Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 20/06/2018  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

12/04/2014 הבטיחות הלבלבית של תרופות מבוססות-אינקרטינים: סקירת עדכון מה-NEJM

עם כ-25.8 מיליון חולי סוכרת בארצות הברית ו-33 מיליון חולים באיחוד האירופי בלבד, העליה בשיעורי ההימצאות של סוכרת ברחבי העולם מהווה אתגר ציבורי משמעותי. הן ה-FDA (Food and Drug Administration) האמריקאי והן ה-EMA (European Medicines Agency) האירופאי מחויבים להבטחת בטיחות התרופות המשווקות לטיפול בסוכרת ודיווחים לאחר-שיווק על דלקת לבלב וממאירות של הלבלב בחולים המטופלים בתרופות מסוימות לסוכרת הובילו לחששות מסוימים בשתי הסוכנויות, שהחליטו על שיתוף פעולה להערכת מחקרי רעילות לא-קליניים, נתוני מחקרים קליניים ונתונים אפידמיולוגים להערכת תרופות להפחתת רמות סוכר בדם (כמו Exenatide ו-Sitagliptin) , המעודדות הפרשת אינסולין לאחר-ארוחה ע"י הגברת מסלול הורמוני אינקרטין.

בהתאם למורכבות הפתופיזיולוגית של המחלה, פותחו תרופות בעלות מנגנונים שונים טיפול במחלה. האינקרטינים (Glucagon-like Peptide 1 ו-Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide) הם הורמונים ממערכת העיכול, המעודדים ייצור לאחר-ארוחה של אינסולין וגלוקגון ע"י הלבלב. בעשור האחרון, תרופות הפועלות כאגונסיטים לקולטן לאינקרטין (דוגמת Exenatide) או המעכבות את הפירוק של אינקרטינים (דוגמת Sitagliptin) אושרו ע"י ה-FDA וה-EMA, על-בסיס נתונים קליניים שהוכיחו את התועלת של התרופות בשיפור איזון רמות הסוכר בדם. הערכות סיכון-תועלת לקחו בחשבון גם יתרונות דוגמת הפחתת סיכון להיפוגליקמיה על-רקע הטיפול התרופתי ושיפור אפשרי בשמירה על משקל הגוף.

במהלך השנה האחרונה, שתי הסוכנויות השלימו באופן בלתי-תלוי הערכה מקיפה של בטיחות הטיפול לאור דיווחים לאחר-שיווק על מקרים של דלקת לבלב וסרטן לבלב בחולים המטופלים בתרופות המבוססות על אינקרטינים. הערכות אלו הושלמו וכללו הערכה של הנתונים מדיווח משנת 2013 שהדגים פגיעה אפשרית בלבלב.

שתי הסוכנויות התחייבו להעריך את העדויות הנוגעות לאירועים החריגים המדווחים, כמו גם כל גורם העשוי להשפיע על בטיחות הטיפול בתרופות לסוכרת. למרות שדיווחים ספונטאניים לא פרופורציונאליים מפורשים לעיתים קרובות כסמן לסוגיית בטיחות של הטיפול, ישנן מגבלות אינהרנטיות ליכולת לבסס קשר סיבתי, כולל הערכת אירועים עם שיעורי רקע גבוהים, תקופה לטנטית ארוכה או תרומה אפשרית של המחלה עצמה.

באמצעות הערכות לא-קליניות נרחבות שהושלמו כחלק מהבקשה לאישור התרופות המבוססות-אינקרטינים, ה-FDA העריך למעלה מ-250 מחקרי רעילות שכללו כ-18,000 בעלי חיים בריאים. בדיקות מיקרוסקופיות ממחקרים אלו לא הדגימו פגיעה בלבלב או דלקת לבלב. ה-EMA השלים סקירה דומה של מחקרים להערכת תרופות מבוססות-אינקרטינים, המאושרות כיום לשימוש באיחוד האירופי. בנוסף, גידולי לבלב על-רקע טיפול תרופתי לא תוארו בחולדות ועכברים שטופלו במשך עד שנתיים (תוחלת החיים שלהם) בתרופות מבוססות-אינקרטינים, גם במינונים שעלו בהרבה על דרגת החשיפה של בני אדם.

מגבלה אפשרית של נתוני הרעילות הללו נובעת מהבחירה בבעלי חיים בריאים בלבד. להערכת סוגיה זו, ה-FDA דרש להשלים מחקרים להערכת רעילות לבלבית במשך שלושה חודשים במודל בעלי חיים עם סוכרת. מחקרים אלו כללו הערכה היסטו-פתולוגית מקיפה של הלבלב האנדוקריני והאקסוקריני.

שלושה מחקרים כאלו הושלמו והוגשו להערכת ה-FDA ולא תוארו אירועים חריגים בלבלב על-רקע הטיפול התרופתי. בנוסף, כ-120 דגימות היסטו-פתולוגיות מהלבלב נמסרו להערכה בתלי-תלויה ע"י שלושה פתולוגים של ה-FDA.

כחלק מההערכות של הדיווחים לאחר-שיווק של אירועים חריגים בלבלב, ה-FDA ערך גם מחקרי רעילות בעצמו עם חשיפה ל-Exenatide. מודלים של מכרסמים של המחלה, כל אחד בביקורת ללא-מחלה, כולל מודל עכברים עם דלקת לבלב מושרית כימית. מנתונים ממחקרים של עכברים עם דלקת לבלב ומודל חולדות לא זוהו מקרים של פגיעה בלבלב על-רקע טיפול ב-Exenatide.

במודל עכברים עם דיאטה עתירת שומן תועדה החמרה קלה-עד-בינונית בממצאי רקע (היפרפלזיה של תאים אצינריים, אטרופיה ודלקת או פיברוזיס סביב הצינורות) לאחר 12 שבועות טיפול ב-Exenatide; מודל עכברים זה לא היה מושלם כמודל להערכת תגובת לבלב לטיפול תרופתי, אך דרש מחקרים נוספים.

הערכה קלינית של בטיחות הטיפול ע"י ה-FDA כללה נתונים מלמעלה מ-200 מחקרים, עם כ-41,000 משתתפים, למעלה מ-28,000 מהם נחשפו לתרופות מבוססות-אינקרטינים 15,000 נחשפו לתרופה במשך 24 שבועות ומעלה, ו-8,500 נחשפו למשך 52 שבועות ומעלה. סקירה דומה נערכה ע"י ה-EMA, כולל כל המחקרים שנערכו עם תרופות מבוססות-אינקרטינים שאושרו באיחוד האירופי.

במחקרים לפני-שיווק זוהה אי-שוויון קל בהיארעות דלקת לבלב, אם כי מספר האירועים הכולל היה קטן. מניתוח נתונים אודות 14,611 חולים עם סוכרת מסוג 2 מ-25 מחקרים קליניים במאגר Sitagliptin, לא עלו עדויות משכנעות לסיכון מוגבר לדלקת לבלב או ממאירות של הלבלב. מחקרים קליניים בהם נערך ניטור אחר רמות עמילאז וליפאז מצאו כי תרופות מבוססות-אינקרטינים עשויות להביא לעליה ברמות האנזימים, אך הרמה הממוצעת הייתה בטווח התקין. יתרה מזאת, שינוי ברמות האנזימים לא נקשר עם אירועים חריגים במערכת העיכול.

עוד הושלמו שני מחקרים להערכת תוצאות קרדיווסקולאריות בחולים עם סוכרת מסוג 2, שטופלו בתרופות מבוססות-אינקרטינים: מחקר SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded) ו-EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care). מחקר SAVOR הינו מחקר אקראי, כפל-סמיות, מבוקר-פלסבו, שכלל כ-17,000 משתתפים. מחקר EXAMINE הינו מחקר אקראי, כפל-סמיות, מבוקר-פלסבו, שכלל 5,380 משתתפים. השיעורים המדווחים של דלקת לבלב חדה במחקרים אלו היו נמוכים, עם שיעור אירועים דומה בקבוצות ההתערבות והפלסבו.

 

ההיארעות המדווחת של סרטן לבלב עמדה על 5 ו-12 מקרים, בהתאמה, בקבוצת הטיפול התרופתי ובקבוצת הפלסבו, במחקר SAVOR, ללא מקרים של סרטן לבלב באף אחת מהקבוצות במחקר EXAMINE.

ה-FDA וה-EMA ערכו גם סקירה בלתי-תלויה של מספר מחקרים תצפיתיים להערכת הקשר האפשרי בין תרופות מבוססות-אינקרטינים ובין דלקת לבלב חדה. מחקרים אלו העלו תוצאות סותרות וסבלו מחסרונות מתודולוגיים שונים.

לפיכך, ה-EMA וה-FDA בחנו נתונים ממקורות שונים להערכת ההשפעה של תרופות מבוססות-אינקרטינים על הלבלב. שתי הסוכנויות מסכימות כי הדיווחים לאחרונה בספרות הרפואית ובתקשורת בנוגע לקשר בין טיפול בתרופות מבוססות-אינקרטינים ובין דלקת לבלב או סרטן לבלב אינם עולים בקנה אחד עם הנתונים הזמינים. הסוכנויות לא הגיעו למסקנה סופית בשלב זה בנוגע לקשר סיבתי אפשרי.

למרות שהנתונים בנושא מספקים מקור להרגעה, דלקת לבלב עדיין תוגדר כסיכון הקשור בטיפול בתרופות אלו, עד שיהיו נתונים נוספים זמינים בנושא; שתי הסוכנויות ממשיכות לבחון את בטיחות הטיפול ומאמינות כי המידע הקיים משתקף היטב בתוויות המצורפות לטיפול התרופתי.

למאמר

N Engl J Med 370;9

 

סגור חלון