Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 15/10/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/08/2013 טיפול בעודף ברזל – סקירת עדכון מה-NEJM

עודף ברזל עשוי להוביל לתחלואה ותמותה בחולים עם המוכרומטוזיס תורשתית וביתא-תלסמיה. ישנן שתי אפשרויות לטיפול בעומס ברזל: הקזת דם להמוכרומטוזיס וסופחי ברזל לביתא-תלסמיה, בהם אנמיה מופיעה בו-זמנית עם עודף ברזל. שני מאמרים שפורסמו לאחרונה מספקים הוכחת עקרון לשקילת גישה חדשה לפיתוח טיפול למחלות אלו.

חסר החלבון הכבדי Hepcidin, הגורם המבקר המרכזי של הומוסטאזיס של ברזל, הינו האירוע המולקולארי המרכזי המוביל להצטברות ברזל. החלבון מגביל את ביטוי Ferroportin במקרופאגים ואנטרוציטים – תאים המשחררים ברזל לפלזמה. הביטוי של Hepcidin מוגבר באמצעות מעבר אותות שמצידו מעכב את החלבון TMPRSS6.

בהמוכרומטוזיס קיים פגם במסלול הפעלת Hepcidin, וחומרת עודף ברזל עומדת בקורלציה עם דרגת חסר Hepcidin. בחולי ביתא-תלסמיה הומוזיגוטיים, הפרעה מורשת בגן גלובין, קצב ספיגת ברזל מוגבר ועודף ברזל מתפתח עם הזמן, לרוב בשל מתן עירויי דם. עודף ברזל עשוי להופיע בחולי ביתא-תלסמיה ללא קשר לעירויי דם, מאחר שביטוי Hepcidin מדוכא ע"י אותות שעדיין לא זוהו.

מסלול הפעלת Hepcidin מהווה כיום יעד הולך ומתפתח לטיפולים המכוונים לשינוי רמות הברזל בגוף. לחקייני Hepcidin (Minihepcidin) תוצאות מבטיחות בהפחתת עודף הברזל בבעלי חיים עם חסר Hepcidin. מחקרים גנטיים בהם TMPRSS6, המקודד למעכב Hepcidin, נמחק במודלים של עכברים עם המוכרומטוזיס (Hfe-/-) וביתא-תלסמיה (Hbbth3/+) מצאו כי ניתן למנוע עודף ברזל. באופן לא-צפוי, אנמיה הייתה קלה יותר, אריתרופויאזיס היה פחות חריג והגדלת טחול הייתה פחות בולטת בעכברים עם ביתא-תלסמיה ואבלציה של TMPRSS6, בהשוואה לעכברים עם ביתא-תלסמיה ו-TMPRSS6.

 

חוקרים דיכאו את ביטוי TMPRSS6 ע"י הזרקת RNA בננו-חלקיקים של שומנים לתוך עכברי Hfe-/- ועכברי Hbb thal3/+. קבוצה נוספת של חוקרים בחנה תכשירים המכוונים כנגד TMPRSS6 במודל עכברים. שתי קבוצות החוקרים זיהו הפחתה יעילה וממושכת בביטוי TMPRSS6 ועליה ברמות Hepcidin. בעכברים עם המוכרומטוזיס זוהתה ירידה ברמות ברזל בדם ובכבד; אנמיה קלה של חסר-ברזל, תלוית-מינון, זוהתה כתופעת הלוואי היחידה. ממצא זה אינו מפתיע, לאור העובדה שמוטאציית אובדן-תפקוד ב-TMPRSS6 בבני אדם הובילה לרמות מוגברות של Hepcidin ואנמיה של חסר ברזל.

 

עם הזרקת נוגדני Anti-TMPRSS6 לעכברי Hbb thal3/+, מודל של ביתא-תלסמיה אינטרמדיה, שאינם תלויים בעירויי דם, סך רמות הברזל בגוף היה מופחת עם פיזור מחדש מתאי פרנכימה למקרופאגים .החוקרים מצאו כי חל שיפור באנמיה בעכברים אלו, בדומה לממצאים בעכברי תלסמיה ללא TMPRSS6. ריכוז ההמוגלובין עלה בכ-2 גרם לד"ל, עם שיפור המורפולוגיה של הכדוריות האדומות והפחתת גודל הטחול.

 

בחולי ביתא-תלסמיה, הסינתזה המתואמת של הם ושרשראות אלפא-גלובין וביתא-גלובין משתבש ומוביל לייצור עודף של שרשראות אלפא-גלובין שאינן מסיסות ופוגעות בהבשלת אריתרובלאסטים באמצעות יצירת רדיקאלי חמצן חופשיים. הטיפול בבעלי חיים עם תלסמיה בתכשירים כנגד Anti-TMPRSS6 הוביל לירידה בשרשראות אלפא, ירידה באלפא-גלובין וצברי הם טוקסיים, וירידה בייצור רדיקאלי חמצן חופשיים, עם עליה בהבשלה והישרדות כדוריות אדומות. השפעה זו על תאי תלסמיה אינה נובעת ישירות מהשתקת TMPRSS6; במקום זאת, היא נובעת מרמות נמוכות של ברזל בדם עקב עליה בייצור Hepcidin. מצטברות עוד ועוד עדויות לפיהן באופן פרדוקסאלי, להגבלת ברזל השפעה חיובית על אריתרופויאזיס, ככל הנראה מאחר וקצב ייצור איטי יותר של הם מלווה בקצב תרגום איטי יותר של RNA המקודד לאלפא-גלובין.

 סופחי ברזל בחולים עם תלסמיה שאינה תלויה בעירויי דם לא מביאים לשיפור בתלסמיה; עם זאת, הפרוטוקולים הנוכחיים לסופחי ברזל אינם מובילים להגבלת ברזל.

 

לטיפולים המכוונים ל-Hepcidin תוצאות מבטיחות, עם תופעות לוואי לא-משמעותיות בטווח הקצר. עיכוב TMPRS66 לבקרת עודף ברזל מכוון כנגד מנגנון המחלה באופן פיזיולוגי יותר מהקזת דם. עם זאת, בניגוד להקזת דם וסופחי ברזל, העלאת רמות Hepcidin אינה מובילה להסרת או סילוק ברזל. לפיכך, טיפול זה אינו יכול להוות תחליף לטיפולים אחרים בחולים עם המוכרומטוזיס חמור ותלסמיה התלויה בעירויים. במקום זאת, הוא עשוי לשמש בשילוב או כטיפול חליפי בחולים נבחרים עם המוכרומטוזיס בהם הקזת דם אינה אפשרות טיפול. המועמדים הטובים ביותר לטיפולים חדשים הם החולים עם תלסמיה אינטרמדיה שאינה תלויה בעירויי דם ואלו עם תלסמיה שפיתחו אלואימונוזציה ואינם יכולים לקבל בבטחה טיפול בעירויי דם. חשוב להעריך את הסיכון לחסר ברזל כתוצאה מטיפולים חדשים. ההתפתחות של ביומרקרים המבחינים בין ייצור כדוריות אדומות מוגבל-ברזל ובין חסר ברזל ובדיקות תקפות לשימוש קליני למדידת רמות Hepcidin בדם עשויות לסייע בניטור אחר טיפולים אלו.

 

למאמר

N Engl J Med 368;24

סגור חלון