Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 21/07/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/09/2013 דיון קליני: על סטודנטית בת 21 שחשה עייפות וחולשה במשך 10 ימים. (CME).

תולדות המחלה :

סטודנטית בת 21  חשה עייפה וחלשה במשך 10 ימים לפני פנייתה לחדר מיון. בנוסף היא הרגישה קלות ראש, קוצר נשימה במאמץ ושמה לב שהשתן שלה כהה. היא התעלפה פעם אחת אך לא נגרם לה נזק. היא לא התלוננה על הקאות ושלשול והתיאבון שלה לא נפגע, והיא שתתה כמויות רגילות של נוזלים.

דיון:

קוצר נשימה עייפות וחולשה יכולים לנבוע ממחלת לב או ריאות או מחוסר דם. צבע כהה לשתן מצביע על שתן מרוכז, על המוגלובינוריה, מיוגלובינוריה או בילירובינוריה.

המשך תולדות המחלה:

מתולדות העבר יש לציין שלחולה מחזור לא סדיר אך ללא איבוד דם מופרז. היא נטלה כדורים למניעת הריון באופן קבוע. היא לא עישנה, לא שתתה אלכוהול, לא אכלה צמחי מרפא ולא השתמשה בסמים.

לא ידוע על מחלות תורשתיות במשפחה.

בדיקה חום הגוף היה 38.1 מעלות צלזיוס, הדופק 105 לדקה והנשימות 18 לדקה. לחץ הדם 127/59 מ"מ כספית, ורווי חמצן בדם 99% כשנשמה אוויר החדר. בלובן העיניים לא נצפה צהבת ובהאזנה קולות הלב היו תקינים. החולה הייתה ערנית, התמצאה במקום ובזמן, וכוח גס, התחושה, ההליכה והקואורדינציה היו תקינים.

בבדיקות מעבדה נמצאה ספירה לבנה של 47,300 כדוריות לבנות למ"מ מעוקב, ומהם 67%  היו לויקוציטים  ו 7 % בנדים. רמת ההמוגלובין בדם היה 3.9 ג"ם % ה MCV   136 fl   (Femtolitre) ומספר טסיות הדם 249.000 למ"מ מעוקב.

הרטיקולוציטים היוו 36% מכלל הכדוריות האדומות. רמת הקריאטינין בדם היתה 2.1 מ"ג % והאלבומין 2.6 ג"ם% . רמת ה- AST בדם היתה 50 יחידות לליטר כשהגבול העליון הוא 45. רמת ה ALT הייתה תקינה. רמת הפוספטזה הבסיסית הייתה 8 יחידות לליטר הבילירובין 6.8 מ"ג% מזה בילירובין ישיר 2.8 מ"ג %.

זמן התרומבופלסטין החלקי היה 38 שניות כשהרמה העליונה התקינה היא 32 שניות. בשתן נמצא דם 3+, חלבון 2+, ועד 10 כדוריות אדומות לשדה מיקרוסקופי בהגדלה גבוהה.

הוזלפו לחולה שלוש יחידות של כדוריות אדומות דחוסות וההמוגלובין עלה ל- 7.8 ג"ם%. במשטח דם נראו גרנולוציטים לא בשלים, כדוריות אדומות מגורענות, aniso- poi-kilo-cytosis, ספרוציטים (spherocytes) מרובים ו אכינו-ספרוציטים (echino-spherocytes).

המשך הדיון:

האנמיה הקשה מסבירה את קוצר הנשימה, את העייפות והחולשה. העלייה ברמת הבילירובין בדם  ובמספר הלויקוציטים רומז על המוליזה – פרט לממצא שגם רמת הבילירובין הישיר גם כן עלתה. העלייה ברמת ה AST בזמן שה ALT נשאר תקין תומך באבחנה של המוליזה. אנמיה המוליטית יכולה להיות תוצאה של תהליך אימוני, מיקרו-אנגיו-פתי (microangiopathic) או זיהומי. אפשרויות נוספות הן המוליזה מלידה על רקע פגם בקרום הכדורית האדומה, פגם באנזימים או במבנה מולקולת ההמוגלובין.  ספרוציטים אופייניים לתהליך אימוני או לספרוציטוסיס מלידה. ספרוציטים וכדוריות אדומות מצומקות מופיעים במצבים בהם ההמוליזה היא תוצאה של חמצון יתר כפי שקורה בחולים עם כוויות או במצב של חסר glucose- 6 – phosphate dehydrogenase.  אכינו-ספרוציטים מופיעים בזרם הדם לאחר עירוי דם, כי בדם המאוכסן הכדוריות האדומות משנות את צורתן.

לחולה עלייה בחום הגוף, במספר הכדוריות הלבנות  והפרעה בקרישת הדם – שלוש תופעות הרומזות על זיהום חיידקי – והאפשרות של זיהום דורשת תשומת לב מידית.

העלייה באמינו-טרנספרזה וההפרעה בקרישת הדם מעלות חשד למחלת כבד כרונית. במקרה שלנו יתכן והתרופות למניעת ההריון פגעו בכבד או שהחולה הייתה חשופה לרעלים בלא יודעין – כגון צמחי מרפא.

מלבד זיהום חיידקי – מה עוד יכול לגרום לעלייה במספר הלויקוציטים ? והתשובה היא תגובה לויקימואידית – תגובה אופיינית למצבי המוליזה אך גם לגידולים מוצקים.

העלייה במספר הרטיקולוציטים מעידה על מח עצם פעיל ביותר ותופעה זו גם מסבירה את המקרוציטוזיז (macrocytosis). במשטח הדם לא נראו תאי בלסט, ולכן אפשר לשלול לויקמיה. הנזק לכליה, כפי שמתבטא בעלייה  ברמת הקריאטינין, נובע קרוב לוודאי מ- pigment nephropathy שהתלווה להמוליזה.

 

חזרה לתולדות המחלה.

רמת הברזל בדם הייתה 111 מיקרו-ג"ם לדציליטר, וכושר קשירת הברזל 190 מיקרו-ג"ם לדציליטר. רווי הטרנספרין 58%. רמת ויטמין B12   בדם הייתה 1790 פיקוגרם למיליליטר, חומצה פולית 12.7 ננו-ג"ם למיליליטר,  והלקטיק דהידרוגנזה בנסיוב 735 יחידות/לליטר כשהרמה התקינה היא עד 240 יחידות.  רמת ההפטוגלובין (haptoglobin) בדם פחות מ 8 מ"ג /דציליטר שהוא ערך נמוך. בדיקת אנטי- גלובולין הייתה שלילית. בשתן לא נמצא beta human chorionic gonadotropin.

האלקטרוקרדיוגרם וצלום בית החזה היו תקינים ובבדיקה סונוגרפית של הבטן נצפה התעבות של דופן כיס המרה . הכליות הכבד והטחול היו ללא פגע.

 

ושוב חוזרים  לדיון

העלייה בדהידרוגנזה הלקטית בדם והרמה הנמוכה של הפטוגלובין תאמו לתהליך של המוליזה. התשובה השלילית לבדיקת האנטיגלובולין מעידה נגד אבחנה של תהליך אוטו-אימוני. ספרוציטוסיס מלידה לא סביר, מאחר שהמחלה הופיעה באופן פתאומי, כשהחולה כבר מבוגרת. בנוסף לכך בספרוציטוסיס מלידה הטחול מוגדל - מה שלא היה במקרה שלנו.

 

אנחנו חוזרים לפרטים קליניים נוספים.

לאחר עירוי הדם רמת ההמוגלובין שוב ירד והגיע לרמה של 4.8 ג"ם%. בדיקת מח העצם הראתה 70% cellularity   ללא עדות לממאירות. תרביות דם ושתן היו עקרות.

החולה טופלה במתן מתיל-פרדניזולון תוך ורידי, שמא בכל זאת מדובר באנמיה המוליטית על רקע אימוני. אך טיפול זה לא הועיל והחולה הזדקקה לעירוים נוספים של כדוריות דם נוספות. בינתיים התקבלו תשובות שליליות לבדיקות נוספות כולל משטח דם לטפילים, בדיקה סרולוגית למיקופלזמה ו HIV.

אלקטרו-פורזה של המוגלובין, בדיקת הקריוטיפ ו flow cytometry  כדי לשלול  paroxysmal nocturnal hemoglobinuria גם היו תקינים. רמת הקריאטינין הגיעה לשיא של 2.7 מ"ג/דציליטר ביום הרביעי לאשפוזה ואחר כך ירדה בחזרה לרמות תקינות.

 

כעת מתחדש הדיון

הממצאים במח העצם שללו מחלה ממאירה ואישרו שסיבת חוסר הדם אינה נובעת ממחלה במיח העצם. נכון שרמת האנזים G6PD הייתה תקינה. אך רמה תקינה בעת ההמוליזה אינה שוללת חסר האנזים כי כל הכדוריות דם האדומות צעירות. חייבים לחזור על הבדיקה בתום ההמוליזה.

יש לשקול את האפשרות של מחלת כבד, כסיבה אפשרית למצבה של החולה. אצל חולה הסובלת מהמוליזה יחד עם ירידה בתפקוד הכבד ורמת פוספטזה בסיסית נמוכה מאד, עלינו לשקול את האפשרות של מחלת Wilson.

עכשיו נשמע פרטים על בדיקות נוספות שנעשו בחולה. ביום החמישי לאשפוזה מספר טסיות הדם ירד ל- 141,000 למ"ל מעוקב. רמת הפיברינוגן בדם הייתה תקינה ובדיקות לזיהוי הparvovirus  -  הייתה שלילית. בדיקה איכותית ל- D dimmer הייתה חיובית ורמת ה- fibrin split products  נמצאה גבוהה.

ביום השביעי לאשפוזה, החולה קבלה מנה תוך ורידית אחת של rituximab  במחשבה שמדובר באנמיה המוליטית שאינה מגיבה לטיפול -  refractory hemolytic anemia. רמת ההמוגלובין התייצבה ברמה של 8.4 ג"ם% וביום התשיעי החולה קבלה פרדניזון במקום מתיל פרדניזולון והמינון הופחת בהדרגה. היא שוחררה מבית החולים ביום העשירי אך המשיכה לקבל מנת ריטוקסימאב פעם בשבוע במשך שלושה שבועות והתלונות חלפו.

ארבעה שבועות לאחר אשפוזה רמת ההמוגלובין הייתה 12.1 ג"ם% טסיות הדם 203,000 למ"מ מעוקב, הפטוגלובין (haptoglobin) פחות מ- 8 מ"ג%, LDH 244 יחידות לליטר, AST 59 יחידות לליטר, ו ALT 79 יחידות לליטר. בסך הכל רמת הבילירובין בדם הייתי 2.2 מ"ג %.

המדיין מסביר כעת משמעות ממצאים אלה. מאחר ורמת הפיברינוגן בדם תקינה אפשר לשלול disseminated intravascular coagulation.

 

מהי התרופה ריטוקסימאב שהוזרקה לחולה ? ריטוקסימאב הוא נוגדן מונוקלונאלי כנגד החלבון CD20, החלבון  על פני שטח הלימפוציטים החלבון הסגולי לתאים אלה ובעזרתו אפשר להבדיל בין לימפוציטים לתאים אחרים. בעזרת נוגדנים אלה אפשר להרוס לימפוציטים וכך לעצור בעד תהליך ההמוליזה במקרים של אנמיה המוליטית אוטו-אימונית. בדרך כלל התגובה נידחת כארבעה שבועות והשיפור המהיר במקרה זה הוא לא אופייני. בכל אופן, שיפור היה ולכן נראה שתהליך אוטו-אימוני היה חלק ממחלתה של החולה. המדיין חזר וציין שהוא מתרשם מהעדות למחלת כבד כרונית כפי שהתבטא ברמה של ALT גבוהה מהרמה של AST, העלייה ברמת הבילירובין וההפרעה בתפקודי הקרישה. לכן הוא בדעה שחייבים למדוד רמת הצרולופלזמין בדם, כמות הנחושת בשתן  ולבצע בדיקת עיניים לנוכחות טבעות Kayser-Fleischer  האופיניות למחלת וילסון.

כעבור שלושה חודשים החולה חזרה לבית החולים. השתן שוב היה כהה, היא הייתה עייפה וצהובה. בבדיקת הדם הספירה הלבנה הייתה  20,100  למ"מ מעוקב, המוגלובין 10.1 ג"ם% ורטיקולוציטים היוו 5.3% מכלל הכדוריות האדומות. ה AST  היה  123 יחידות לליטר, וה ALT  40 יחידות לליטר, הפוספטזה הבסיסית 57 יחידות לליטר והבילירובין בדם 28.3 מ"ג% ומזה בילירובין ישיר 18.7 מ"ג%. רמת ה partial thromboplastin time  הצביעה על הפרעה בקרישה. בדיקה סונוגרפית של הבטן הפעם גילתה קשריות מרובות בכבד. בדיקה טומוגרפית של הבטן הראתה מיימת, ואשרה נוכחות הקשריות בכבד. רמת הפריטין בדם הייתה 4304 נ"ג (ננוגרם) למ"ל. רמת הצרולופלזמין בדם הייתה פחות מ- 4 מ"ג %. הרמה התקינה של צרולופלזמין היא מעל 18 מ"ג%. הרמה הנמוכה של צרולופלזמין מתאימה לאבחנה של מחלת וילסון אך לא מוכיחה אבחנה זו. כאשר התקבלו התוצאות של  4700 מ"ג נחושת בשתן ל 24 שעות  ונראו טבעות Kayser-Fleischer   בעיניים לא נשאר ספק שאכן מדובר במחלת וילסון.

החולה החלה טיפול באצטט האבץ - zinc acetate - וב  trientine  אך הופיע אי ספיקת הכליות, הפרעה בתפקודי הכבד, ירידה במספר טסיות הדם והפרעה בקרישת הדם. ביום השישי לאשפוז זה היא עברה השתלת כבד בהצלחה. שנה מאוחר יותר תפקודי הכליות ותפקוד הכבד היו תקינים.

בבדיקה גנטית נמצאה המוטציה הידועה במצב קליני זה ובנוסף מוטציה חדשה. אחותה שהייתה ללא תלונות נבדקה ונמצא שגם היא חולת מחלת וילסון. היא מטופלת ב zinc acetate ובטיפול זה הממצאים הביוכימיים בדם כמעט תקינים.

 

מחלת וילסון היא מחלה אוטוסומאלית רצסיבית המאופיינת במטבוליזם לקוי של נחושת. מבחינה גנטית יש מוטציה בגן ATP7B. גן זה מקודד לחלבון שנושא נחושת והמוטציה משבשת את הכושר של החלבון  להתקשר לנחושת. התוצאה היא ליקוי בהפרשת נחושת לתוך המרה וקליטה מועטה של הנחושת לחלבון צרולופלזמים הנושא בדרך  כלל מתכת זו במחזור הדם. הנחושת מצטבר בתאי הכבד, במוח, בעיניים, בכליות ובעור.

הטיפול כולל מתן chelating agents  דוגמת פניצילאמין או טריאנטין (trientin) או מתן תרופות המונעות ספיגה של נחושת כגון אצטט של אבץ zinc acetate. רצוי להימנע ממתן פניצילאמין לחולים עם נטייה להפרעות נפשיות, כי מתן תרופה זו עלולה להגביר את ההפרעות באופן בלתי הפיך. מתן אבץ היא התרופה המומלצת לטיפול לטווח ארוך ומתן תרופה זו מספיק לחולים שטרם פיתחו תלונות. במקרים קשים יותר חייבים לטפל בעזרת chelating agents. אין ספק שתרופות אלה שיפרו את התחלואה ואת התמותה במחלה זו. במקרים עם נזק נרחב לכבד אין מנוס מהשתלת כבד כפי שנדרש בחולה שלנו.

ללא טיפול, מחלת וילסון מחלה קטלנית.

 

התלונות הראשונות בחולי מחלת וילסון שונות מחולה לחולה. יש והתלונות הראשונות קשורות לכבד – הגדלת הכבד, עלייה באנזימי הכבד, דלקת בכבד, שחמת או אי ספיקת הכבד. בשליש מהחולים התלונות הראשונות במערכת העצבים כולל הפרעות בתנועות, דוגמת דיסטוניה, רעד, הפרעות בדיבור ובבליעה. יש והפרעות בזיכרון הן הסימן הראשון. הפרעות נפשיות דוגמת דיכאון הן הסימן ראשון ב 10% של החולים.

בבדיקה קלינית מציאת טבעות Kayser- Fleischer  בעיניים קובעות את האבחנה. נזק חמצוני על ידי הנחושת הורס תאי כבד  ומשחרר אנזימי הכבד לתוך הדם. מנגד הרמה של פוספטזה בסיסית בדרך כלל תקינה או אפילו נמוכה.

 

הצרוף של המוליזה תוך כליית יחד עם הפרעה בתפקודי הכבד חייב להדליק נורה אדומה כשמדובר במחלת וילסון. נדיר שהמוליזה היא הסימן הראשון למחלת וילסון ומהלך לא אופייני למחלה עיכב בעד האבחנה הנכונה במקרה שלנו.

 

המקרה תואר במדור Clinical problem solving של כתב העת New England Journal of Medicine ליום 4 לאפריל 2013.

 

סגור חלון