Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 26/06/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

14/07/2014 דיון קליני:ילדה בת 8 שסבלה מאירוע של דיבור לא מובן במשך 10 דקות בו היא בהתה ולא הייתה ערה לסביבתה (CME)

ילדה בת 8 הובאה לחדר מיון על ידי הוריה לאחר שנתקפה באירוע בו היא דברה בצורה לא מובנת ובהתה קדימה ובמהלכו הופיעו פרכוסים טונים קלוניים שנמשכו 30 שניות. כשחזרה להכרה היא הקיאה ונראתה מבולבלת. ההורים סיפרו שלא פרכסה אף פעם בעבר אך הם שמו לב שבזמן האחרון הא התלוננה על כאבי ראש חזקים וכמה פעמים ההורים שמו לב שהיא בהתה קדימה בלי להיות ערה לסביבתה. בבדיקה בחדר מיון היא הייתה ערה וללא עלייה בחום הגוף ולא היו סימנים של גירוי מנינגיאלי. הממצא היחידי בבדיקה היה שיתוק על שם Todd  - כנראה משנית לפרכוסים.

בבדיקת המוח באמצעות הדמיה בתהודה מגנטית – MRI – נמצא גידול באזור  הטמפורלי העליון בגודל של 4 X   4  X  3  ס"מ שגרם לסטייה של החדר הלטראלי. הגידול הוסר בניתוח ובבדיקה היסטולוגית אובחן כ  glioblastoma multiforme  בדרגה IV.

 

דיון :- הגליובלסטומה הוא גידול אגרסיבי של אסטרוציטים , יחסית שכיח במבוגרים ונדיר בילדים. הגידול מתרבה במהירות רבה ובדרך כלל האבחנה נעשית תוך זמן קצר מתחילת הסימנים הקליניים. התלונות הראשונות הן כאב ראש, בחילה, או הקאות ופרכוסים. הטיפול הוא כריתת הגידול ולאחר מכן רדיותרפיה ומתן temozolamide תרופה הפועלת ב- alkylation  של DNA.

 

המשך תיאור המקרה:- החולה שלנו קבלה טיפולים אלה לאחר הניתוח וללא תופעות לוואי. על אף הפרוגנוזה הגרועה בדרך כלל, החולה שלנו נשארה בבריאות טובה. במשך השנים הבאות הופיעו מעל מאה נקודות מסוג Lentigenes  - שהן נקודות חומות הדומות לנמשים אך אינן נעלמות בחורף. בנוסף הופיעו שתי נקודות מסוג café-au-lait בעלות  קוטר מעל 1.5 ס"מ. ה lentigenes הופיעו בעיקר בפנים, בגו ובחלק העליון של הזרועות. האונקולוג המטפל חשד שתופעות אלה מצביעות על תסמונת neurofibromatosis  מסוג !.

בבדיקה קלינית לא נמצאה עדות ל neurofibromata  בעור, ברקמות התת-ריריות או לאורך העצבים. בבדיקת העיניים במנורת סדק, לא נמצאה המרטומה ( Hamartoma ) באזור הקשתית.

בגיל 12 היא הופנתה למחלקה לגנטיקה להתייעצות.

 

המשך דיון המחבר:- נקודות חומות בעור הן תופעה שכיחה למדי, אך בחולה שאובחן כסובל מגליובלסטומה בעבר, הן חייבות להעלות חשד  למחלה סיסטמית האחראית לכל התופעות. ה lentigines  הן המרטומתה (hamartomata) מורכבות ממלנוציטים (melanocytes). מבחינה קלינית אי אפשר להבדיל ביניהן לבין נמשים רגילים, אך מבחינה היסטולוגית הן שונות מנמשים והן אינן קשורות לחשיפה לקרני השמש. תסמונות משפחתיות המאופיינות בהופעת ה Lentigenes  כוללות קשת רחב של מחלות, החל מתופעת עור שפירה לגמרי וכלה בתסמונות משפחתיות עם סיכון מוגבר לגידולים מסוג המרטומה, היפרפלזיה או גידולים ממאירים אחרים. תסמונות אלה כוללות תסמונת Noonan  מלווה בלנטיג'יניס,  ,Carney complex תסמונת   Peutz – Jegher,  תסמונת  Cowden   ותסמונת Bannayan- Riley - Ruvalcaba  כולם תסמונות ממשפחת ה phosphatase and tensin homologue  hamartomatous syndromes. הצרוף של נקודות מסוג לנטיגיניס עם מקולות מסוג café-au-lait  מעלה חשד לתסמונות אוטוסומליות דומיננטיות ורצסיביות עם סיכון גבוה לסרטן ברקמות שונות, דוגמת neurofibromatosis type 1 and type 2,  אנמיה על שם פנקוני, (Fanconi)  וה     syndrome    Constitutional mismatch repair-deficiency בקיצור תסמונת   .CMMRD

דרך פשוטה וזולה לברר אם יש נטייה גנטית לסרטן במשפחה היא לשאול את השאלות הרלבנטיות.


כעת נחזור לפרטים הקליניים :- החולה היתה הצעירה משלושה אחאים. ההורים לא היו קרובי דם, האם בת 35 והאב בן 43. בגיל 3 אחיה אובחן כסובל מלויקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי precursor B (CD10+) ונכנס לרמיסיה שלמה לאחר טיפול בכמותרפיה מעורבת. כעבור ארבע שנים הופיעה התלקחות והוא קיבל כימותרפיה נוספת כולל תרופות ממשפחת ה alkylating agents  וקרינה לכל הגוף לפני השתלת מוח עצם מאחותו השנייה. בבדיקה, אח זה א בעת אשפוז החולה שלנו היה בן 17, נמצא נושא מקולה אחת מסוג café-au-lait  ולנטיגיניס מרובים עם תפוצה דומה לזו של החולה שלנו.

לשני האחאים הנגועים בסרטן  לא היו תופעות דיסמורפיות  והם גדלו בצורה תקינה לגמרי. לא נמצאו סטיות בשלד מהסוג האופייני  לאנמיה פנקוני, ההורים והאחא הלא נגוע היו חופשיים מתופעות עור האופייניות לתסמונות הממאירות  והם לא סבלו מסרטן בעבר. חקירה של תולדות המשפחה המורחבת העלתה כי הסב מצד האב לקה ב non-Hodgkin's lymphoma    וסרטן המעי הגס אצל דוד מצד האב כאשר היה בן 60.

הממצאים בשתי החולים לא הספיקו כדי לקבוע אבחנה של neurofibromatosis type 1  מאחר ובכדי לקבוע אבחנה זאת דרושים לפחות שניים מהסימנים הבאים:-

שש מקולות מסוג café-au-lait  או יותר כשכל אחד מהן בעלת קוטר של 1.5 ס"מ.

שני נוירופיברומתה עוריים או תת עוריים – או יותר, או נוירופיברומה פלקסיפורמי ( plexiform )  אחד, נמשים במפסעה או בבית השחי, גליומה בעצב הראייה, שתי קשריות על שם    Lisch

, נגע אופייני בשלד כגון דיספלזיה של עצם הספנואיד או pseudarthrosis בעצם השוקה

ולבסוף, קרוב משפחה מדרגה ראשונה הנגוע בתסמונת נוירופיברומטוסיס מסוג 1.

 

במשפחה הנדונה הממצא של שני אחאים נגועים בעת שההורים בריאים מצביע בכוון מחלה אוטוסומלית רצסיבית.

 

הגידול של החולה שלנו, הגליובלסטומה מולטיפורמה ( glioblastoma multiforme)  מופיע בקרב חולים עם אנמיה של פנקוני רק לעיתים נדירות. הגדילה התקינה של החולים שלנו, יחד עם העדר סטיות בעצם הרדיאוס ומומים אחרים, ובהעדר גם של אנמיה פנציטופנית, (pancytopenic )- כל הממצאים האלה שוללים אבחנה של אנמיה פנקוני. לאור אופי הגידולים שנמצאו אצל שני החולים במשפחה הנדונה, יש לשקול את האפשרות שלפנינו התסמונת CMMRD.

 

הגנים המקודדים לתיקונים במבנה ה DNA   הם הגנים MLH1, MSH2, ,MSH6   ו  PMS2.   הם אחראים לתיקון טעויות שחלות בעת הרפליקציה של ה DNA. כאשר אחד מגנים אלה אינו מתפקד, התוצאה היא סיכון מוגבר לפתח גידול. החולים שלוקים בתסמונת ה CMMRD ירשו שני גנים עם מוטציות באחד מהגנים המקודדים לתיקוני DNA. לחולים אלה יש תקלה בתיקוני ה DNA    בכל תאי הגוף, ועל כן יש להם נטייה לפתח גידולים כבר בילדותם. הגידולים האופיינים בקונסטלציה זו הם גידולים של המערכת ההמטולוגית, בעיקר non-Hodgkin's lymphoma, ו  T-cell leukemia   המתחילים בינקות או בילדות המוקדמת. גידולים במוח מתחילים מאוחר יותר בילדות. גידולי המוח הם בעיקר גליובלסטומה, אך יתכנו גם גידולים אחרים דוגמת supra-tentorial primitive neuroectodermal tumors  או מדולובלסטומה (medulloblastoma).  סרטן המעי הגס מופיע בגיל ההתבגרות או בקרב מבוגרים צעירים. תופעות העור שכבר הזכרנו הן שכיחות בקרב חולים אלה.

קל לגלות את העדר חלבון התיקון של ה DNA באמצעות שיטות אימונו-היסטו-כימיות. בקרב חולים הלוקים בתסמונת CMMRD  קל לגלות שחלבון התיקון חסר ברקמת הגידול וכן ברקמות הסובבות את הגידול.


אנחנו חוזרים למהלך הקליני – הפעם לתוצאות המעבדתיות:-

צביעה אימונו היסטוכימית לחלבוני התיקון ברקמה של גידול המוח של החולה שלנו גילתה שחלבון התיקון PMS2  חסר לגמרי. יתר חלבוני התיקון נמצאו. בדיקת ה DNA   של החולה גילתה שתי מוטציות בגן ה PMS2.

ממצאים אלה נידונו על ידי מחבר התיאור הקליני:-  העדר  חלבון   PMS2 ברקמת הגידול וכן ברקמה התקינה מסביב לגידול מאשש את האבחנה של תסמונת CMMRD   בילדה החולה.

כאשר יש לפנינו חולה שיש לו רק אלל (allele)  אחד עם מוטציה מסוג mismatch repair  הפנוטיפ לוקה בתסמונת Lynch.  בתסמונת זו החולה נמצא בסיכון מוגבר לממאירות במשך כל חייו, בעיקר במעי הגס, באנדומטריום  או בשחלה. בחולים אלה חלבון התיקון של DNA   חסר ברקמת הגידול אך לא ברקמה מסביב הגידול.

אחיה של החולה שלנו כנראה גם לוקה בתסמונת ה CMMRD  ולכן חיוני  שיעבור בדיקה גנטית בהקדם האפשרי וכן קולונוסקופיה כדי לשלול סרטן. לאחותם השנייה  לא היה סרטן בעבר ולא היו סימנים מחשידים בעור, כך שכנראה היא לא הייתה נגועה. יש לה סיכוי 67%  שירשה גן נגוע אחד, מאחד ההורים, ואז היא מוגדרת כנגועה בתסמונת Lynch   וסיכוי של 37% שירשה שני גנים בריאים המקודדים לחלבון תיקון ה DNA. רצוי שכל בני המשפחה ייבדקו  מבחינה גנטית. כדי לגלות אנשים נגועים במוטציה וכדי לאפשר להם ייעוץ גנטי. בקשר לכך צריך לזכור שאנשים נגועים בגן המוטנטי יתקשו לקבל ביטוח חיים.

בדיקה גנטית של קרובי משפחה מדרגה ראשונה גילתה שכל אחד מההורים נשא גן נגוע אחד לחלבון .PMS2  אצל האח שסבל מסרטן הדם בעבר לא נמצאה מוטציה אך יש לזכור שהוא עבר השתלת מוח עצם בעבר, ולכן המוטציה נעלמה מרקמת הדם.  יש להניח שבכל זאת הוא היה נגוע במוטציה לחלבון תיקון ה DNA  והוא עדיין נמצא בסיכון גבוה לפתח סרטן נוסף.  לכן מומלץ  לבצע אצלו קולונוסקופיה.

תוצאות הקולונוסקופיה אצל האח :-   בקולונוסקופיה נמצאו יותר מ 30 פוליפים מהם אחד גדול במיוחד והעלה חשד לממאירות. הוחלט לכרות את המעי הגס. בדיקה היסטולוגית של הגידול הראתה תמונה של  ,adenomatous polyp עם דרגה נמוכה של דיספלזיה.  לא הייתה עדות של חדירה לרקמות בסביבת הפוליפ ולא הייתה התפשטות לקשרי הלימפה. בצביעה אימונוהיסטוכימית  חלבון תיקון ה DNA  היה חסר בגידול וכן בתאי האפיתל התקין של המעי הגס. מנגד, החלבון נמצא בתאי דם באזור הגידול וזאת קרוב לוודאי  כתוצאה מהשתלת מוח העצם בעבר. חולה זה הוגדר כ Iatrogenic chimera  זאת אומרת הוא בעל שתי אוכלוסיות שונות של תאי גזע, אחת  שהיא שלילית לחלבון PMS2  והשנייה, חיובית כי היא במקורה שייכת לתורם של מוח העצם.

הופעת פוליפים מרובים היא תכונה אופיינית לתסמונת CMMRD . מנגד בתסמונת Lynch מקובל יותר למצוא פוליפ בודד שעובר שנויים ממאירים תוך זמן קצר. חשוב לזכור אפוא שכל ילד אצלו נמצאו פוליפים מרובים  במעי הגס, חייב לעבור ברור גנטי שמא הוא נגוע בתסמונת CMMRD.

קולונוסקופיה אצל שני ההורים ואצל האחות המתוארת כאן הייתה תקינה. האחות הבריאה לא הייתה זקוקה  לקולונוסקופיה, כי לא נמצא אצלה גן נגוע ואפשר היה לבשר לה שהיא וצאצאיה  אינם בסיכון מוגבר לסרטן כי לא נמצא אצלה גן נגוע על אף תולדות המשפחה.

 

לסיכום המדיין ציין שאנחנו רגילים לחשוד בתסמונת ממאירות משפחתית כשנמצאים מספר מוגבר של חולי סרטן במשפחה אחת, או כשסרטן מופיע בגיל צעיר מאד או כשחולה אחד לוקה ביותר מסרטן אחד. מקרה זה מדגיש את החשיבות של בדיקת העור באבחנה של תסמונת של ממאירות משפחתית. כשיש ממצאים חשודים בעור מומלץ לבצע ברור גנטי במשפחה.

 

המקרה תואר תחת הכותרת   Spot diagnosis במדור Clinical problem solving  בכתב העת New England Journal of Medicine   ליום 5 ליוני 2014

 

סגור חלון