Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 27/06/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

16/06/2013 המרכיב החיוני – דיון מקרה מה-NEJM

סטודנטית בת 21 פונה בשל עייפות מתקדמת, חולשה, סחרחורות, קוצר נשימה במאמצים ושתן בצבע כהה מזה עשרה ימים, עם אירוע סינקופה ללא-חבלה בהמשך. החולה שוללת הקאות או שלשולים, ולדבריה לא חל שינוי בהרגלי האכילה והשתייה שלה.

מחלת לב-ריאה או אנמיה עשויים להסביר את קוצר הנשימה, העייפות, החולשה והסינקופה. שתן כהה עשוי להעיד על שתן מרוכז בשל חסר נפח, המוגלובינוריה עקב המוליזה תוך-כלית, מיוגלובינוריה עקב רבדומיוליזיס או בילירובינוריה.

החולה מדווחת על היסטוריה של מחזורי וסת לא-סדירים, ללא מנורגיה. היא טופלה באופן קבוע בגלולות למניעת היריון בלבד ושוללת עישון או צריכת אלכוהול; כמו כן, שוללת נטילת תוספים צמחיים או שימוש בסמים אסורים. החולה לא הייתה פעילה מינית וכן שוללת טיול לאחרונה. אין היסטוריה משפחתית ידועה של מחלות. בבדיקה גופנית, חום גופה עומד על 38.1 מעלות צלזיוס, קצב הלב 105 פעימות לדקה, סדיר, עם קצב נשימה של 18 נשימות לדקה, לחץ דם של 127/59 מ"מ כספית וריוויון חמצן של 99% באוויר חדר. בלחמית ישנה עדות לצהבת ובהאזנה ללב זוהתה טכיקרדיה סדירה, ללא קולות נוספים. החולה התמצאה בסביבתה, עם בדיקה תקינה של הכוח, התחושה, היציבה והקואורדינציה. יתר הבדיקה הגופנית הייתה תקינה.

במעבדה זוהתה ספירה לבנה של 47,300 תאים לממ"ק, עם 67% תאים פולימורפונוקלארים ו-7% באנדים. ריכוז ההמוגלובין היה 3.9 גרם לד"ל, עם מדדי MCV של 136 fl, ספירת טסיות של 249,000 תאים לממ"ק. רטיקולוציטים היוו 36% מהתאים האדומים. ריכוז הקריאטינין בדם היה 2.1 מ"ג לד"ל, ריכוז האלבומין היה 2.6 גרם לד"ל, רמות AST של 50 יחידות לליטר ו-ALT של 9 יחידות לליטר, ריכוז פוספטזה בסיסית עמד על 8 יחידות לליטר, ריכוז בילירובין היה 2.7 מ"ג לד"ל.

ערכי INR היו 1.6 וזמן PTT היה 38 שניות. בדיקת שתן הדגימה דם 3+ וחלבון 2+; זוהו 4-10 תאי דם אדומים בשדה בעוצמה גבוהה.

הוחלט על עירוי שלוש מנות דם וריכוז ההמוגלובין עלה ל-7.8 גרם לד"ל. משטח דם היקפי לאחר עירוי הדם הדגים גרנולוציטים צעירים וכדוריות אדומות מגורענות, עם הבדלים בגודל ובצורה של התאים וספרוציטים מרובים.

אנמיה משמעותית מסבירה את התלונות של החולה. היפרבילירובינומיה לא-ישירה ורטיקולוציטוזיס מצביעים על המוליזה (אם כי לא צפוי למצוא היפרבילירובינוריה ישירה), והעובדה שרמות AST גבוהות באופן לא-פרופוציונאלי בהשוואה ל-ALT תומכת באבחנה. אנמיה המוליטית עשויה להיות נרכשת דרך מנגנונים אימוניים, מיקרואנגיופטיים או זיהומיים, או מולדת בשל הפרעה בממברנה של כדוריות אדומות, באנזימים או בהמוגלובין.

 

במקרי המוליזה בתיווך מערכת החיסון וספרוציטוזיס תורשתית ניתן למצוא ספרוציטים. ספרוצטים ותאי Bite Cells ניתן למצוא במקרים של המוליזה חמצונית על-רקע כוויות חמורות או חסר G6PD.

לאור החום, לויקוציטוזיס והפרעת קרישה, יש להתייחס מיידית לאפשרות של אלח-דם עם DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) . ערכי בילירובין מוגברים והיפואלבומינמיה מתאימים גם כן למחלת כבד כרונית. גורם הסיכון היחיד למחלות כבד של החולה כולל גלולות למניעת היריון, העשויות לעורר כולסטאזיס. על רופאים לקחת בחשבון גם את החשבון של חשיפה לא-מדווחת לגורמים המובילים לרעילות כבדית.

לויקוציטוזיס עשוי לשקף תגובה לויקומואידית, ועשוי להופיע ביחד עם המוליזה, גידולים סולידיים או זיהום. הרטיקולוציטוזיס הניכרת עשויה להעיד על תגובה דינאמית של מח העצם וככל הנראה מסבירה את המאקרוציטוזיס.  במשטח הדם אין תאים בלאסטים המעידים על לויקמיה חדה. הנזק הכלייתי עשוי להצביע על נפרופתיה על-רקע פיגמנטים בשל המוליזה תוך-כלית.

 

רמת הברזל בדמה של החולה הייתה 111 מיקרוגרם לד"ל, עם TIBC של 190 מיקרוגרם לד"ל וריוויון טרנספרין של 58%. רמת B12 הייתה 1,790 פיקוגרם למ"ל, עם חומצה פולית של 12.7 ננוגרם למ"ל, רמת LDH של 735 יחידות לליטר וריכוז הפטוגלובין של 8 מ"ג לד"ל. תוצאות בדיקה ישירה לאנטי-גלובולין היו שליליות. בדיקת beta-hCG בשתן הייתה שלילית.בדיקת אק"ג וצילום חזה היו תקינים. בדיקת אולטרה-סאונד של הבטן הדגימה עיבוי של דופן כיס המרה; הכבד, הטחול והכליות היו תקינים.

 

ערכי LDH מוגברים ורמות הפטוגלובין נמוכות תומכות באבחנה של המוליזה; הערכת המוגלובין חופשי בשתן או בדם הינה דרך ספציפית יותר להבחנה בין המוליזה תוך-כלית וחוץ-כלית. התוצאה השלילית בבדיקת אנטי-גלובולין מסייעת בשלילת אנמיה המוליטית אוטואימונית, אם כי הבדיקה שלילית בעד 10% מהמקרים. ספרוציטוזיס תורשתית אינה סבירה לאור ההתייצגות הדרמטית בגיל הבגרות והעדר טחול מוגדל. עיבוי כיס מרה מעלה אפשרות לדלקת חדה של כיס המרה. לאור הממצאים ותפקודי כבד לא-תקינים, מומלץ להשלים בדיקת CT או מיפוי של כיס המרה.

 

רמת ההמוגלובין של החולה צנחה במהירות ל-4.8 גרם לד"ל. שאיבה עם ביופסיה של מח העצם הדגימו צלולריות של 70% והבשלה של שלוש שורות הדם ללא עדות לדיספלזיה או גידול. תרביות דם ושתן היו שליליות. הותחל טיפול תוך-ורידי במתילפרדניזולון במחשבה של אנמיה המוליטית אוטואימונית ביום השני לאשפוז. עם זאת, החולה עדיין נדרשה לעירויי דם בשל אנמיה רפרקטורית. רמת G6PD הייתה תקינה, וכך גם תוצאות משטח דם לפרזיטים, בדיקות סרולוגיות למיקופלזמה, בדיקות ELISA לנגיף HIV, אלקטרופורזה של המוגלובין, בדיקות Flow Cytometry ל-PNH (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria) , בדיקות קריוטיפ ובדיקה חוזרת לאנטי-גלובולין. ריכוז קריאטינין הגיע לשיא של 2.7 מ"ג לד"ל ביום הרביעי לאשפוז ובהמשך התנרמל.

 

לאור החשש מפני זיהום ותוצאות שליליות בבדיקת אנטי-גלובולין בשני מקרים נפרדים, סביר היה להפסיק את הטיפול בסטרואידים. בדיקת מח העצם לא הדגימה כל עדות לממאירות המטולוגית העשויה להסביר את הלויקוציטוזיס ומאשרת כי מח העצם אינו המקור לאנמיה. בדיקת G6PD תקינה במהלך המוליזה אינה שוללת חסר של האנזים, מאחר שבכדוריות אדומות צעירות, השורדות במצבים אלו, לרוב ניתן למצוא את האנזים; בדיקה חוזרת מספר שבועות לאחר המחלה, בנוכחות הספקטרום המלא של הכדוריות האדומות, נדרשת לעיתים קרובות. התייחסות לאפשרות של מחלת כבד עשויה להוביל לאבחנה משותפת. בחולה צעירה עם המוליזה תוך-כלית, הפרעה בתפקודי כבד ורמה נמוכה מאוד של פוספטזה בסיסית, יש להעלות אפשרות למחלת ווילסון.

 

ספירת הטסיות ירדה לשפל של 141,000 תאים לממ"ק ביום החמישי לאשפוז. רמת הפיברינוגן בדם, תוצאות בדיקות סרולוגיות ו-PCR לפרבווירוס ופעילות ADAMTS13 היו תקינים. בדיקת D-Dimer איכותית הייתה חיובית, עם תוצרי שברי פיברין מוגברים. ביום השביעי לאשפוז, החולה קיבלה טיפול תוך-ורידי במנה אחת של ריטוקסימב במחשבה על אנמיה המוליטית רפרקטורית. ריכוז ההמוגלובין התייצב על 8.4 גרם לד"ל לאחר מכן וביום התשיעי לאשפוז החולה הועברה מטיפול במתילפרדניזולון לפרדניזון עם הפחתת מינון ממושכת. החולה שוחררה ביום העשירי לאשפוזה וקיבלה שלוש מנות נוספות של טיפול שבועי בריטוקסימב, עם היעלמות התסמינים.

 

בדיקות המעבדה ארבעה שבועות לאחר השחרור הדגימו ערכי המוגלובין של 12.1 גרם לד"ל, ספירת טסיות של 203,000 תאים לממ"ק, ערכי LDH של 244 יחידות לליטר, רמת הפטוגלובין של פחות מ-8 מ"ג לד"ל, ערכי AST של 59 יחידות לליטר ו-ALT של 79 יחידות לליטר, עם בילירובין כולל של 2.2 מ"ג לד"ל.

 

האבחנה של DIC אינה סבירה לאור ערכי פיברינוגן תקינים; עליה בערכי D-Dimer ושברי פיברין אינה ספציפית ונפוצה בחולים מאושפזים. פעילות ADAMTS13 הייתה תקינה, כאשר במצבי TTP (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) נצפה לפעילות ירודה.

 

ריטוקסימב, נוגדן חד-שבטי כנגד CD20 על תאי B, הינו טיפול קו-שני יעיל באנמיה המוליטית אוטואימונית בחולים ללא תגובה מספקת לטיפול בסטרואידים; זמן התגובה הממוצע הוא 4-6 שבועות מהעירוי הראשון. השיפור המהיר במקרה הנ"ל לאחר מתן ריטקוסימב אינו אופייני, אך עשוי להצביע על תהליך אוטואימוני המשחק תפקיד. תובה חלקית לריטוקסימב מעלה אפשרות ללימפומה, אך תוצאות בדיקות הדמיה ומח עצם אינן תומכות בממאירות המטולוגית.

 

אף על פי שמספר תוצאות בדיקות מתאימות להמוליזה, דפוס אנזימי הכבד, כלומר, העליה של ALT שהיא גדולה יותר מ-AST, ביחד עם תפקודי הקרישה מרמזים למחלת כבד ברקע. נדרשת בדיקת סקר למחלת ווילסון עם מדידת רמות צרולופלזמין בדם ורמות נחושת בשתן, עם בדיקת עיניים לנוכחות טבעות קייזר-פליישר. ישנה אפשרות לדלקת כבד אוטואימונית, אם כי אנזימי הכבד לא השתפרו למרות טיפול בתרופות לדיכוי חיסוני.

 

שלושה חודשים לאחר האשפוז, החולה ציינה הופעת שתן בצבע-כהה, עייפות וצהבת בלחמיות, שהתקדמה לצהבת. ספירת התאים הלבנים הייתה 20,100 תאים לממ"ק, ריכוז המוגלובין היה 10.1 גרם לד"ל, וספירת הטסיות 189,000 תאים לממ"ק. הרטיקולוציטים היוו 5.3% מהכדוריות האדומות. רמת קריאטינין בדם הייתה 0.4 מ"ג לד"ל, ריכוז אלבומין היה 2.6 גרם לד"ל, עם רמת AST של 123 יחידות לליטר ו-ALT של 40 יחידות לליטר, פוספטזה בסיסית של 57 יחידות לליטר ובילירובין כולל של 28.3 מ"ג לד"ל (בילירובין ישיר של 18.7 מ"ג לד"ל). ערכי INR עמדו על 2.2 וזמן PTT היה 39.6 שניות.

 

הלויקוציטוזיס, אנמיה ורטיקולוציטוזיס פחות בולטים בהשוואה להתייצגות הראשונה, אך עדיין מתאימים לתגובה לויקומואידית והמוליזה תוך-כלית; בדיקה חוזרת של משטח הדם נדרשת. הפרעה חדה על-רקע הפרעה כרונית בתפקודי כבד עשויה להסביר את תפקודי הקרישה. לאור הדיכוי החיסוני, יש לחפש עדות לזיהום חיידקי חד, דוגמת זיהום בדרכי מרה.

במידה ושוללים זיהום, מחלת ווילסון הינה אפשרות מובילה באישה צעירה עם מחלת כבד חמורה והמוליזה. הישנות של הפרעה לימפופרוליפרטיבית שטופלה חלקית הינה אפשרות פחות סבירה.

בדיקת אולטרה-סאונד של הבטן הדגימה נודולים קטנים, מרובים ואקוגניים בכבד, עם טחול בגודל 12.7 ס"מ וזרימת דם תקינה לכבד. הערכה חוזרת של בדיקת האולטרה-סאונד הדגימה הטרוגניות עדינה של פרנכימת הכבד. בדיקת CT של הבטן והאגן עם חומר ניגוד הדגימה מיימת בינונית ומיקרו-נודולים בכבד. רמת הפריטין עמדה על 4,304 ננוגרם למ"ל. בדיקות לנגיפי EBV, HBV ו-HCV היו שליליות וכך גם בדיקות ל-Anti-Smooth Muscle Antibody, Antimitochondrial Antibody, Anti-Liver-Kidney Microsomal Antibody ו-Anti Nuclear Antibody. רמת צרולופלזמין בדם הייתה נמוכה מ-4 מ"ג לד"ל (טווח תקין, 18-42).

 

הרמה הנמוכה של צרולפלזמין בדם מרמזת אך אינה מבססת באופן חד משמעי אבחנה של מחלת ווילסון. זיהוי טבעות קייזר פליישר, רמה נמוכה של נחושת בדם, או רמת נחושת גבוהה בשתן עשויים לאשר את האבחנה. במידה ומאשרים את האבחנה של מחלת ווילסון, יש להמליץ על בדיקות סקירה קליניות וביוכימיות לקרובי המשפחה מדרגה ראשונה של החולה, לאור דפוס ההעברה האוטזומאלי-רצסיבי של המחלה.

רמת הנחושת באיסוף שתן במהלך 24 שעות עמדה על 4,703 מיקרוגרם (ערך תקין נמוך מ-55) ובדיקת עיניים עם מנורת סדק הדגימה טבעות קייזר-פליישר. החולה טופלה ב-Zinc Acetate ו-Trientine, אך התפתחו אי-ספיקת כליות פרוגרסיבית, הפרעה בתפקודי כבד, תרומבוציטופניה והפרעות בתפקודי קרישה.

הוחל טיפול בפלזמה-פרסיס והמודיאליזה. ביום השישי לאשפוז, החולה עברה השתלת כבד אורתוטופית. בדיקה פתולוגית של הכבד שהוצא הדגימה שחמת כבד עם צביעת נחושת. ריכוז הנחושת בכבד היה 526 מיקרוגרם לגרם כבד (משקל יבש, ערך תקין הוא 10-35). שנה לאחר מכן, החולה שללה כל תסמין, עם תפקודי כבד וכליות תקינים.

 

בדיקה גנטית הדגימה מוטאציה פתוגנית ידועה באקסון 2 (c.331C>>T) ומוטאציה חדשה באינטרון 4 (IVS4-34G>>A) של הגן ATP7B. לחולה אחות אחת, בת 18 שנים, שנבדקה ונמצאו תפקודי כבד מוגברים, רמת צרולופלזמין נמוכה בדם ומוטאציה דומה ב-ATP7B. עם טיפול באבץ, תפקודי הכבד של אחותה של החולה כמעט התנרמלו.

 

התייחסות

מחלת ווילסון היא מחלה אוטוזומאלית רצסיבית, המתאפיינת במטבוליזם לא-יעיל של נחושת בכבד, עם שכיחות של כ-1 לכל 40,000 אנשים. המחלה נובעת ממוטאציה בגן ATP7B. המחלה קטלנית ללא טיפול ואפשרויות הטיפול כוללות סופחי-נחושת, המעודדים הפרשת נחושת בשתן (דוגמת Trientine, Penicillamine) או מעכבי ספיגת נחושת (דוגמת אבץ). יש להימנע מ-Penicillamide בחולים עם תסמינים נוירופסיכיאטריים, מאחר שבעד 50% מהחולים תחול החמרה בתסמינים אלו, שלעיתים קרובות אינה הפיכה. אבץ מאושר כטיפול אחזקה ולעיתים קרובות ניתן לבדו בחולים ללא תסמינים או באלו עם הפרעה בתפקודי כבד בלבד. בחולים עם הפרעה קלה-עד-בינונית בתפקודי כבד, תכשירים סופחי-נחושת יעילים בהפחתה מהירה של רמות הנחושת. כל אחד מתכשירים אלו הביא לירידה בשיעורי התחלואה והתמותה בחולים עם מחלת ווילסון, אך נדרש טיפול לעד למניעת הצטברות חוזרת של נחושת. Tetrathiomolybdate הינה תרופה ניסיונית היוצרת תרכובת יציבה עם נחושת ואלבומין ולכן מפחיתה את ספיגת נחושת ושקיעתה. במידה ומתפתחת הפרעה חמורה בתפקודי כבד, התרופות לרוב אינן יעילות ונדרשת השתלת כבד, כפי שהיה במקרה הנ"ל.

השילוב של המוליזה תוך-כלית ומחלת כבד בחולה צעירה מכוונת לאפשרות של מחלת ווילסון. האתגר במקרה הנוכחי נבע מכך שהביטויים הביוכימיים של ההמוליזה חפפו עם אלו של מחלת הכבד וההערכה הראשונית למצבים אלו לא סייעה רבות. בסופו של דבר, דפוס ההחמרה בתפקודי כבד, אנמיה המוליטית ובדיקות העזר הובילו לאבחנה כי עודף נחושת הוא האחראי לשינויים הרב-מערכתיים בחולה הנ"ל.

 

למאמר

 N Engl J Med 2013;368:1345-51

סגור חלון