לד"ל וטריגליצרידים של 48 מ"ג לד"ל. בבדיקות חוזרות, רמת הסוכר בצום הייתה 109 מ"ג לד"ל והרמות בהמשך נותרו מתחת ל-110 מ"ג לד"ל. רמת HbA1c עמדה על 5.7%. רמות Protein C ו-Protein S היו תקינות. פעילות Antithrombin III עמדה על 78% מהערך התקין (85-140%). בדיקה למוטאציה ל-Prothrombin Gene הייתה שלילית. רמות נוגדנים כנגד Anticardiolipin ו-Anti-Beta2-Glycoprotein היו תקינות. בדיקת LAC (Lupus Anticoagulant) הייתה חיובית.

ערכי הטרופונין המוגברים מאשרים נוכחות נזק לשריר הלב. התחלת טיפול בסטטינים היא צעד סביר, לאור המחלה הכלילית וערכי LDL המוגברים. מומלץ גם ייעוץ תזונתי ושינוי אורחות חיים, מאחר שפרופיל השומנים של החולה, רמות הסוכר בצום וערכי HbA1c מעידים על סיכון מוגבר לסוכרת. מספר בדיקות נערכו להערכת מצב קרישיות-יתר, מרביתם ללא ממצאים חריגים. זוהתה ירידה קלה בפעילות Antithrombin, אך הדבר אפשרי לאחר אירוע תרומבוטי אקוטי (כתוצאה מצריכת אנטי-תרומבין), או עם מתן הפרין, והערכים אינם נמוכים דיו בכדי להגדיר חסר אנטי-תרומבין. קשה לפרש את נוכחות LAC , מאחר שעשוי להופיע באנשים בריאים או שמדובר בתוצאה חיוביות-שגויה בחולה המטופל בהפרין. אבחנה של תסמונת APLS (Antiphospholipid Antibody Syndrome) דורשת אישור תוצאות חיוביות בבדיקת LAC לפחות 12 שבועות מאוחר יותר. הערכה להפרעות קרישיות-יתר אינה מבוצעת באופן שגרתי במצבים אלו ולרוב אינה מספקת מידע רב. הדיוק גבוה יותר בחולים צעירים יחסית, דוגמת החולה המתואר לעיל, בהשוואה לחולים מבוגרים, אך אין מקום לערוך את הבדיקות הללו עד לשלילת סיבות סבירות יותר לאוטם לבבי, אלא אם יש היסטוריה משפחתית של קרישיות-יתר. במידה והבדיקות מבוצעות, יש לערוך אותן כאשר החולה אינו מטופל בנוגדי-קרישה וכאשר אין עדות לתרומבוזיס פעיל.

 

בבדיקה חוזרת יממה לאחר הצנתור, הספירה הלבנה עמדה על 13,800 תאים לממ"ק (91% נויטרופילים, 4% לימפוציטים ו-5% מונוציטים), ההמוגלובין היה 1.6 גרם לד"ל וספירת הטסיות עמדה על 610,000 תאים לממ"ק. החולה נזכר כי בעבר נמסר לו כי ספירת הטסיות שלו גבוהה יחסית – סביב 600,000 לממ"ק – כאשר תרם טסיות 12 שנים מוקדם יותר, אך ללא בירור הנושא. הוא שולל דימומים או אירועים תרומבוטיים, שולל תחושת שריפה בידיים או בכפות הרגליים, כאבי ראש, סחרחורות או תסמינים נוירולוגיים אחרים. הוא מדווח על גרד מפושט, המופיע לסירוגין לאחר מקלחת חמה. משטח דם פריפרי הדגים מספר טסיות מוגבר ולעיתים טסיות ענק. לא זוהה תאים אדומים מגורענים, דקרוציטים או תאים מייאלודים לא בשלים.

 

לחולה הייתה ספירת טסיות מוגברת בעבר. בשלב זה, חשוב לקבוע אם מדובר בתרומבוציטוזיס ראשוני או משני. תרומבוציטוזיס ראשוני נובע מהפרעה המטולוגית שבטית, בעוד שתרומבוציטוזיס משני הוא תהליך תגובתי הנובע לרוב ממצבים דוגמת זיהום, דלקת, ממאירות, תגובה לתרופות או חסר ברזל. התמונה הקלינית של החולה אינה מרמזת לתרומבוציטוזיס משני. התגובה הדלקתית האינטנסיבית עקב STEMI עשויה להביא לעליה זמנית ברמות הטסיות, אך ספירת הטסיות המוגברת לאורך 12 שנים מרמזת למצב ממושך יותר. גרד עם חשיפה למים חמים הוא סימן קלאסי, אך לא-ספציפי, הקשור בממאירויות מיאלופרוליפרטיביות. מאחר שתרומבוציטוזיס ראשוני מעלה את הסיכון לדימומים וקרישיות, חשוב להגיע לאבחנה דפיניטיבית במטרה להפחית את הסיכון לסיבוכים בעתיד.

 

בדיקת משטח דם היקפי למוטאציית ב-V617F ב-JAK2 (Janus Kinase 2) הייתה חיובית. רמות LDH בדם עמדו על 445 יחידות לליטר (ערך תקין נמוך מ-171). ביופסיית מח העצם גילתה ריכוז תאים של 70%, עם המטופויאזיס של שלוש השורות ועליה קלה ביחס בין מיאלודים ואריתרואידים. מספר הבלאסטים לא היה מוגבר, אך זוהתה עליה משמעותית ברמות מגה-קריוציטים, עם צבר בולט, וכולל טסיות גדולות ובצורה אטיפית. המאפיינים ההיסטולוגיים אישרו כי מדובר בממאירות מיאלופרוליפרטיבית, הכוללת מיאלופיברוזיס או Essential Thrombocythemia. היפרצלולריות של שלוש השורות במח העצם ולויקוציטוזיס במשטח דם היקפי נטו לטובת אבחנה של מיאלופיברוזיס ראשוני. תוצאות בדיקות קריוטיפ היו תקינות.

 

הממצא של ממאירות מיאלופרוליפרטיבית עשוי להסביר את התמונה הקלינית. עולה חשד כי התוצאה החיובית בבדיקת LAC היא תוצאה חיובית-שגויה; לא סביר כי לחולה הפרעת קרישיות-יתר נוספת, ובכל מקרה, הדבר לא ישנה את הטיפול המיידי בחולה. הרמה המוגברת של LDH נפוצה במקרים של מיאלופיברוזיס, אך מאחר ועשויה לעלות גם בנוכחות אוטם לבבי לאחרונה, לא ניתן להתבסס עליה למטרות אבחנתיות. היעדר טחול מוגדל, המופיע לעיתים כתוצאה מהמטופויאזיס מחוץ למח העצם, מרמז כי לחולה מיאלופיברוזיס בשלב פרוליפרטיבי, עוד לפני הפיברוזיס.

 

ממאירויות מיאלופרוליפרטיביות מלוות בסיכון מוגבר לאירועי תרומבוס ורידי ועורקי, אך קשורים גם בדימומים. סיבוכים אלו מקשים על ההחלטה בנוגע לטיפול נוגד-טסיות כפול לזמן ממושך, המומלץ לרוב למשך לפחות שנה לאחר השתלת תומכנים מצופי-תרופה. בשלב זה, מומלץ להמשיך טיפול באספירין במינון נמוך וקלופידוגרל, אם כי יש לבחון מחדש את משטר זה, בהתאם למהלך הקליני של החולה. מומלץ להמשיך בטיפול בליפיטור ומטופרולול ולהוסיף מעכבי ACE להפחתת הסיכון להישנות אירועים.

 

הוחל בטיפול בהידרוקסיאוריאה, במינון של 500 מ"ג פעמיים ביום, והחולה שוחרר לביתו. בביקור מעקב לאחר שישה חודשים, החולה לא סבל מאנגינה או דימומים. ספירת הטסיות, התאים האדומים והלבנים היו כולם בטווח התקין, ובדיקת אקו-לב חוזת הדגימה מקטע פליטה של 50%.

 

פרשנות

במקרים של אוטם לבבי בחולים ללא גורמי סיכון מקובלים, יש לשקול אבחנות חלופיות. גורמים חשובים כוללים מצבי קרישיות-יתר, וזוספאזם כלילי (דוגמת עקב שימוש בקוקאין), דלקת כלילית, אנומליות של העורקים הכליליים, דיסקציה של העורקים הכליליים ותסחיף. נוכחות תרומבוציטוזיס מרמזת על ממאירות מיאלופרוליפרטיבית, בעיקר מאחר ומדובר בתרומבוציטוזיס ממושכת. קבוצה זו של מחלות מיאלופרוליפרטיביות כוללת בעיקר Polycythemia Vera, Essential Thrombocythemia, Primary Myelofibrosis ו-CML (Chronic Myelogenpus Leukemia), וקשורה בסיכון מוגבר לקרישיות-יתר.

 

ההיארעות של תרומבוזיס בחולים עם ממאירויות מיאלופרוליפרטיביות אינה-ברורה, אך מוגברת משמעותית, בהשוואה להיארעות באוכלוסייה הכללית. תרומבוזיס עורקי נפוץ הרבה יותר מתרומבוזיס ורידי; אירועים מוחיים הם הנפוצים ביותר, ולאחריהם אירועים לבביים וחסימת עורקים היקפיים. באופן פרדוקסאלי, חולים עם ממאירויות מיאלופרולפירטיביות נוטים גם לדימומים, בעיקר באזור העור והריריות . מנגנונים מרובים עשויים להיות אחראיים להפרעה ההמטולוגית הזו: צמיגיות-יתר, הפרעות בהצטברות טסיות, לויקוציטוזיס המוביל להפעלה מוגברת של מערכת הקרישה והשפעות שונות של מוטאציה ב-JAK2.

 

בהערכת תרומבוציטוזיס חשוב להבחין בין תרומבוציטוזיס תגובתית (משנית) ובין סיבות ראשוניות. סיבות משניות נפוצות כוללות זיהום, נזק לרקמה, דלקת, ממאירות ואנמיה של חסר ברזל. הסיבות הראשוניות הנפוצות ביותר כוללות מחלת מיאלופרוליפרטיביות, אך במקרים נדירים, צורות מסוימות של מיאלודיספלזיה עומדות בבסיס הקשר.בבדיקה גופנית, טחול מוגדל נפוץ יותר עם הפרעה ראשונית, מאשר הפרעה שניונית. למרות שדרגת התרומבוציטוזיס אינה מעידה על הגורם, טסיות ענק נפוצות יותר בתרומבוציטוזיס ראשוני. בדיקת מח עצם מומלצת בחשד לממאירות מיאלופרוליפרטיבית.

לסיום, בדיקה למוטאציית JAK2 מהווה חלק חשוב באבחנה; נוכחות המוטאציה או מוטאציה דומה מהווה כיום קריטריון אבחנתי מג'ורי ל-Polycythemia Vera, Essential Thrombocythemia ומיאלופיברוזיס.

 

הטיפול בתרומבוציטוזיס בחולים עם ממאירויות מיאלופרוליפרטיביות כולל כיום מתן נוגדי-טסיות וטיפולים ציטו-רדוקטיביים. מחקרים הוכיחו כי אספירין הפחית את הסיכון לתרומבוזיס בחולים עם פוליציתמיה, אך ללא הפחתת שיעורי התמותה. אין עדות דומה התומכת במתן אספירין לחולים עם ממאירויות מיאלופרוליפרטיביות אחרות, ואל מול התועלת האפשרית הכוללת הפחתת סיכון לתרומבוזיס, יש לקחת בחשבון את הסיכון לדימומם. טיפול ציטו-רדוקטיבי נשקל בחולים עם Polycythemia Vera ובחולים עם ממאירויות מיאלופרוליפרטיביות אחרות המצויים בסיכון גבוה לתרומבוזיס או דימומים, כולל אלו מעל גיל 60, אלו עם היסטוריה של דימום או תרומבוזיס מג'ורי, ואלו עם ספירת טסיות למעלה מ-1.5 מיליון לממ"ק. טיפולים ציטו-רדוקטיביים כוללים הקזת דם, Hydroxyurea ו-Interferon Alfa.

 

Hydroxyurea מביא להפחתה יעילה בספירת התאים המוגברת, גודל הטחול והסיכון לקרישיות-יתר. קיים חשש כי Hydroxyurea מעלה את הסיכון לטרנספורמציה לויקמית, אך ללא עדות דפיניטיבית בנושא. Interferon-Alfa הוא גם טיפול ציטו-רדוקטיבי, אך חסרים נתונים ממחקרים אקראיים ומבוקרים בנושא. ההחלטה על מתן Hydroxyurea לחולה המתואר לעיל מבוססת על חומרת האירוע התרומבוטי ופרופיל תופעות הלוואי של התרופה, בהשוואה ל-Interferon Alfa.

 

התרופה Ruxolitinib, מעכב של JAK1 ו-JAK2 אושרה לאחרונה ע"י מנהל התרופות והמזון האמריקאי והודגמה כיעילה בהקטנת הטחול המוגדל ותסמינים קונסטיטוציונאליים בחולים עם מיאלופיברוזיס בסיכון בינוני או גבוה. הוכח גם כי התרופה משפרת את ההישרדות, בהשוואה לפלסבו, אך אין עדויות כי מעודדת הפוגה היסטולוגית או מולקולארית.

 

אוטם לבבי, אבחנה הנשקלת באופן שגרתי בחולים הפונים עם אי נוחות בחזה, הובילה את החולה לפנות להערכה רפואית. מהמקרה המתואר עולה כי גם במקרים די ברורים של מחלה נפוצה, ייתכן כי ישנה הפרעה מורכבת יותר, שבמידה ותזוהה, תוביל לשינוי בטיפול בחולה.

 

למאמר

 

N Engl J Med 2013; 368:65-71

 

סגור חלון