Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 20/07/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

28/03/2013 חסר וויטמין B12 – דיון מקרה מה-NEJM

אישה בת 57 שנים מדווחת על החמרה בתסמיני נימול כואב בשתי הרגליים ב-18 החודשים האחרונים. הבדיקה הגופנית הדגימה הפרעה בתחושת מנח ורטט. רמות וויטמין B12 בדם עמדו על 205 פיקוגרם למ"ל (151.2 פיקומול לליטר), שהן מעל הטווח התחתון של הנורמה. ההמטוקריט הוא 42%, עם MCV של 96 fl. רמות Methylmalonic Acid עמדו על 3,600 ננומול לליטר (ערך תקין, נמוך מ-400), ורמות הומוציסטאין עמדו על 49.1 מיקרומול לליטר (ערך תקין, נמוך מ-14). כיצד יש להמשיך בהערכה ובטיפול בחולה זו?

 

הבעיה הקלינית

האבחנה והטיפול בחסר וויטמין B12 הם קריטיים מאחר ומדובר בגורם הפיך לכישלון מח עצם ומחלה דה-מיילינטיבית של מערכת העצבים המרכזית. וויטמין B12 (קובלמין) מיוצר ע"י מיקרו-אורגניזמים ומזוהה בכמות קטנה במרבית מוצרי המזון מבעלי חיים. הקליטה במערכת העיכול תלויה ב-Intrinsic Factor, המיוצר ע"י תאים פריאטלים בקיבה, ובקולטן Cubam Receptor באילאום הדיסטאלי. הסיבה הנפוצה ביותר לחסר חמור של וויטמין B12 הוא אובדן Intrinsic Factor בשל דלקת קיבה אטרופית אוטואימונית, הקרויה Pernicious Anemia, למרות שחלק גדול מהחולים סובלים בעיקר מביטויים נוירולוגיים.

 

גורמים לחסר וויטמין B12

Pernicious Anemia הינה הגורם הנפוץ ביותר לחסר וויטמין B12 ברחבי העולם. חסר תזונתי של B12 ביילודים וילדים נידון בהמשך לאור העליה בשיעורי האבחנה של הפרעות חמורות ביילודים הניזונים מחלב אם לה חסר של הוויטמין.

 

Pernicious Anemia

מדובר בדלקת אוטואימונית של הקיבה, הנובעת מהרס של תאים פריאטלים בקיבה והעדר Intrinsic Factor שיקשור וויטמין B12 מהמזון.

 התגובה החיסונית מכוונת כנגד H/K ATPase, מה שמוביל לאכלורהידריה הנלווית. הפרעות אוטואימוניות אחרות, בעיקר מחלות של בלוטת התריס, סוכרת מסוג 1 וויטיליגו, נפוצות גם כן עם מחלה זו. לא ברור אם להליקובקטר פילורי יש תפקיד במחלה זו. דלקת אוטואימונית של הקיבה עשויה להוביל להפרעה בספיגה של ברזל, עם חסר קליני של ברזל המתפתח בגיל צעיר ובסופו של דבר מתקדם להפרעה בספיגה של וויטמין B12. השכיחות של Pernicious Anemia נעה בין 50-4,000 מקרים ל-100,000 אנשים, בתלות בקריטריונים האבחנתיים. המחלה קיימת בכל קבוצות הגיל, אך חציון הגיל נע סביב 70-80 שנים. המחלה נפוצה יותר באפריקאים או באנשים ממוצא אירופאי (4.3% ו-4.0% במבוגרים, בהתאמה) בהשוואה לאלו ממוצא אסייאתי. צורות קלות יותר של דלקת קיבה אטרופית עם היפוכלורהידריה וחוסר יכולת לשחרר וויטמין B12 מחלבונים במזון נפוצים בעד 20% מהמבוגרים.

 

חסר תזונתי ביילודים וילדים

יילודים לאימהות עם חסר וויטמין B12 נולדים עם החסר או רוכשים אותו במידה וניזונים מחלב אם בלבד, לרוב בגילאי 4-6 חודשים. ביטויים אופייניים בילדים כוללים כשלון בהתפתחות המוח ובגדילה ובהתפתחות בכלל, נסיגה התפתחותית, היפוטוניה, קשיי הזנה, לתרגיה, רעד, אי-שקט וקומה. בדיקות הדמיה של המוח עשויות להדגים אטרופיה ועיכוב במיילניציה. תתכן הופעה של אנמיה. מתן תחליפי B12 מוביל לשיפור מהיר בתגובתיות, וביילודים רבים צפויה החלמה מלאה. עם זאת, תקופה ממושכת של חסר של הוויטמין עלולה להוביל למוגבלות קבועה.

אימהות לתינוקות עם חסר וויטמין B12 לעיתים קרובות סובלות מ-Pernicious Anemia שלא אובחנה, אך לחילופין, ייתכן כי בעברן ניתוח מעקף קיבה, תסמונת מעי קצר, או דיאטה צמחונית ממושכת. בדיקות ספקטרומטריה המבוצעות כחלק מתוכניות סקירה ברחבי ארצות הברית, עשויות לזהות חסר תזונתי של B12, בשל עליה ברמות Propionyl Carnitine, אך למדידות ישירות של Methylmalonic acid רגישות גבוהה יותר.

 גורמים אחרים לחסר וויטמין B12 בילדים, דוגמת כריתת האילאום, תסמונת Imerslund-Grasbeck, מחלת מעי דלקתית ו-Pernicious Anemia.

 

שיטות ועדויות

הערכה

הן האבחנה הקלינית של חסר וויטמין B12 והן אישור האבחנה באמצעות בדיקות הם קשים. ההיסטוריה של החולה עשויה לכלול תסמיני אנמיה, מחלות רקע המובילות להפרעות ספיגה ותסמינים נוירולוגיים. התסמינים הנוירולוגיים הנפוצים ביותר כוללים נימול דו-צדדי והפרעות בשיווי משקל. הבדיקה הגופנית עשויה לזהות חיוורון, בצקת שינויים פיגמנטריים בעור, צהבת, או חסרים נוירולוגיים דוגמת הפרעה בתחושת רטט, הפרעה בתחושה עורית ותחושת מיקום וחולשה.

ביופסיה ואספירציה של מח העצם אינן נדרשות לאבחנה של אנמיה מגאלובלסטית ועשויות להטעות במקרים של פנציטופניה חמורה עם היפרצלולריות, עליה באריתרובלסטים ואף שינויים ציטוגנטיים, המבלבלים עם לויקמיה אקוטית. בדיקות הדמיה של עמוד השדרה אינן נדרשות בחולים עם חסר וויטמין B12, אך במקרים חמורים של מיאלופתיה חמורה, שלא זוהתה כנובעת מחסר וויטמין B12 קיים סיגנל מוגבר בבדיקות הדמיה T2, המתוארים כדפוס בצורת V בעמוד השדרה הצווארי והחזי.

 

בדיקות וויטמין B12

הבדיקה הראשונה המבוצעת לאישור האבחנה של חסר וויטמין B12 היא לרוב מדידת רמות B12 בדם. למרות שרמות נמוכות מאוד מלוות לרוב בחסר קליני (מתחת ל-100 פיקוגרם למ"ל), רמות אלו אינן מזוהות לעיתים קרובות. הן תשובות חיוביות שגויות והן תשובות שליליות שגויות הן נפוצות מאוד ומופיעות בעד 50% מהבדיקות. השיעור הגבוה של תוצאות שליליות-שגויות וחיוביות-שגויות עשויות לנבוע מכך שרק 20% מסך וויטמין B12 שנבדק קשור ל-Transcobalamin; היתר קשור ל-Hepatocorrin, חלבון שתפקידו אינו ידוע. מרבית המעבדות מבצעות כיום בדיקות אוטומטיות של וויטמין B12.

 

לעיתים קרובות אין הסכמה טובה כאשר הדגימות מבוצעות במעבדות שונות או בשיטות שונות. מאחר ש-Intrinsic Factor משמש לבדיקות, יש לסלק באופן כימי נוגדנים כנגד Intrinsic Factor (הנפוצים ב-Pernicious Anemia), מה שהוכח כבעייתי בבדיקות אוטומטיות. מחקרים שפורסמו לאחרונה הדגימו תוצאות תקינות או ערכים גבוהים באופן שגוי של וויטמין B12 בחלק גדול מהחולים עם Pernicious Anemia. בדיקות חדשות הביאו לשיפור מתון בסגוליות בהשוואה לבדיקות להערכת סך רמות וויטמין B12 בדם, אך טרם התקבל אישור קליני לבדיקות אלו והן עדיין לא זמינות באופן מסחרי בארצות הברית.

 

לאור מגבלות הבדיקות הזמינות, רופאים אינם יכולים להתבסס על הסף התחתון של הטווח התקין לשלילת האבחנה של חסר וויטמין B12 בחולים עם הפרעות קליניות מתאימות. על רופאים לזכור גם כי ערכי וויטמין B12 נמוכים לעיתים קרובות בחולים ללא עדות קלינית או מטבולית לחסר וויטמין B12.

מדידת רמות Methylmalonic Acid וסך רמות Homocysteine

מדידת רמות Methylmalonic Acid ו/או סך רמות הומוציסטאין מסייעות בקביעת האבחנה של חסר וויטמין B12 בחולים שלא קיבלו טיפול. הרמות של שני אלו מוגברות במרבית החולים עם חסר קליני של וויטמין B12 (מעל 98%), כולל אלו עם ביטויים נוירולוגיים בלבד של חסר הוויטמין (כלומר, ללא אנמיה).

רמות מוגברות של Methylmalonic Acid ושל הומוציסטאין יורדות מיד לאחר הטיפול, וניתן למדוד את הרמות לתיעוד טיפול חליפי הולם בוויטמין B12. רמות מטבוליטים אלו הן תקינות בעד 50% מהחולים עם רמות נמוכות של וויטמין B12 ללא תגובה המטולוגית או נוירולוגית לטיפול חליפי, עדות לכך שהרמות הנמוכות הן תוצא של בדיקות חיוביות שגויות. לאור המגבלות של בדיקות וויטמין B12 באישור האבחנה של חסר וויטמין B12, ישנה חשיבות למדידת Methlmalonic Acid ו/או הומוציסטאין בחולים עם ממצאים קליניים המתאימים לאבחנה או להתחיל בטיפול אמפירי תוך מעקב אחר התגובה הקלינית.

 

רמות מוגברות של Methlymalonic Acid הן ספציפיות יחסית לחסר וויטמין B12, והרמות תמיד יורדות עם טיפול בוויטמין. עליות מתונות (ל-300-700 ננומול לליטר) מופיעות עם אי-ספיקת כליות. עם זאת, כמעט בכל החולים עם אנמיה מגלובלסטית או מיאלופתיה רמות Methylmalonic Acid גבוהות מ-500 ננומול לליטר, וב-86% רמות גבוהות מ-1,000 ננומול לליטר. הרמות של הומוצסיטאין בדם הן פחות ספציפיות, מאחר שהן מוגברות גם במקרים של חסר חומצה פולית, הומוציסטאינוריה קלאסית ואי-ספיקת כליות.

 

בדיקות לקביעת הגורם לחסר וויטמין B12

במידה והחולה צורך כמות מספקת של וויטמין B12 וישנו אישור קליני לחסר וויטמין B12, אזי מדובר במצב של תת-ספיגה. בדיקות חיוביות לנוגדנים כנגד Intrinsic Factor או נוגדנים כנגד תאים פריאטלים מעידים על Pernicious Anemia; מעקב אחר מחלות אוטואימוניות של בלוטת התריס הוא סביר בחולים עם נוגדנים חיוביים. דלקת קיבה אטרופית כרונית ניתנת לאבחון על-בסיס רמות מוגברות של גסטרין בצום ורמות נמוכות של Pepsinogen I. חלק מהמומחים ממליצים על בדיקת אנדוסקופיות לאישור דלקת קיבה ולשלילת קרצינואיד בקיבה וממאירויות אחרות של הקיבה, מאחר שחולים עם Pernicious Anemia מצויים בסיכון מוגבר לממאירויות אלו.

מבחן שילינג הכולל מתן וויטמין B12 מסומן אינן זמין עוד. מבחן חליפי להערכת ספיגה מצוי בשלבי פיתוח.

 

טיפול בחסר וויטמין B12

הדרישה היומית של B12 נקבעה על 2.4 מיקרוגרם, אך מינונים גבוהים יותר של 4-7 מיקרוגרם ליום , הנפוצים בחולים האוכלים בשר או נוטלים כל יום מולטי-ויטמינים, מלווים ברמות Methlymalonic Acid נמוכות יותר. במבוגרים בריאים יש לשקול תוספי Crystalline Vitamin B12 כמומלץ. עם זאת, מרבית החולים עם חסר וויטמין B12 סובלים מהפרעה בספיגה ונדרשים לטיפול חליפי פראנטרלי או מינון פומי גבוה. תוספים הולמים מובילים לרזולוציה של אנמיה מגלובלסטית או לשיפור במיאלופתיה.

 

וויטמין B12 בזריקות

ישנם משטרי טיפול מומלצים רבים למתן וויטמין B12 בזריקות (קרוי Cyanocobalamin בארצות הברית ו-Hydroxycobalamin באירופה). כ-10% מהמינון המוזרק (100 מיקרוגרם מתוך 1,000 מיקרוגרם) נשמר בגוף. בחולים עם הפרעות חמורות מומלץ זריקות במינון 1,000 מיקרוגרם לפחות מספר פעמים בשבוע למשך 1-2 שבועות, לאחר מכן כל שבוע עד לשיפור ברור, ובהמשך זריקות חודשיות. תגובה המטולוגית היא מהירה, עם עליה בספירת רטיקולוציטים לאחר שבוע ותיקון אנמיה מגלובלסטית לאחר 6-8 שבועות. בחולים עם אנמיה חמורה ותסמינים לבביים מומלץ טיפול בעירוי ומשתנים, תוך ניטור רמות אלקטרוליטים.

 

תתכן החמרה זמנית בתסמינים הנוירולוגיים ולאחר מכן הם חולפים בתוך שבועות עד חודשים. חומרת ומשך התסמינים הנוירולוגיים לפני טיפול משפיעה על דרגת ההחלמה בסופו של דבר. הטיפול ב-Pernicious Anemia הוא לכל החיים. בחולים בהם מפסיקים את מתן תוספי וויטמין B12 לאחר החלמה קלינית, התסמינים הנוירולוגיים עשויים להישנות בתוך תקופה קצרה של שישה חודשים ואנמיה מגלובלסטית חוזרת תוך מספר שנים.

 

טיפול פומי במינון גבוה

טיפול פומי במינון גבוה הוא יעיל וזוכה לפופולאריות שהולכת וגדלה. מחקר שבוצע לפני 45 שנים מצא כי 0.5-4% מויטמין B12 מסומן שניתן דרך הפה נספג באופן פאסיבי, הן בביקורות תקינות והן בחולים עם Pernicious Anemia. לכן, מינון פומי של 1,000 מיקרוגרם מספק 5-40 מיקרוגרם, גם אם ניתן עם מזון.

 

מחקר אקראי שהשווה בין מינון פומי של 2,000 מיקרוגרם ליום ובין טיפול פראנטרלי בחולים עם Pernicious Anemia, דלקת אטרופית של הקיבה, או היסטוריה של כריתת האילאום, הדגים ירידה דומה במדדי MCV ועליה בהמטוקריט לאחר ארבעה חודשים בשתי הקבוצות. בכל המשתתפים עם נימול, אטקסיה, או הפרעות זיכרון חלה רזולוציה או שיפור עם הטיפול. עם זאת, רמות Methylmalonic Acid לאחר הטיפול היו נמוכות יותר משמעותית עם טיפול פומי יומי.

 

מחקר עדכני יותר הדגים רמות נמוכות יותר משמעותית של Methylmalonic Acid עם טיפול פומי לאחר שלושה חודשי מעקב. במחקר אקראי שהשווה בין טיפול פומי וטיפול בזריקות לתוף השריר הודגמו תוצאות דומות מבחינת שיפור אבנורמליות המטולוגית ורמות וויטמין B12 לאחר 90 ימים. סדרת מקרים שכללה חולים שטופלו פומית בוויטמין B12 הדגימה תוצאות משתנות.

התומכים בטיפול פראנטרלי טוענים כי ההיענות והניטור טובים יותר בחולים תחת טיפול זה, מאחר שישנו מגע תדיר עם צוות רפואי, בעוד שהתומכים בטיפול פומי טוענים כי ניתן לשפר את ההיענות בחולים תחת טיפול פומי לאור נוחות הטיפול והפחתת העלויות. טיפול פומי במינון גבוה (500-1,500 מיקרוגרם) זמין כיום בארצות הברית ללא מרשם רופא. כמו כן, קל ללמד כיצד להשתמש בזריקות למתן עצמי והן אינן יקרות ויעילות. יש להסביר לחולים את היתרונות והחסרונות של טיפול פומי וטיפול פראנטרלי, וללא קשר לצורת הטיפול, באלו עם Pernicious Anemia והפרעה בספיגה מומלץ להזכיר כי מדובר בטיפול לכל החיים.

 

מסקנות והמלצות

החולה המתוארת במקרה לעיל סובלת מהפרעות נוירולוגיות המתאימות לחסר B12. מאחר שרמות הוויטמין עשויות להיות מעל לסף התחתון של המעבדה, גם בחולים עם חסר קליני, מומלץ למדוד את רמות Methylmalonic Acid ו/או הומוציסטאין לתיעוד מחקר עדכני יותר

 לפני התחלת טיפול; הרמות המוגברות בחולה מאשרות את האבחנה. העדר מגבלה תזונתית או גורם ידוע לתת-ספיגה, נדרשת הערכה נוספת – בפרט, בדיקות ל-Pernicious Anemia (נוגדנים כנגד Intrinsic Factor). טיפול פראנטרלי בוויטמין B12 או טיפול פומי במינון גבוה הן אפשרויות יעילות. הכותבים ממליצים להציג את שתי האפשרויות לחולה. טיפול חליפי בוויטמין יביא לתיקון ספירות הדם בתוך חודשיים ולתיקון או שיפור התסמינים והסימנים הנוירולוגיים בתוך שישה חודשים.

 

למאמר


N Engl J Med 2013;368:149-60

סגור חלון