Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 16/12/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

16/02/2014 כשל כבדי חד – סקירת עדכון מה-NEJM

כשל כבדי חד הינו סיבוך נדיר אך מסכן חיים, המופיע לרוב בחולים ללא מחלת כבד קודמת. עם היארעות של פחות מעשרה מקרים למיליון בני אדם בשנה בעולם המפותח, כשל כבדי חד נפוץ בעיקר במבוגרים בריאים, בשנות השלושים לחייהם, ומהווה אתגר טיפולי. התמונה הקלינית לרוב כוללת הפרעה בתפקודי כבד, עליה באנזימי כבד בבדיקות מעבדה והפרעות קרישה;

אנצפלופתיה עשויה להתפתח, עם כשל רב-מערכתי ותמותה בעד מחצית מהמקרים.

מאחר ומדובר בסיבוך נדיר, בשילוב עם החומרה והתמונה הקלינית ההטרוגנית, אין עדויות רבות המסייעות בהנחיית הטיפול התומך בחולים אלו. עם זאת, שיעורי ההישרדות השתפרו משמעותית במהלך השנים האחרונות עם התקדמות הטיפול הקריטי ועליה בשיעורי השתלת כבד דחופה.

 

הבעיה הקלינית

הגדרה והתייצגות

המונח המקורי FHF (Fulminant Hepatic Failure), המקובל גם כיום, הוגדר כנזק כבדי חמור, הפיך, עם הופעה של אנצפלופתיה כבדית בתוך שמונה שבועות מהתסמין הראשון בהעדר מחלת כבד קודמת. הגדרות מודרניות יותר מכירות בפנוטיפים הייחודיים האפשריים במצבים אלו, כאשר מרווחי הזמן מרמזים לגורם למחלה, סיבוכים אפשריים והפרוגנוזה עם טיפול רפואי. במצבים היפר-אקוטיים, מרווח הזמן הוא של שבועות, או פחות, והגורם לרוב כולל הרעלת אצטאמינופן או זיהום נגיפי. מקרים המתפתחים לאט יותר, או באופן סב-אקוטי, עשויים לבלבל עם מחלת כבד כרונית ולעיתים קרובות נובעים מנזק כבדי אידיוסינקראטי על רקע טיפול תרופתי או שהגורם אינו ידוע. בחולים עם פגיעה סב-אקוטית, למרות הפרעות פחות בולטות בתפקודי קרישה ואנצפלופתיה, תועדו תוצאות גרועות יותר עם טיפול רפואי בלבד, בהשוואה לאלו שפיתחו מחלה בעלת מהלך מהיר יותר.

גורמים

כשל כבדי חד הרבה פחות נפוץ במדינות מפותחות, בהשוואה למדינות מתפתחות, בהן זיהום נגיפי (HAV, HBV ו-HEV) הם הגורמים המובילים. אמצעים לשיפור בריאות הציבור (דוגמת חיסונים ושיפור סניטציה) הם בין הגורמים שהובילו לירידה בהיארעות זיהומים אלו בארצות הברית ובחלקים רבים במערב אירופה, בהן נזק כבדי על-רקע טיפול תרופתי הוא הגורם הנפוץ ביותר לכשל כבדי חד.

הגורמים המובילים לכשל כבדי חד כוללים נגיפים (ברחבי העולם, HAV ו-HEV הם הזיהומים האחראיים למרבית המקרים של כשל כבדי חד, כאשר ייתכנו גם מקרים של כשל כבדי חד על-רקע זיהום בנגיף HBV ובמקרים נדירים זיהומי הרפס, CMV, EBV ו-Parvovirus),  תרופות (אחראיות לכ-50% מהמקרים של כשל כבדי חד בארצות הברית; הנזק עשוי להיות תלוי-מינון או אידיוסינקראטי) או גורמים אחרים (נזק איסכמי אקוטי או דלקת כבד על-רקע היפוקסיה עשויים להופיע בחולים קריטיים עם כשל לבבי, סירקולטורי או נשימתי; כשל כבדי חד עשוי להופיע עקב הסננת ממאירות, תסמונת Budd-Chiari, מכת חום, צריכת פטריות ומחלות מטבוליות דוגמת מחלת ווילסון) . במקרים רבים, הגורם לכשל כבדי חד אינו ידוע, גם לאחר בירור נרחב.

 

מוקד הטיפול הקריטי

טיפול ראשוני

זיהוי פגיעה כבדית עשוי להתעכב במידה ובלבול או אי-שקט הם הסימנים העיקריים, בעיקר במצבים היפר-אקוטיים בהם הצהבת מינימאלית, או במקרים סב-אקוטיים, בהם עלולים לקבוע בטעות כי מדובר במחלת כבד כרונית.

השבה מוקדמת של נפח תוך-כלי וזילוח סיסטמי עשוי למנוע או להפחית את חומרת כשל איברים. בחולים עם הרעלת אצטאמינופן (פראצטמול) חמורה, מרווח הזמן בין בליעת הכדורים והטיפול באצטילציסטאין קשור באופן הדוק עם התוצאות.

לטיפול זה השפעה נוגדת חמצון ואימונולוגית ועשוי להועיל לחולים עם כשל כבדי חד שאינו על-רקע אצטאמינופן, כאשר אחד המחקרים בנושא מצא כי טיפול תוך-ורידי באצטילציסטאין הביא לשיפור שיעורי ההישרדות, אך רק בחולים עם אנצפלופתיה בדרגה נמוכה.

אנצפלופתיה עשויה להתקדם במהירות, בעיקר בחולים עם מחלה היפראקוטית. במצבים המתקדמים במהירות לאי-שקט או קומה מומלצת הנשמה מלאכותית וטשטוש, תוך ניטור רמות חמצן ופחמן דו-חמצני ומניעת דלקת ריאות על-רקע אספירציה, אם כי גישה זו משתנה בין מרכזים שונים.

לחץ דם עורקי נמוך עם הרחבת כלי דם סיסטמית מופיעים לעיתים קרובות בחולים עם כשל כבדי חד ומלווה באנצפלופתיה חמורה יותר ועליה בשיעורי התמותה. דיכוי חיסוני פונקציונאלי עשוי להופיע מאוחר יותר ועימו אלח-דם נוזוקומיאלי והפרעה ברגנרציה של הכבד. בהעדר עדויות לקביעת הנחיות בנושא, הכותבים בוחרים במתן טיפול אנטיביוטי מניעתי בחולים עם הפרעות קרישה וכשל איבר או אנצפלופתיה ובאלו בהם הסיכוי להתקדמות המחלה הוא גבוה.

דימום גלוי אינו נפוץ בחולים עם כשל כבדי חד ובמרבית המקרים, אובדן ייצור כבדי של גורמי קרישה מקביל לאובדן נוגדי-קרישה שמקורם בכבד. בדיקות תפקודיות מעידות כי אין נטייה מוגברת לדימומים מג'וריים ועשויות להעיד אף על מצב המעודד קרישיות-יתר. מאחר והערכות סדרתיות של תפקודי קרישה חשובות להערכה הפרוגנוסטית, יש להימנע ממתן גורמי קרישה, למעט במקרים של דימום או לפני פרוצדורות פולשניות.

טיפול המשך

חומרת המחלה, מהירות השינוי והיקף המעורבות החוץ-כבדית דורשים טיפול קריטי מוקדם. יש לחפש אחר הגורם לנזק הכבד, מאחר שטיפולים ספציפיים זמינים לחלק מהגורמים לכשל כבדי חד. עם זאת, בירור ממושך מדי וטיפול תרופתי לא-הולם עשויים להוביל לביטול אפשרות השתלת כבד בשל הופעת התוויות-נגד עם התקדמות לכשל רב-מערכתי והתפתחות אלח-דם.

 

סיבוכים

פגיעה בתפקוד לבבי-נשימתי

תת לחץ דם והפרעה סירקולטורית הם נפוצים בחולים אלו ולעיתים קרובות נובעים ממספר גורמים. הטיפול במצבים אלו דומה לטיפול בחולים קריטיים אחרים, עם השבה מוקדמת של נפח תוך-כלי, זילוח סיסטמי ואספקת חמצן. בחולים עם תת-לחץ דם הנמשך למרות תמיכת נוזלים, נוראפינפרין הוא מכווץ כלי הדם המועדף, עם או בלי מתן וזופרסין או אנאלוגים של וזופרסין.

למרות שהנשמה באמצעות צינור הנשמה נדרשת לעיתים קרובות לטיפול בחולים לאור ירידה במצב הכרה, כשל נשימתי אינו נפוץ בשלב מוקדם של כשל כבדי חד ומופיע לרוב מאוחר יותר, במהלך שלב הרגנרציה הכבדית או בשילוב עם אלח-דם נוזוקומיאלי.

סיבוכים נוירולוגיים

הסיבוך הנוירולוגי העיקרי הוא אנצפלופתיה, כאשר ייתכן גם יתר לחץ תוך-גולגולתי עקב בצקת מוחית חמורה (הגורם המוביל לתמותה ברחבי העולם בחולים אלו).  הפתוגנזה של אנצפלופתיה ובצקת מוחית במצבים אלו מובנת באופן חלקי בלבד , עם עדויות לתהליכי דלקת סיסטמית ומקומית והצטברות נוירוטוקסינים (בעיקר אמוניה).

הטיפול הנוירולוגי מתמקד במניעת זיהומים, שימור זילוח מוחי יציב ובקרת רמות אמוניה ומטבוליזם מוח שלה. התרופה L-Ornithine-L-Aspartate מגבירה דה-טוקסיפיקציה של אמוניה לגלוטמין בשריר. עם זאת, במחקר גדול התרופה לא הביאה להפחתת רמות אמוניה בדם, להפחתת חומרת אנצפלופתיה, או לשיפור שיעורי ההישרדות בחולים עם כשל כבדי חד.

בחולים עם אנצפלופתיה, הטיפול מתמקד בצמצום הסיכון ליתר לחץ תוך-גולגולתי ע"י הפחתת קליטת אמוניה מוחית ומטבוליזם ש לאמוניה באמצעות תרופות לטשטוש ואוסמותרפיה מניעתית. מתן תמיסת סליין היפרטוני הביא לעיכוב הופעת יתר לחץ תוך גולגולתי.

היפותרמיה משפיעה על מספר תהליכים המעורבים בהתפתחות בצקת מוחית, כולל הפחתת מטבוליזם בגוף עם הפחתת ייצור אמוניה וקליטה מוחית שלה, בנוסף להשפעות מייצבות המודינאמית והפחתת זרימת דם מוחית. ישנה העדפה לטיפול למניעת חום ושמירה על טמפרטורת גוף של 35-36 מעלות צלזיוס.

הדרך היעילה ביותר לניטור הטיפול בחולים עם אנצפלופתיה מתקדמת אינו ברור. במצבים של יתר לחץ תוך-גולגולתי מומלץ טיפול תוך-ורידי בסליין היפרטוני (במינון של 20 מ"ל של 30% סודיום כלוריד או 200 מ"ל של סודיום כלוריד 3%, תוך שמירת ערכי נתרן בדם מתחת ל-150 מילימול לליטר) או מניטול (במינון של 2 מ"ל של תמיסה של 20% לקילוגרם משקל גוף, עם שמירת אוסמולליות בדם מתחת ל-320 מיליאוסמול לליטר). היפותרמיה ל-32-34 מעלות צלזיוס עשויה לשמש בחולים עמידים, ובולוס של אינדומד תוך-ורידי (במינון של 0.5 מ"ג לק"ג) עשוי לשמש במצבי היפרמיה מוחית.

פגיעה כלייתית

פגיעה משמעותית בתפקוד הכלייתי עשויה להופיע בלמעלה ממחצת מהחולים עם כשל כבדי חד. סיבוך זה נפוץ יותר בקשישים ובמקרים של הרעלת אצטאמינופן. אעפ"י שפגיעה כלייתית מלווה בעליה בשיעורי התמותה, החלמת כשל כבדי מלווה בחזרה לתפקוד הבסיסי במרבית המקרים. בחולים הנדרשים לטיפול כלייתי חליפי ישנה העדפה לדיאליזה רציפה על-פני דיאליזה אינטרמיטנטית לייצוב מטבולי והמודינאמי טוב יותר.

 

טיפול

תמיכה מטבולית ותזונתית

היעד הוא ייצוב מטבולי והמודינאמי, מתוך מחשבה לא-מוכחת כי טיפול זה יביא לשיפור המצב לרגנרציה כבדית וצמצום הסיכון לסיבוכים. בחולים עם כשל כבדי חד התמיכה דומה לזו של חולים עם מצבים קריטיים אחרים, עם מספר חסרונות. חולים אלו מצויים בסיכון מוגבר להיפוגליקמיה, הניתנת למניעה עם עירוי תוך-ורידי של גלוקוז. יש להימנע מעירויים של נפחים גדולים של נוזלים היפוטוניים, העלולים להופיע להיפונתרמיה ונפיחות מוחית .

בחולים עם כשל כבדי חד הוצאה אנרגטית גבוהה ופירוק חלבונים, ולכן הם נדרשים לתמיכה תזונתית לשמירת מסת שרירים ותפקוד חיסוני. בחולים עם אנצפלופתיה הכותבים ממליצים על 1-1.5 גרם חלבון אנטרלי לקילוגרם בכל יום, עם מדידות תדירות של רמות אמוניה בדם, עם הפחתת כמות החלבונים לתקופות קצרות בחולים עם עליה בריכוז אמוניה או בסיכון גבוה ליתר לחץ תוך גולגולתי.

 

הערכת הפרוגנוזה

זיהוי מוקדם של חולים שלא ישרדו עם טיפול רפואי בלבד חשובה מאוד לזיהוי מועמדים אפשריים להשתלה. ישנן מערכות שונות להערכת הפרוגנוזה של החולים, המשמשות ברחבי העולם, עם מאפיינים דומים. נוכחות אנצפלופתיה היא גורם מרכזי, כאשר ישנה חשיבות גם לגיל החולה וחומרת הנזק הכבדי (כפי שנקבע לפי נוכחות הפרעות קרישה או צהבת).

 

השתלה

למרות שהשתלה הינה אפשרות טיפול בחלק מהגורמים הספציפיים לכשל כבדי חד, טיפול זה אינו זמין ברחבי העולם ופחות מ-10% מהשתלות כבד מבוצעות בחולים עם כשל כבדי חד. בחולים אלו, בעיקר אלו בסיכון ליתר לחץ תוך-גולגולתי, הטיפול במהלך הניתוח ולאחריו מאתגר מאוד ושיעורי ההישרדות נמוכים יותר מהשיעורים המקובלים במצבי השתלת כבד אלקטיבית. עם זאת, התוצאות השתפרו עם הזמן ושיעורי ההישרדות כיום עומדים על 79% לאחר שנה אחת ו-72% לאחר חמש שנים. מרבית מקרי התמותה לאחר השתלה עקב כשל כבדי חד נובעים עקב זיהומים במהלך שלושת החודשים הראשונים לאחר הניתוח. הסיכון לתמותה גבוה יותר בחולים מבוגרים יותר ובאלו שקיבלו שתל חלקי או שתל מתורמים מבוגרים או שתלים מתורמים ללא התאמה בסוג הדם.

 

טיפולים אחרים

הזמינות המוגבלת של השתלת כבד הובילה להערכת טיפולים אחרים בחולים עם מחלה מתקדמת. השתלת תאי כבד בוצעה בהצלחה ביילודים וילדים עם פגמים מולדים במטבוליזם, אך עד כה הניסיון בטיפול במצבי כשל כבדי חד בילדים הוא מוגבל מאוד.

מסת התאים הניתנת בעירוי הינה 5% בלבד ממסת הכבד התיאורטית, ואינה מספיקה בחולים עם נמק כבדי נרחב והטכניקה עדיין ניסיונית.

 

טיפולים אחרים נועדו לתמוך בכבד הכושל עם סילוק רעלנים מהדם, לייצוב המצב הקליני של החולים בזמן המתנה להשתלת כבד, או לעודד רגנרציה טבעית של הכבד. טיפולים אלו כוללים מערכות לא-ביולוגיות מבוססות-דיאליזה לדה-טוקסיפיקציה סיסטמית ומכשירים מלאכותיים המשלבים תאי כבד מחזיר או אדם להחלפת תפקודי הכבד (דה-טוקסיפיקציה וסינתזה). מכשיר HepatAssist המבוסס על תאי כבד מחזיר נמצא בטוח במחקר אקראי ומבוקר, אך לא הדגים תועלת הישרדותית למעט בניתוח משני של הנתונים. בשלב זה, השימוש במכשירים חוץ-גופיים מוגבל למחקרים קליניים. מדיווחים מוקדמים עולה כי עירוי פלזמה בנפח-גבוה הינו טיפול מבטיח.

 למאמר

N Engl J Med 2013; 369:2525-2534

 

 

סגור חלון