Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 19/04/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

01/12/2013 איזון רמות הסוכר של מטופלים עם סוכרת מסוג 2 – דיון מקרה מה-NEJM (שאלת CME)

תיאור מקרה

אגנס היא אלמנה בת 51 שנים עם יתר לחץ דם, שאובחנה לפני כעשור עם סוכרת מסוג 2. אגנס הייתה מוטרדת מהסוכרת מאז מאחר שלא הצליחה להגיע לאיזון מלא של המחלה. ערכי המוגלובין מסוכרר שלה עמדו על 7.0% למשך שנה אחת, אך עלו בהדרגה ל-9.0%. במהלך השנתיים האחרונות, אגנס נטלה טיפול במטפורמין, שמרה על משקל יציב של 75 ק"ג, אך לא הצלחה לרדת במשקל. החולה מדווחת כי הולכת לחדר הכושר והולכת על הליכון שלוש פעמים בשבוע. בקצרה, היא מספרת כי ערכה את כל השינויים באורח החיים שלה שיכלו לעשות.

יתר לחץ דם של החולה מאוזן היטב עם טיפול במעכבי ACE; היא נוטלת גם טיפול בסטטינים. בדיקות המעבדה האחרונות שלה הדגימו ערכי LDL של 85 מ"ג לד"ל וערכי HDL של 62 מ"ג לד"ל. ערכי המוגלובין מסוכרר עמדו על 8.0%. אתה מסביר לה כי היא תצטרך תרופה נוספת בכדי להגיע ליעד של 7.0%.

 

אגנס שונאת מחטים ולא מוכנה להשתמש באינסולין. אחותה, הסובלת גם היא מסוכרת, טופלה ב-Glipizide אך סבלה מאירועי היפוגליקמיה במהלך הטיפול התרופתי, כולל אירוע אחד שהוביל לתאונת דרכים. אגנס מוטרדת גם מפני העליה במשקל בעקבות הטיפול התרופתי. אחותה החליפה לאחרונה מטיפול ב-Glipizide ל-Saxagliptin ודיווחה כי לא היו עוד אירועים של היפוגליקמיה. אגנס שמעה גם על משפחה חדשה של תרופות לסוכרת, הפועלת ע"י סילוק עודף הסוכר דרך השתן. היא מעוניינת לדעת עוד על הבטיחות של התרופות החדשות יותר ושואלת באפן ספציפי על Saxagliptin ומשפחת התרופות החדשה.

אתה מסביר לה כי התרופות עליהן שואלת הן ממשפחות שונות – מעכבי DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase) ומעכבי SGLT2 (Sodium Glucose Cotransporter 2).

 

שתי המשפחות נחשבות יעילות; מחקרים להערכת הבטיחות הקרדיווסקולארית של התרופות הללו נערכים בימים אלו. עם זאת, למשפחות תרופות אלו פרופיל תופעות לוואי נפרד ומנגנוני פעולה שונים, ויש לערוך דיון מקיף בטרם בחירת משפחה אחת על פני השנייה.

האם אתה חושב שיש מקום להוסיף תרופה שנייה לטיפול במטפורמין? האם המחקרים האחרונים שדיווחו על חשש בנוגע לבטיחות של מעכבי DPP-4 מספקים מקור הרגעה? על-בסיס הספרות הרפואית, מקורות מידע אחרים והניסיון הקליני, בחר בין שתי האפשרויות הבאות: 

המלצה להוספת מעכב DPP-4 לטיפול במטפורמין.

המלצה להוספת מעכב SGLT2 לטיפול במטפורמין.

 

במטרה לסייע בהחלטתך, שני מומחים בתחום מגנים על גישות אלו לטיפול. לאור היכרותך עם ההיסטוריה של החולה והערכת דעות המומחים, באיזו אפשרות תבחר?

 

אפשרות 1: המלצה להוספת מעכב DPP-4 לטיפול במטפורמין

בעידן של רפואה מותאמת אישית ניתן לטפל בחולה זו בתרופה שתסייע לה להגיע ליעד המטרה לאיזון רמות הסוכר בדם ותעלה בקנה אחד עם העדפותיה. מעכב DPP-4 הינה אחת האפשרויות המקובלות. Sitagliptin הינה התרופה הראשונה ממשפחה זו שאושרה בארצות הברית בשנת 2006. מאז, מספר תרופות אחרות אושר לשימוש. במחקרים קדם-קליניים ובניסויים לאחר השקת התרופות, הוכח כי תכשירים אלו יעילים ובטוחים, אם כי ישנה מחלוקת מסוימת בנוגע לקשר אפשרי עם דלקת לבלב וסרטן לבלב.

מעכבי DPP-4 הם תכשירים פומיים המעכבים את פירוק GLP-1 ומביאים לעליה מתונה ברמות GLP-1. הם אינם גורמים להיפוגליקמיה אלא אם ניתנות בשילוב עם סולפוניל-אוריאה או אינסולין, ואינן גורמות לשינוי במשקל. מטה-אנליזה ראשונית הדגימה השפעה מועילה על תוצאות קרדיווסקולארית, אם כי ממתינים לתוצאות מחקרים להערכת תוצאות קרדיווסקולאריות ארוכות-טווח.

 

עבור אגנס, מעכבי DPP-4 הניתנים פעם ביום, מהווים פתרון לחשש שלה מפני היפוגליקמיה ועליה במשקל. למרות שפשטות הטיפול היא אטרקטיבית, יש לציין כי ייתכן ומעכבי DPP-4 לא יהיו יעילים דיים, בתלות ביעד הגליקמי. עבור אגנס, היעד הוא הפחתת ערכי המוגלובין מסוכרר בלפחות אחוז אחד עם הוספת מעכבי DPP-4 למטפורמין. הוספת מעכבי DPP-4 לאחר שהחולה טופלה במטפורמין למשך פרק זמן מסוים לעיתים רחוקות מובילה לתגובה משמעותית. מחקר אחד בן 52 שבועות מצא כי הוספת Sitagliptin למטפורמין הובילה לירידה של 0.7 אחוזים בערכי המוגלובין מסוכרר, עם הירידה הגדולה ביותר לאחר 24-30 שבועות, ועליה הדרגתית מ-30 ל-52 שבועות , מה שמגדיל את החשש מפני משך ההשפעה של הטיפול. ייתכן כי ערכי המוגלובין מסוכרר בסיסיים של 7.5% במחקר הנוכחי יתורגמו לשיפור גדול יותר בחולה הנ"ל, מאחר שלרוב מזהים ירידה אבסולוטית גדולה יותר בחולים עם ערכי המוגלובין מסוכרר גבוהים יותר. למרות זאת, ניתן להסיק כי התרופות הללו הן בעלות יעילות יותר מתונה בהשוואה לסולפוניל-אוריאה או מטפורמין. שאלות רבות הנוגעות ליעילות ובטיחות של מעכבי DPP-4, סולפוניל-אוריאה, אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 ואינסולין, יזכו למענה במהלך השנים הקרובות. מאחר שמעכבי DPP-4 הן תרופות יקרות יותר מתרופות פומיות ישנות יותר לסוכרת מסוג 2, רבים ממתינים לממצאים אלו.

 

לסיום, עלה חשש בנוגע לקשר בין טיפול במעכבי DPP-4 ובין דלקת לבלב, ממאירות של הלבלב וגידולים נוירו-אנדוקריניים של הלבלב. עם זאת, ועידת ה-CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) מטעם ה-EMA (European Medicines Agency) ומאוחר יותר ה-FDA (Food and Drug Administration) לא מצאו הצדקה לחשש זה, אם כי דלקת לבלב חדה תועדה בדיווחים לאחר שיווק. יתרה מזאת, מנתוני אוטופסיה עלה כי החשש בנוגע לסרטן לבלב הוא מוגזם ומהווה ייצוג לא-הולם של המידע הזמין.

 

לסיכום, מעכבי DPP-4 מהווים בחירה סבירה לאגנס בשלב זה. חשוב לעקוב מקרוב אחר החולה במטרה להבטיח כי תזכה לתועלת קצרת הטווח וארוכת הטווח של הטיפול.

 

אפשרות 2: המלצה להוספת מעכבי SGLT2 לטיפול במטפורמין

סוכרת מסוג 2 מתקדמת בשל אובדן יכולת הפרשת אינסולין. חולים נדרשים לעיתים קרובות לטיפולים נוספים לאיזון הסוכרת. אגנס נטלה טיפול במטפורמין כחלק מהטיפול התרופתי הראשוני שלה, בנוסף לשינוי אורחות חיים. כעת, יש מקום להוספת תרופה שנייה. לאור גילה ומשך הסוכרת, יעד ערכי המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-7.0% הוא גם מציאותי וגם מומלץ מטרה למנוע סיבוכים ארוכי-טווח.

11 משפחות תרופות ייחודיות מאושרות בארצות הברית לטיפול בסוכרת. גורמים שיש לקחת בחשבון בבחירת תרופה שנייה כוללים יעילות, בטיחות, עלות ונוכחות ערפלנים אפשריים, דוגמת ירידה בקצב הסינון הגלומרולארי. אגנס התקשתה לרדת במשקל, ולאור הניסיון של אחותה, היא גם חוששת מהיפוגליקמיה; לפיכך, סולפוניל-אוריאה אינם מהווים טיפול מתאים עבורה. מאחר שהיא שונאת מחטים, אינסולין ואגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 גם כן אינם נכללים במערך השיקולים. החסרון של תיאזולידנדיונים נובע מהעליה במשקל עקב הטיפול, עם סיכון מוגבר לשברים בנשים, סוגיות אפשריות הנוגעות לבטיחות קרדיווסקולארית (עם Rosiglitazone), ועליה אפשרית בסיכון לסרטן שלפוחית השתן (עם Pioglitazone).

מעכבי DPP-4 והקבוצה החדשה של מעכבי SGLT2 מהווים אפשרות נוספת לבחירה בחולה זו. באנשים בריאים, כמעט כל הסוכר המסונן ע"י הכליה נספג מחדש; כ-90% נספג מוקדם בחלק המקורב של הצינוריות ע"י SGLT2, ויתר 10% נספר בהמשך בעזרת SGLT1, הפעיל גם במעי. יכולת הספיגה של הכליה אינה עומדת בנטל כאשר רמות הסוכר בדם מגיעות ל-180 מ"ג לד"ל באנשים בריאים ובאלו עם סוכרת. עם חסימה חלקית של SGLT2 בעזרת מעכבים אלו, סוכר נשפך לשתן כאשר ערכי הסוכר בדם הם בטווח 70-90 מ"ג לד"ל.

שפיכה זו של 60-80 גרם ליום של סוכר לתוך השתן מובילה לירידה של כ-0.7-0.9% בערכי המוגלובין מסוכרר. ניטור עצמי של רמות הסוכר פעם ביום מספק לרוב עם משטר הכולל טיפול פומי בלבד. מאחר ש-60-80 גרם סוכר מקבילים לאובדן של 240-320 קילו-קלוריות דרך השתן, כאשר מרבית החולים מאבדים 3-4 ק"ג במהלך שנה אחת, ולחץ הדם הסיסטולי יורד ב-3-4 מ"מ כספית. עם זאת, חסרון של עליה בהפרשת סוכר בשתן נוגע לסיכון מוגבר לזיהום בקנדידה באזור אברי המין (10-11% מהנשים המטופלות במעכבי SGLT2, בהשוואה ל-3% ממטופלי פלסבו). שכיחות זיהומים חיידקיים בשתן עולה מעט מאוד, ואין עליה בשכיחות היפוגליקמיה.

 

לאור רצונה של אגנס לרדת במשקל, להפחית את לחץ הדם ולהגיע לערכי המוגלובין מסוכרר של 7.0%, ניתן להמליץ על טיפול במעכבי SGLT2. עם זאת, לא ניתן טיפול זה במידה ומדווחת על היסטוריה של אירועים חוזרים של זיהומי קנדידה. כמו כן, יש לחשב את קצב הסינון הגלומרולארי, מאחר שמעכבים אלו אינם יעילים מאוד כאשר קצב הסינון הגלומרולארי היה נמוך מ-45 mL/min/1.73m2. במידה וקצב הסינון הגלומרולארי עולה על 80 mL/min/1.73m2, ניתן להסתפק בניטור שנתי, אך כאשר הרמות מתקרבות ל-60 mL/min/1.73m2, נדרש ניטור כל 3-6 חודשים.

 

N Engl J Med 369; 14

 

סגור חלון