Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 25/04/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

17/05/2014 סרקואידוזיס- סקירת עדכון מה-LANCET (שאלת CME)

סרקואידוזיס הינה מחלה מערכתית. מסיבה לא-ידועה, המתאפיינת ביצירה של גרנולמות באיברים שונים, בעיקר בריאות ובמערכת הלימפה. מחקרים מצאו כי סרקואידוזיס עשויה לנבוע מתגובה גרנולמטוטית מוגזמת לאחר חשיפה לאנטיגנים לא-מזוהים באנשים בעלי נטייה גנטית. לאחרונה חלה התקדמות בהבנת המחלה, בעיקר בכל הנוגע לאבחנה והטיפול בחלק מהביטויים החשובים של המחלה. ההתוויות לאולטרה-סאונד אנדוברונכיאלי לאבחנה ובדיקת PET להערכת פעילות דלקתית ברורות יותר כעת. כמו כן, חל שיפור בהבנת תסמינים עיקשים ומגבילים, עייפות, ליקוי נוירולוגי של סיבים קטנים, כשל קוגניטיבי ושינויים במצב הבריאותי ובאיכות החיים. התמותה בחולים אלו גבוהה יותר בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, בעיקר בשל פיברוזיס ריאתי. נקודות להתקדמות בעתיד כוללות זיהוי הגורם לסרקואידוזיס וסמנים רלבנטיים, תוצאי סיום מהימנים וטיפולים חדשים ויעילים, בפרט בחולים עם מחלה עמידה לטיפול, פיברוזיס ריאתי ואלו עם תסמינים מגבילים.

מבוא

סרקואידוזיס זוהתה לפני למעלה מ-120 שנים, אך עדיין מדובר במחלה מבלבלת עם תחומים אפורים רבים. הסיבה למחלה אינה ידועה והאבחנה עשויה להיות קשה עקב ההתייצגות הלא-ספציפית. חלה התקדמות ניכרת בהבנת המחלה אך דרושים צעדים חשובים נוספים, כאשר החשוב בהם הוא זיהוי הגורם למחלה.

אפידמיולוגיה

סרקואידוזיס הינה מחלה עולמית, עם שכיחות של כ-4.7-64 ל-100,000 והיארעות של 1.0-35.5 ל-100,000 אנשים בשנה. השיעור הגבוה ביותר הוא במטופלים מצפון אירופה ואפריקאים-אמריקאים, בעיקר בנשים, כאשר השכיחות הנמוכה ביותר תוארה ביפן.

הבדלים בשיעורי ההימצאות וההיארעות קשורים לגיל, מין, מוצא אתני ומיקום גיאוגרפי. המחלה עשויה להופיע בגברים ובנשים, כאשר 70% מהחולים בגילאי 25-45 שנים; עם זאת, באירופה ויפן, פיק היארעות שני מופיע בנשים מבוגרות בגילאי 50 שנים ומעלה. סרקואידוזיס הינה מחלה נדירה מתחת לגיל 15 או לאחר גיל 70. הביטוי הקליני של המחלה מושפע מגורמים אפידמיולוגים וסוציו-אקונומיים.

ישנן עדויות לפיהן גורמים סביבתיים או גורמים המועברים מאחד לשני משחקים תפקיד סיבתי בהתפתחות המחלה. דווח על היארעות גבוהה של סרקואידוזיס בכבאים ובאחרים שבאו לסייע לאחר המתקפות על מרכז הסחר העולמי בשנת 2001. מנגד, סיכון מופחת נקשר עם עישון סיגריות. סרקואידוזיס הינה לרוב מחלה ספוראדית, אך ב-3.6-9.6% מהמקרים מדובר במקרים משפחתיים. לאחאים לחולה עם סרקואידוזיס סיכון גבוה יותר לפתח את המחלה, בהשוואה להורי החולה, רמז לתורשה רצסיבית עם חדירות לא-מלאה. עליה של פי 80 בסיכון בתאומים מונוזיגוטים תומך ברעיון לפיו גורמים גנטיים עשויים לשחק תפקיד חשוב.

אבחנה

ישנן מספר תובנות חדשות בכל הנוגע לאבחנה של סרקואידוזיס. אספירציה דרך הברונכוסים עם מחט בהנחיית אולטרה-סאונד אנדוברונכיאלי הינה אמצעי יעיל מאוד במקרים של הגדלת קשריות לימפה במיצר ובשערי הריאות ועשויה לחסוך את הצורך במדיסאטינוסקופיה במקרים רבים. יתרה מזאת, הערכה מהירה של בדיקות ציטולוגיה עשויה לספק מידע אבחנתי מספק למבצע הברונכוסקופיה באשר לצורך בשליחת קשריות לימפה נוספות או דגימות ביופסיה של הריאה ועשויה לשמש כחלופה לביצוע מלכתחילה ביופסיה של הריאה. בדיקת 18F-FDG PET עשויה לשמש להערכה מדויקת של הפעילות הדלקתית בחולים עם תסמינים מגבילים ולא-מוסברים ללא פעילות דלקתית לפי בדיקות סרולוגיה ועשויה לסייע בניבוי הידרדרות ריאתית לאחר שנה אחת, והשיפור הריאתי הצפוי לאחר טיפול.

הביטויים הראשונים של סרקואידוזיס עשויים להשתנות עם מוצא, מין וגיל. הביטויים הנפוצים ביותר כוללים שיעול ממושך, מעורבות של המחלה בעור, עיניים וקשריות לימפה היקפיות, אריתמה נודוזום, עייפות וממצאים אקראיים בצילום חזה.  מעורבות עורית מובילה לעיתים קרובות לאבחנה; עם זאת, האבחנה עשויה להתעכב מאחר ותסמינים נשימתיים לא-ספציפיים וביטויים נדירים לעיתים קרובות אינם מובילים להשלמת צילום חזה.

שלושת הקריטריונים לאבחנה כוללים ביטויים קליניים והדמייתיים, עדות לגרנולומות ללא התגבנות ועדות להעדר מחלה אלטרנטיבית. ניתן להגדיל את הביטחון באבחנה עם הזמן. המשקל של כל קריטריון משתנה עם ההתייצגות.

הסימנים האבחנתיים הנפוצים ביותר כוללים הגדלת קשריות לימפה דו-צדדית בשערי הריאות או תסנין ריאתי מיקרו-נודולארי דיפוזי בצילום חזה, בליווי פיזור לימפטי אופייני בבדיקת טומוגרפיה ממוחשבת, ונוכחות ביטויים חוץ-ריאתיים מסוימים – דוגמת מעורבות עינית או עורית. במידה וביטויים קליניים או הדמייתיים פחות אופייניים הם הבולטים, השילוב של הסימנים הללו מעלה משמעותית את דרגת הביטחון באבחנה.

אבחנת סרקואידוזיס משתפרת עם דגימת ביופסיה המדגימה גרנולומות אפיתליואידיות ללא התגבנות (Non-Caseating Epitheliod Granuloma). ביופסיה חיובית את לרוב מספקת. מומלץ לבחון דגימות ביופסיה לפני טיפול. עם זאת, ביופסיה אינה הכרחית לאבחנת תסמונת Lofgren's Syndrome, ולדעת רופאים רבים, במקרים של הגדלה דו-צדדית של קשריות לימפה בשער הריאות שהיא ללא תסמינים או מלווה בדלקת הענביה, או במקרים מתקדמים של סרקואידוזיס ללא השפעה על הטיפול. האתר הטוב ביותר לביופסיה תלוי בנגישות, בטיחות ודיוק הפרוצדורה לפי ההתייצגות הקלינית. דגימות ביופסיה של נגעים שטחיים – נגעים עוריים מעבר לאריתמה נודוזום, קשרית לימפה היקפית נמושה, או קשריות נראות בלחמית – יילקחו בחשבון לפני אתרים אחרים. בהעדר כל אלו, ברונכוסקופיה גמישה עם ביופסיה של הריאה היא ואולטרה-סאונד אנדוברונכיאלי הם אבני הפינה באבחנה. 

שטיפות ברונכואלבאולריות מדגימות לימפוציטוזיס מתון (20-50%) ב-80% מהמקרים של סרקואידוזיס ויחס תאי CD4:CD8 של מעל 3.5 ב-50% מהמקרים, והטכניקה עשויה לשמש לתמיכה באבחנת סרקואידוזיס. בחינת דגימות ביופסיה מבלוטות רוק לאחר כישלון דגימות קודמות, או כאשר אין אתר נגיש אחר.

יש לקחת בחשבון אבחנה מבדלת הכוללת זיהומים, בעיקר שחפת; הופעת גרנולומות על-רקע חשיפה תעסוקתית, סביבתית או תרופתית; CVID (Common Variable Immune Deficiency); תסמונת Blau's Syndrome; תגובה דמוית-סרקואיד בממאירויות ולימפומות והופעת גרנולומות מסיבות לא-ידועות אחרות. אבחנה של CVID מבוססת על היפוגאמאגלובולינמיה והאבחנה של בריליוזיס ריאתי כרוני תלויה בשאלון ממוקדם ותגובת רגישות-יתר לבריליום.

התסמין הנפוץ ביותר של סרקואידוזיס המערב את המיצר-ריאות הוא שיעול ממושך. קוצר נשימה, הנדירה בשלבים מוקדמים של המחלה, נפוצה יותר בהמשך. צפצופים וכיח דמי אינם נפוצים. חרחורים הם נדירים. צילום חזה אינו תקין ב-90%, עם הדגמת הגדלת קשריות לימפה ב-25-65%, הסננה ריאתית מפושטת ב-40% ופיברוזיס ריאתי ב-5% מהחולים בעת האבחנה.

המחלה מסווגת לפי בדיקות הדמיה לשלב 1 (הגדלת קשריות לימפה בלבד), שלב 2 (הסננה ריאתית עם הגדלת קשריות לימפה), שלב 3 (הסננה ריאתית ללא הגדלת קשריות לימפה) ושלב 4 (פיברוזיס ריאתי). בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת של בית החזה, למרות שאינה נדרשת תמיד, מסייעת כאשר קיים קושי באבחנה או סיבוכים, בעיקר פיברוזיס ריאתי. בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת מדגימה את ההשפעות של נגעים פיברוטיים וגרנולומטוטיים של הריאות ועשויה לשמש באופן מהימן להערכת חומרת המחלה. בדיקת 18F –FDG PET מדגימה באופן מדויק דלקת פעילה בשלב 4.

הגבלה בנפח או בזרימת אוויר מעידה על מעורבות של הריאות ודרכי האוויר, בעוד שיכולת דיפוזיה ירודה ועקומת נפח זרימה חריגה הם הממצאים האופייניים ביותר. מבחן הליכה בשש דקות לעיתים קרובות אינו תקין בחולים עם סרקואידוזיס ומצוי בקורלציה עם תוצאות שאלון St. George והערכת מדדי FVC (Forced Vital Capacity). אנדוסקופיה של דרכי האוויר משמשת להערכת גרנולומות והדגמת דרכי אוויר פרוקסימאליות.

במצבים מסומים, מבחן לב-ריאה עשויה לסייע בזיהוי הפרעה בשחלוף גזים במהלך פעילות גופנית בחולים עם תסמינים ממקור לא-ידוע ותוצאות תקינות בספירומטריה ויכולת דיפוזיה.

ב-30-50% ישנם תסמינים חוץ-ריאתיים, שלעיתים קרובות הם התסמינים המג'וריים של המחלה. תסמינים אלו עשויים להופיע בתחילת המחלה או בשלב מתקדם יותר ומאובחנים בבדיקה גופנית, בדיקות עיניים עם מנורת סדק ועם אק"ג ובדיקות דם. קיים קונצנזוס בינלאומי להגדרת קטגוריות ביטויים עיניים של סרקואידוזיס.

האבחנה של סרקואידוזיס לבבי, מצב מסכן חיים, היא המאתגרת ביותר, כאשר הביטויים כוללים חסם הולכה פרוזדורי-חדרי, הפרעות קצב חדריות, אי-ספיקת לב, מוות פתאומי והפרעה בפעילות מערכת עצבים סימפטטית. בדיקת הדמיה בתהודה מגנטית של הלב וכלי הדם ובדיקות 18F-FDG PET עשויות לסייע באבחנת נגעים בשריר הלב.

מעורבות של מערכת העצבים המרכזית עשויה לכלול את כל חלקי מערכת העצבים. עם זאת, האבחנה של מעורבות מערכת עצבים מרכזית דפיניטיבית רק במיעוט המקרים מאחר וקשה לבצע ביופסיה עצבית. התסמינים, בדיקות הדמיה בתהודה מגנטית, הערכת נוזל שדרה, בדיקות עיניים, ביופסיה של איברים אחרים ובדיקות נוספות תומכים באבחנה. חשוב לשלול זיהומים, טרשת נפוצה וגידולים. נוירופתיה של סיבים קטנים הינה הפרעה נפוצה וכרונית.

תסמין מגביל נוסף כולל עייפות, המופיעה בעד 70% מהחולים ותלוי בפעילות המחלה.

בדיקות לרמות ACE (Angiotensin-Converting Enzyme), גם לאחר תיקון לביטויים גנטיים המשפיעים עם ריכוזו בדם, אינן מדויקות לאבחנה של סרקואידוזיס. דרושים סמנים מהימנים לפעילות דלקתית לטיפול בחולים עם תסמינים לא-מוסברים.

הפרעה בינונית וחמורה בתפקודי כבד מלווה בשינויים היסטופתולוגיים מתקדמים. עליה בערכי קריאטינין מרמזת למעורבות כלייתית או נפרוקלצינוזיס. חשוב לברר את הגורם לתרומבוציטופניה. היפרקלצמיה נפוצה ביותר בגברים לבנים מעל גיל 40; במהלך הקיץ; והיפרקלצמיה פחות נפוצה מהיפרקלציאוריה, הגורמת לאבני כליות.

ניטור

מהלך קליני ופרוגנוזה

המהלך הקליני של סרקואידוזיס משתנה מאוד. במחצית מהמקרים המחלה חולפת באופן עצמוני בתוך שנתיים, ולרוב ההפוגה מופיעה בתוך חמש שנים. לאחר חמש שנים, הפוגה פחות סבירה. לאור זאת, קיים סיווג של סרקואידוזיס אקוטי (עד שנתיים) וכרוני (מעל 3-5 שנים). מחלה רפרקטורית מוגדרת בחולים בהם המחלה מתקדמת למרות טיפול. החשש העיקרי של סרקואידוזיס כרונית הוא פיברוזיס (ריאתי וחוץ-ריאתי), יתר לחץ ריאתי ותסמינים מגבילים עם פגיעה באיכות החיים.

קיים קשר הפוך בין השלב הרדיוגרפי של המחלה בעת ההתייצגות ובין הסיכוי להחלמה עצמונית. מספר חוקרים ניסו לפתח מדדי ניקוד להערכת חומרת המחלה, אך ללא תיקוף פרוספקטיבי.

מעקב

אפשרויות המעקב ומשך המעקב אחר חולים עם סרקואידוזיס אינו מוגדר היטב. חשוב להשלים בדיקה גופנית וצילום חזה כל 3-6 חודשים, בדיקת תפקודי ריאות, בדיקת אק"ג ובדיקות דם להערכת ריכוז קריאטינין בדם וריכוז קלציום כל שישה חודשים. הגדרה מדויקת של שינוי בסרקואידוזיס ריאתית עשויה להיות קשה. שינויים בצילומי חזה עשויים לסייע באבחנת התלקחות ריאתית ולשלול סיבוכים או תחלואה נלווית; עם זאת, קיימת חסרונות לגישה זו. אין הוכחה לתועלת של מדידות עוקבות של אנזים ACE בניטור סרקואידוזיס.

אף על פי שהישנות מחלה בחולים עם הפוגה עצמונית היא נדירה (8%), 37-74% מהחולים המטופלים מפתחים התלקחות או הישנות עם הפחתת או הפסקת טיפול בקורטיקוסטרואידים.

ההישנות מופיעה לרוב 2-6 חודשים לאחר הפסקת טיפול תרופתי ונדירה לאחר שלוש שנים ללא תסמינים. לפיכך, מומלץ מעקב מינימאלי במשך שלוש שנים לאחר תום הטיפול, בטרם ניתן להגדיר החלמה. לרוב להיריון אין השפעה על סרקואידוזיס, אך התלקחות אינה נדירה זמן קצר לאחר הלידה.

תחלואה ותמותה

כ-20% מהחולים סובלים מתסמינים קליניים קבועים לאור פיברוזיס בלתי-הפיך, בעיקר פיברוזיס ריאתי. כ-12% מכלל החולים בשלב 4 נדרשים לטיפול ארוך-טווח בחמצן, וחולים רבים מפתחים סיבוכים שונים, כולל יתר לחץ ריאתי (29.7%) ואספרגילומה (11.3%).

שיעורי ההישרדות של חולים עם סרקואידוזיס נמוכים יותר בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. תמותה מוקדמת לרוב נובעת מהמחלה עצמה. חשוב לציין כי במהלך שני העשורים האחרונים חלה עליה בשיעורי התמותה עקב סרקואידוזיס, בעיקר בחולים בגילאי 55-74 שנים. שיעורי התמותה המדווחים מגיעים לעד 7.6% במדינות מערביות, כאשר מרבית מקרי התמותה עקב סרקואידוזיס נובעים מפיברוזיס ריאתי מתקדם, עם שיעור נמוך יותר של מקרים עקב מעורבות לבבית, מערכת עצבים מרכזית או כבדית. מרבית החולים עם מחלה בשלב 4 הולכים לעולמם בשל כשל נשימתי ו/או יתר לחץ ריאתי. יתר לחץ ריאתי הוא הגורם המנבא המשמעותי ביותר לתמותה בחולים המועמדים להשתלת ריאות ובחולים בשלב 4.  עוד תתכן היארעות מוגברת של לימפומה עם סרקואידוזיס, וכן סיכון מוגבר לתסחיף ריאתי.

טיפול

אין ריפוי לסרקואידוזיס והטיפול משפיע רק על תהליכים גרנולומטוטיים וההשלכות הקליניות של המחלה. מנגנון הפעולה של התרופות בחולי סרקואידוזיס מובן חלקית בלבד, כאשר רובן מכוונות כנגד TNF-Alpha, לו תפקיד מרכזי בתגובה גרנולומטוטית. קיימת מחלוקת באשר לשאלה אם טיפול עשוי לשנות את תוצאות סרקואידוזיס, בפרט פיברוזיס. אין הנחיות ברורות באשר לשאלה אם, מתי וכיצד להתחיל בטיפול בחולים אלו.

 20-70% מהחולים נדרשים לטיפול סיסטמי. ההחלטה אם לטפל מיד או במהלך המעקב נקבעת עפ"י שלושה גורמים עיקריים: הסיכון לנזק בלתי-הפיך או פגיעה חמורה בתפקוד איברים מג'וריים, הסיכון לתמותה או נוכחות תסמינים קונסטיטוציונאלים. ההתוויות העיקריות לטיפול כוללות מעורבות לבבית, נוירולוגית או כלייתית; סרקואידוזיס עיני שאינו מגיב לטיפול מקומי והיפרקלצמיה תסמינית.

טיפול סיסטמי בקורטיקוסטרואידים הינו הטיפול הסטנדרטי. אין פרוטוקול ברור באשר למינון ומשך הטיפול ולרוב מתחילים בפרדניזון במינון יומי של 20-40 מ"ג, למשך 6-12 שבועות, עם הפחתת מינון לאחר מכן. במצבים מסכני חיים, דוגמת מעורבות לבבית, מערכת עצבים מרכזית וכליות, או מעורבות עינית חמורה, המינון הראשוני הוא 1 מ"ג לק"ג ביום. למרות שלרוב ממליצים על טיפול אחזקה מינימאלי בן 12 חודשים למניעת הישנות, מספר חוקרים מאמינים כי יש להפסיק את הטיפול כבר שישה חודשים לאחר התחלתו. יש לערוך התאמות בטיפול בהתאם לתמונה הקלינית, כאשר בחולים עם מחלה כרונית ייתכן ויידרש טיפול במינון נמוך למשך מספר שנים, בעוד שטיפול במשך 3-6 חודשים עשוי להספיק לחולים עם מחלה אקוטית.

למרות שלטיפול הנ"ל תועלת בטווח הקצר, אין הוכחות רבות להשפעות בטווח הארוך. העליה במודעות לתופעות הלוואי ארוכות הטווח של קורטיקוסטרואידים ופיתוח תרופות חדשות, הובילו לשינוי בטיפול בסרקואידוזיס. אפשרויות טיפול חליפיות יישקלו בנסיבות שונות: מעורבות איברים ספציפיים, התוויות נגד לטיפול בסטרואידים, צורך בהפחתת השימוש בסטרואידים ומחלה עמידה לסטרואידים. תרופות נגד מלריה או טטרציקלינים עשויות להיות עדיפות על קורטיקוסטרואידים במעורבות עורית קלה, ותרופות נגד מלריה עדיפות להיפרקלצמיה קלה. תרופות החוסכות את הטיפול בסטרואידים כוללות תרופות נגד מלריה, Methotrexate ו-Azathioprine.

כ-10% מהחולים עם סרקואידוזיס כרוני עדיין יסבלו ממחלה פעילה למרות טיפול בתרופה מדכאת חיסון אחת לפחות. במהלך עשר השנים האחרונות, מעכבי TNF-Alpha משמשים יותר ויותר לטיפול בסרקואידוזיס כרוני.

Infliximab הוכח כיעיל במחקר אקראי ומבוקר בהשוואה לפלסבו בחולים עם סרקואידוזיס ריאתי עמיד לטיפול. יש גם עדויות המרמזות לתועלת של Infliximab בטיפול בביטויים חוץ-ריאתיים של סרקואידוזיס. עם זאת, אל מול היתרון של טיפול ביולוגי יש לקחת בחשבון תופעות רעילות חמורות של הטיפול. מנגד, Etanercept אינו יעיל למחלה ריאתית מתקדמת ומחלה עינית. Adalimumab יעיל לטיפול בדלקת הענביה, כמו גם תסמינים מגבילים אחרים על-רקע סרקואידוזיס. Rituximab יעיל במקרים של נגעים עיניים עמידים לטיפול. Apremilast נמצא יעיל בביטויים עוריים קשים לטיפול. Dexmethylphenidate עדיף על פלסבו בטיפול בעייפות, שאחרת קשה מאוד לטיפול. עם זאת, מדובר בתכשיר מעורר ויש לנקוט משנה זהירות בשימוש בו.

טיפול מקומי בסטרואידים מסייע במקרים של מעורבות עינית ועורית. אין הוכחות לשיפור בתפקודי ריאה או בדיקות הדמיה עם טיפול במשאפי סטרואידים לשיעול או תגובתיות-יתר של דרכי האוויר. מעבר לטיפולים ספציפיים, דרושים אמצעים לטיפול תומך ותסמיני, כולל הפחת צריכת סידן והימנעות מחשיפה לשמש במקרים של היפרקלצמיה, תרופות והתקנים מושתלים במעורבות לבבית, תחליפים הורמונאלים למעורבות היפותלמוס-היפופיזה ותמיכת חמצן. התועלת של שיקום ריאתי לא נבחנה. התועלת והבטיחות של תרופות המשמשות ליתר לחץ ריאתי על-רקע סרקואידוזיס אינן מוכחות. טיפול נגד-פטריות לאספרגילומה הוא שנוי במחלוקת, והסרה ניתוחית עשויה להיות בעייתית בחולים עם פיברוזיס ריאתי חמור. בחולים עם אוסטיאופורוזיס על-רקע טיפול בסטרואידים, יש מקום למדוד את ריכוזי סידן בדם ובשתן לפני התחלת טיפול ובמהלך מעקב לאחר התחלת טיפול בתוספי סידן וויטמין D. טיפול בביספוספנטים מומלץ כטיפול קו-ראשון למניעה ראשונית של אוסטיאופורוזיס על-רקע טיפול בסטרואידים.  השתלת ריאות, כבד, לב או כליות הינה אפשרות סבירה במקרים של סרקואידוזיס בשלב סופני, עם תוצאות הדומות לרוב להשתלות עקב אבחנות אחרות. יש להפנות את החולים רק לאחר מיצוי אפשרויות טיפול תרופתי, לאחר הערכה מקיפה של חומרת ופעילות המחלה. שיעורי ההישנות של סרקואידוזיס בשתל נעים סביב 14-35%, ולרוב לא קשה לשלוט בהם עם טיפול תרופתי.

למאמר

The Lancet, Volume 383, Issue 9923, Pages 1155 - 1167

 

סגור חלון