Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 18/07/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/03/2014 הסקירה החודשית - מתוטרקסט: (methotrexate) תרופה ותיקה-הוריות חדשות ( CME )

מתוטרקסט הוא אנלוג של חומצה פולית שנכנס לשימוש לראשונה בשנת 1950 בשם  .amethopterin  ההוריה הראשונה לשימוש בתרופה זו הייתה בטיפול בלויקמיה אקוטית. בשנות החמישים נכנסה גם הוריה נוספת לשימוש בתרופה זו, והיא בטיפול של גידולים מוצקים. בשנת 1951 תואר גם השימוש של תרופה זו בטיפול בדלקת פרקים – rheumatoid arthritis – אך עברו שלושים שנה לפני הופעת תוצאות מחקר מבוקר בשימוש בתרופה זו. בשנת 1992 הופיע המחקר המבוקר הראשון של שימוש במתוטרקסט בדלקת פרקים בילדים.  מחקר זה היה פרי עבודה משותפת של קבוצה אמריקאית ורוסית. מאז מתוטרקסט היא התרופה המועדפת בטיפול של juvenile idiopathic arthritis  בצורתה הפולי-ארטיקולרית. מנגנון הפעולה של מתוטרקסט בגידולים ידוע מזמן, אך אופן פעולתו במחלות דלקתיות נודע רק לאחר שיעילותו הוכחה.  בשנים האחרונות מספר ההוריות לשימוש במתוטרקסט הלך וגדל וכולל מחלות דלקתיות רבות בתחומים שונים ברפואה.

 

Juvenile idiopathic arthritis - JIA

היעילות של מתוטרקסט  הוכחה לראשונה בשנות התשעים המוקדמות של המאה הקודמת כאשר הראו שמינון של 10 מ"ג למטר בריבוע לשבוע דרך הפה משיג תוצאות טובות יותר ממתן פלסבו או מתן מינון של 5 מ"ג למטר בריבוע לשבוע. על סמך כמה מחקרים במשך עשרים שנה המליצה המכללה האמריקאית  לראומטולוגיה להתחיל את הטיפול  ב JIA   הפולי-ארטיקולרית בשלבים המוקדמים של המחלה ובמינון של 15 מ"ג למטר מרובע בשבוע – עם מינון מקסימלי עד 40 מ"ג למטר בריבוע לשבוע. כשני שליש של החולים המטופלים ב מתוטרקסט משתפרים ב30%  ומעטים משיגים שיפור מרשים יותר או אפילו הפסקת פעילות דלקתית. חולים רבים וכן גם רופאים לא מסתפקים בתוצאות אלה. לכן חשוב לוודא אלו חולים ישיגו את התוצאות הטובות ביותר.

ככל שהטיפול במתוטרקסט  מתעכב יותר, כך התוצאות גרועות יותר.  הפרעת תפקוד מוטורי ודלקת בשורש כף היד  מבשרות פרוגנוזה רעה. גם התערבות של עמוד השדרה מבשרת תוצאות לא טובות. מנגד, מחלה אוליגו-ארטיקולרית או מחלה פולי-ארטיקולרית עלולות להגיב טוב לטיפול. בדיקות גנטיות המקודדות לחילוף החומרים של מתוטרקסט בגוף, גם מאפשרות לחזות את טיב התגובה לטיפול.

בנוסף לשיפור בתלונות ובתפקוד המוטורי הנובע מטיפול במתוטרקסט, יש גם שיפור בקצב הגדילה ובאיכות החיים.

מחקר בזמן האחרון הראה שכאשר התוצאות אינן טובות יש לברר במקום הראשון את ההיענות לנטילת התרופה. כי חולים רבים אינם ממשיכים לקבל טיפול, במיוחד כשהתרופה ניתנת בזריקה תת-עורית.

עדיין אין תמימות דעים באשר לזמן המיטבי להמשך הטיפול. המחלה תחזור ב 50% של החולים – ולא משנה אם הטיפול ניתן במשך חצי שנה או שנה שלמה. אך ברוב המקרים מתן טיפול מחדש ישיג תגובה שלא תיפול מהתגובה לטיפול הראשון.

כאשר התגובה אינה משביעת רצון, רוב החולים עוברים לטיפול בתרופות הביולוגיות. אך גם במקרים אלה כדאי להמשיך טיפול במתוטרקסט כדי למנוע יצירת נוגדנים לתרופה הביולוגית.

 

Uveitis  - דלקת הענביה

דלקת כרונית  של הענביה הקדמית – chronic anterior uveitis -  ידועה כמחלה המתלווה ל JIA  ובקבוצה בסיכון הגבוה ביותר, שהן בנות שש שנים או פחות עם נוגדנים נגד גרעין בדם, שכיחות סיבוך זה יכולה להגיע עד 30 אחוזים מחולי ה JIA. דלקת העבינה במקרים אלה יכולה להסתיים בהפרעה חמורה בראייה ואפילו בעיוורון.  הטיפול הראשוני הוא מתן טיפות סטרואידים לעין. כאשר זה נכשל חייבים לתת סטרואידים בזריקה לרקמות מסביב לעין או לתת אתם בצורה סיסטמית. בהעדר תגובה חיובית, מגיע התור ל מתוטרקסת. מינון  המתוטרקסת הוא כמו בטיפול  JIA . אומדנים  שונים מעריכים את היעילות של מתוטרקסת מ 55% עד 82%.

Psoriasis

פסוריאזיס  היא מחלה דלקתית של העור המופיע בקרב 1% הילדים והמתבגרים ושכיחותה עולה עם הגיל. הטיפול הראשוני הוא מריחת משחת סטרואידים באזורים הנגועים. עבור מקרים עם מחלה מתונה עד קשה מקובל להוסיף מתוטרקסת  פומי לטיפול. המינון במקרים של פסוריאזיס הוא 0.3 עד 0.5 מ"ג לק"ג לשבוע עד למינו מקסימלי של 25 מ"ג . לאחר האזור הנגע הצטמצם ב 75%  אפשר להוריד את המינון. לאחר הפסקת הטיפול הרמיסיה יכולה להימשך משך חודשים ועד שנים. בפחות מ 10% של מטופלים תתגלה עלייה ברמת אנזימי הכבד. היעילות של מתוטרקסת בטיפול ב פסוריאזיס נאמדת מ 80% ועד 100 %.

מחלת קרוהן

בערך  ב 25% של כל מקרי מחלת קרוהן   תחילת המחלה היא בתקופת הילדות. בגיל זה המחלה גם נוטה להיות נרחבת יותר ואגרסיבית יותר.  המטרה המידית בטיפול במחלה הוא לעצור בעד התהליך הדלקתי, וזה ניתן להשיג בטיפול בסטרואידים, בטיפול דיאטטי או בתרופות הביולוגיות – בעיקר התרופות מקבוצת מעכבי tumor necrosis factor alpha.  המטרה לטווח ארוך הוא  להשיג רמיסיה ללא צורך בשימוש בסטרואידים ולצמצם סיבוכים במעיים דוגמת היצרות, חסימה ונצור – פיסטולה ולאפשר  גדילה תקינה וצפיפות נורמלית של העצם.

במשך שנים  התרופות המקובלות   להחליף את הסטרואידים לאחר השגת הרמיסיה היו מקבוצת התיו-פורינים. (thiopurines) -  azthioprine ו  mercatopurine   . במקרה ותרופות אלה לא הצליחו במשימתם, ההמלצה הייתה לתת מתוטרקסת. אחוז ההצלחה של מתוטרקסת הוא 60%. בעשור האחרון התרופות הביולוגיות המעכבות tumor-necrosis factor alpha  תפשו את מקומו של מתוטרקסט במקרים בהם  השימוש בתיופורינים כשל.

 

לעיתים נדירות הטיפול בתיופורינים  הוליד הופעת   hepato-splenic T cell lymphoma    שהוא סרטן קטלני. לאור סיבוך חמור זה, עלתה התעניינות מחודשת במתוטרקסט. יש מרכזים היום הממליצים טיפול במתוטרקסת לפני מתן תיופורינים. השימוש במתוטרקסת במיוחד מתאים  לטיפול בילדים כי אין לחשוש שיכנסו להריון. בינתיים אין מחקר המעיד על יעילות מתוטרקסת בקרב מבוגרים.

רוב הגסטרואנרולוגים מעדיפים לתת מתוטרקסט בזריקות תת עוריות מחשש שהספיגה במעי  מופרעת על אף העובדה שאין לזה סימוכין. יותר מ 30% של חולי קרוהן מפסיקים את הטיפול כי הם אינם מגיבים לטיפול או בגלל תופעות לוואי דוגמת בחילה או הרעלת הכבד – hepatotoxicity.

 

Juvenile dermatomyositis

Juvenile dermatomyositis  היא מחלה כרונית, אידיופתית של השרירים המאופיינת בחולשת שרירים ופריחה אופיינית.

מטרת הטיפול הוא להשתלט על דלקת השרירים ולמנוע סיבוכים דוגמת קונטרקטורות וקלצינםיס (calcinosis ).  הטיפול חייב להתחיל בסטרואידים. בהמשך, כדי להימנע מתופעות לוואי הכרוכות לנטילה ממושכת של סטרואידים יש לשקול את החלפת הסטרואידים על ידי תרופה אימונוסופרסיבית אחרת שתאפשר הימנעות מסטרואידים. במקרים אלה.  מתוטרקסת היא התרופה המועדפת. מחקר שתוצאותיו התפרסמו לא מזמן הראו  שטיפול משולב  בפרדניזון  עם מתוטרקסת מהתחלה משיג תוצאות טובות יותר מאשר סטרואידים לבד. גם מתן  סטרואידים יחד עם cyclosporine A  השיג תוצאות טובות יותר מאשר פרדניזון לבד – אך פרופיל  הבטיחות – the safety profile – של מתוטרקסת היה טוב יותר מזה של cyclosporine A.

 

Localized scleroderma

סקלרודרמה ממוקמת הינה מצב של אינדורציה דלקתית של העור והרקמות התת-עוריות. הטיפול תלוי בצורה של הנגע. כאשר הבעיה היא בעיקר בעיה קוסמטית הטיפול הוא על ידי משחות דוגמת קרם לחות, אנאלוגים של ויטמין D. או סטרואידים. כאשר יש חשד שהמחלה תפריע לגדילה או לתנועתיות, כגון מצבים בהם הנגע נמצא בקרבת מפרקים או בפנים או מצב של pansclerotic morphea   מתן מתוטרקסת סיסטמי הוא הטיפול המקובל.  בשנת 2011 הופיע תוצאות של מחקר שנערך בסמיות כפולה ומבוקר פלסבו, בו השוו מתן פרדנוזון לבד מול טיפול משולב בפרדניזון ומתוטרקסת ביחד, משך שלושה חודשים. מהתוצאות עולה  שלאחר טיפול בפרדניזון  לבד המחלה התלקחה מחדש ב 71%  ומנגד היא התלקחה ב 31% בלבד בקבוצה שקבלה טיפול משולב. התברר גם שלאחר טיפול משולב במשך שלושה חודשים אפשר לצמצם התלקחות של המחלה במתן מתוטרקסט לבד עד 12 חודשים מתחילת הטיפול.

 

Vasculitis

הסוגים השונים של דלקת בכלי הדם הם קבוצת מחלות המסכנות את החיים. למזלנו מחלות אלה נדירות בקרב ילדים. הסוג הנפוץ ביותר הוא granulomatosis with polyangiitis (פולי-אנגיאייטיס) ששמם הקודם היה Wegener's granulomatosis, Takayasu arteritis, poly-,arteritis nodosa  ו  microscopic polyangiitis. לפעמים גם מחלת קוואסקי (Kawasaki) ו Henoch-Schonlein purpura  שהן בדרך כלל מחלות שנמשכות זמן מוגבל בלבד – זקוקות לטיפול אימונוסופרסיבי לתקופה ממושכת. לפני העידן המודרני, דלקת כלי הדם הייתה מחלה קטלנית, ורוב הילדים הנגועים מתו תוך שנה אחת. מאז שנכנס טיפול משולב  בסטרואידים יחד עם ציקלופוספמיד (( cyclophosphamide אנחנו עדים למהפכה במהלך המחלה. כיום 97% של הילדים החלים בוסקוליטיס נכנסים לרמיסיה. לצערנו סיבוכי הטיפול הם חמורים וכוללים זיהוים קשים, ממאירות  ואובדן הפוריות.

השימוש במתוטרקסת פחות רעיל מציקלופוספמיד, ומשיג תוצאות לא פחות טובות, במבוגרים  הסובלים ממחלה פחות חמורה. אין עדיין נתונים המתעדים טיפול במתוטרקסת בילדים.

כשמשתמשים בציקלופוספמיד, יש לצפות לרמיסיה תוך שלושה עד  ששה חודשים. אך עם תום הטיפול המחלה חוזרת לעיתים קרובות. לכן מומלץ להמשיך טיפול אחזקה עם מתוטרקסת. שיטה זו הוכיחה את עצמה במבוגרים ומקובלת בילדים על אף העדר נתונים על יעילותה בילדים.

המלצות מעשיות

מתוטרקסט ניתן פעם בשבוע ואפשר לתת את התרופה באופן פומי, או בזריקה תת-עורית, תוך שרירית או תוך ורידית. בהתחשב בפרמקוקינטיקה   ((pharmacokinetics של הספיגה של תרופה זו מומלץ לתת את התרופה, כשהיא ניתנת  בזריקה במינון של יותר מ      12 מ"ג למטר בריבוע פעם בשבוע. המינון נמוך יותר כשהתרופה ניתנת דרך הפה ויש ליטול אותה על קיבה ריקה. כדי למנוע תופעות לוואי לא רצויות דוגמת בחילה, פצעים בפה ועלייה ברמת אנזימי הכבד בדם, מקובל להוסיף לטיפול חומצה פולית או חומצה פולינית.

לחומצה פולית בטיחות ניכרת אך יש תופעות לוואי לא רציניות מרובות ובראשם בחילה, הקאות, עייפות ופצעים בפה. בחילה והקאות מופיעות ביותר מחמישים אחוזים של נטלי התרופה. יש שיטות רבות המנסות להתגבר על ההקאות דוגמת מתן תרופות אנטיאמטיות כגון אודנסטרון (ondansetrone).

 

העלייה ברמת אנזימי הכבד בדרך כלל מתונה ואפשר להשתלט עליה על יד הפסקה זמנית של התרופה. אין צורך לבצע  ביופסיה של הכבד, אלא אם העלייה באנזימי הכבד חוזרת ונשנית או כשקיימים גורמי סיכון דוגמת השמנה, סוכרת או שתית אלכוהול. מומלץ לא לשתות אלכוהול כל עוד והחולה נוטל מתוטרקסת.

 

באופן תיאורטי יש סיכון מוגבר למחלות זיהומיות ואם החולה מזדהם במחלה חידקית, רצוי להפסיק טיפול במתוטרקסת כל עוד והוא מקבל תרופות אנטיביוטיות.

מתוטרקסת  אינה מפריעה לגדילה ואינה מדכאה את הפוריות. אסור ליטול מתוטרקסת בזמן ההיריון ויש להפסיק את התרופה שלושה חודשים לפני ההתעברות.

 

המאמר הופיע בכתב העת Journal of Pediatrics  לחודש פברואר 2014.

 

Methotrexate: New uses for an old drug

Hashkes PJ et al

J Pediatr 2014;164:231

 

סגור חלון