Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 19/11/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/04/2002 הדלקת והטרשת - סיכום מאמר של פיטר ליבי, פול רידקר ואטליו מאסרי
הקדמה
במהלך תריסר השנים האחרונות מסתמנת חשיבות גוברת והולכת של הדלקת כחלק מתהליך הטרשת. למרות שבעבר הטרשת נחשבה להיות מחלת "אגירת שומנים" בלבד, הרי מחקרים בסיסיים מבהירים את התפקיד של הדלקת, ומדגישים את המנגנונים התאיים והמולקולרים התורמים לטרשת העורקים. מצטברת עדות לגבי חשיבות תהליכי הדלקת בטרשת העורקים גם ברמה הבסיסית וגם ברמה הקלינית במקביל. הקשר בין דלקת לטרשת יכול לשמש לצורכי ניבוי פרוגנוזה ואולי בעתיד גם לשימוש טיפולי. במאמר זה מסוכם הידע הניסויי והקליני לגבי קשר זה, יוערך חלקה של הדלקת באירועים כלילים חריפים, ויסוכם הידע התומך בשימוש בסמני דלקת כמכשירי ניבוי פרוגנוזה בהקשר לסיבוכי טרשת שונים. לבסוף יועלו מספר אפשרויות לשיטות טיפוליות המבוססות על קשר זה.
הבסיס המדעי לדלקת בתהליכי הטרשת
·במגוון רחב של מודל חיה של טרשת עורקים, נמצאו סימני דלקת בד בבד עם הצטברות ליפידים בדופן העורק. למשל, ניתן לגלות תאי דם לבנים הממוקמים בדופנות עורקים בשלבים הראשונים ביותר של הווצרות הרובד הטרשתי, גם במודל בעלי חיים, וגם בבני אדם. המדע הבסיסי של ביולוגית דלקת תרמה נקודות מבט חשובות לגבי מנגנונים של צבירת תאי דם לבנים אלו. האנדותל הנורמלי אינו קושר תאי דם לבנים, אולם בניסוי בו בעל החיים מקבל דייטת עתירת כולסטרול (אטרוגנית), מסתבר כי חלק מתאי האנדותל בעורקים מתחיל לבטא על פניו מספר מולקולות הדבקה
(adhesion molecules) הקושרות סוגים מסוימים של לויקוציטים. באופן ספציפי.
המולקולה VCAM-1) Vascular Cell Adhesion Molecule-1) קושרת מונוציטים ולימפוציטים מסוג T, אותם תאים שנתגלו על גבי טרשת מוקדמת. עכברים שעברו knockout גנטי כך שיבטאו מולקולה זו בצורה פגומה, "סובלים" מהפרעה בהתפתחות טרשת.
·כאשר בודקים את האיזורים בהם יש ביטוי מוגבר של מולקולות הדבקה (adhesion molecules) מוצאים את אותם איזורים על פני העץ העורקי בהם אופייני למצוא טרשת. ישנם גם ממצאים המכוונים לכך שבנקודות פיצול ענפים ישנה הפרעה למנגנונים מונעי טרשת, ככל הנראה עקב זרימה מופרעת על פני התאים. נמצא למשל כי מניעת הזרימה הלמינרית עם כוחות הגזירה האופיניים (sheer forces) מורידים את היצירה המקומית של NO. למולקולה מרחיבת עורקים זו ישנה גם תכונה נוגדת דלקת, והיא מסוגלת להגביל התבטאות של VCAM-1. בנוסף לעיכוב מנגנונים מגינים, זרימה מופרעת עלולה להגביר ביטוי של מספר מולקולות הדבקה של תאים לבנים (למשל ICAM-1) intercellular adhesion molecule-1). הגברת עומס על דופן העורק (wall stress) משפעלת יצירה של פרוטיאוגליקנים ע"י תאי שריר חלק של דופן העורק, אשר מסוגלים לקשור חלקיקי ליפופרוטאינים, לגרום לשינויים חמצוניים, ובכך להתחיל תגובה דלקתית באיזורים של יצירת רבדים טרשתיים.
·לאחר שתא דם לבן (לויקוציט) נקשר לאנדותל, הוא חודר אל תוך השכבה הראשונה המכסה את דופן העורק – האינטימה. מחקרים שבוצעו לאחרונה זיהו מולקולות "מושכות כימית" (chemo-attractant) האחראיות להגירה זאת. המולקולה MCP-1 monocyte (chemoattractant protein-1) אחראית להגירה (מיגרציה) ישירה של מונוציטים אל תוך האינטמה באיזורים של יצירת רבדים טרשתיים. בדומה לכך משפחה שלימה של כמו-אטרקטנטים של תאי T מסוגלים לגרום לחדירת לימפוציטים אל תוך האינטימה.
·כאשר תאי דלקת אלו חודרים לדופן העורק, הם מתחילים להפעיל תגובה דלקתית מקומית. המאקרופגים מבטאים רצפטורים המסוגלים ללכוד ליפופרוטאינים, ובכך להפוך לתאי קצף. נוצר פקטור נוסף – Macrophage colony stimulating factor M-CSF התורם גם הוא להתמיינות המונוציטים לכיוון מאקרופגים – תאי קצף. בדומה לכך תאי T מגיבים לאות הגורם להם לשחרר ציטוקינים דלקתיים כמו gamma interferon או lymphotoxin TNFalpha. גם ציטוקינים אלו של תאי ה T מסוגלים לשפעל מאקרופגים, אנדותל כלי דם, ותאי שריר חלק.
·ככל שתהליך דלקתי זה ממשיך, הלויקוציטים המשופעלים ותאי דופן העורק יכולים לשחרר חומרי ביניים (מדיאטורים) פיברוגנים, כולל סדרה של גורמי גדילה שונים אשר מזרזים התרבות תאי שריר חלק, ותורמים לעטיפתם בחומר חוץ תאי צפוף, המאפיין את הרובד הטרשתי המתקדם.
·התהליך הדלקתי אם כן משתלב ביצירת הטרשת, אך בשלב הבא הוא אחראי במידה משמעותית גם לסיבוכים הטרומבוטיים החריפים של הטרשת. למעשה רוב הקרישים הכליליים אשר גורמים לבסוף לאוטם חריף נוצרים עקב הרס פיזי של רובד טרשתי. המאקרופג המשופעל הנמצא בתוך הרובד הטרשתי מסוגל ליצור אנזימים פרוטיאוליטים המסוגלים לפרק קולגן, אותו קולגן המחזק את הכיסוי הפיברוטי של הרובד הטרשתי. התוצאה היא כיסוי דק יותר, חלש, חשוף לקרעים.
·gamma interferon הנוצר מלימפוציטים T משופעלים בתוך הרובד מסוגל לעכב יצירת קולגן ע"י תאי שריר חלק, ובכך להגביל את יכולתו לחזק מחדש את כיפת הרובד.
·המאקרופגים מייצרים גם גורם רקמה – tissue factor – גורם הקרישה הראשוני במערכת המשלים, ובכך לשפעל יצירת קרישים מעל פני הרובד.
·אם כן, מדיאטורים דלקתיים מפקחים על ביטוי ויצירת גורמי קרישה ע"י מאקרופגים ברובד הטרשתי, ובכך מדגימים קשר בסיסי בין תהליכי דלקת בדופן העורק, ובין יצירת הקריש.
משפעלי דלקת בתהליך הטרשתי:
ליפופרוטאינים מחומצנים ודלקת:
·בעבר הלא רחוק המושג "יתר שומנים" היה שווה ערך ל"טרשת". רק בשנים האחרונות נבנה דגם מניח את הדעת המקשר בין שומנים ודלקת לבין התהליך הטרשתי. לפי היפותיזת ה"החמצון" הרי אותו LDL המצטבר בתוך האינטימה, והקשור בחלקו לפרוטיאוגליקנים, עובר שינוי חימצוני. בתוך האיזור השומני ברובד הטרשתי נוכל למצוא הידרו-פר-אוקסידים שומניים, ליזו-פוספוליפידים, תרכובות קרבוניל, ועוד חומרים פעילים מבחינה ביולוגית. שומנים אלו שעברו שינוי מסוגלים לשפעל ביטוי של מולקולות הדבקות, כמוקינים, ציטוקינים פרו-דלקתיים, ועוד מתווכי דלקת במקרופגים ובתאי דופן העורקים.
·חלקיקי האפו-פרוטאינים על פני השומנים יכולים לעבור שינוי נוסף בתוך דופן העורק ולהפוך לאנטיגנים, המסוגלים לגרום לתגובת תאי T, ובכך לשפעל את הזרוע הפרטנית, המגיבה לאנטיגנים, של התגובה החיסונית. במספר מצבים ניסיוניים, תוספת נוגדי חמצון מסוגלת להאט את התקדמות הרובד הטרשתי גם בנוכחות היפרליפידמיה.
·למרות התמיכה הרבה של עדויות שונות במודלים נסויים רבים, הרי עדיין ההיפותזה של חימצון חלקיקי שומנים עדיין לא הוכחה לגבי טרשת בבני אדם. בדיקות כימיות של שומנים שהוצאו מתוך רבדי טרשת בבני אדם אינם מדגימים שינויים זהים לליפופרוטאינים שעברו חמצון במעבדה. רוב המחקרים שנעשו במעבדה, עם תרביות תאים השתמשו בLDL מחומצן שנוצר בעזרת חמצון מתווך ע"י מתכות. מצב זה אינו זהה כמובן לתהליכים בבני אדם. האנזים מיילופראוקסידאז הנוצר בלויקוציטים מייצר ח' היפוכלורית בתוך הטרשת. נסיונות עתידיים יתמקדו בשינויים חמצוניים הנגרמים ע"י חומצה היפוכלורית.
·נסיונות קליניים לטיפול בויטמינים נוגדי חמצון נכשלו עד עתה להדגים שיפור קליני. לאור זאת עדיין איננו בטוחים לגבי מידת היישום של תיאוריית חמצון ה LDL לגבי החולים.
דיסליפידמיה ודלקת.
·גם לחלקיקי ליפופרוטאינים נוספים, כמו VLDL או IDL יש יכולת ליצירת טרשת. חלקיקי ליפופרוטאינים אלו יכולים גם הם לעבור שינויים חמצוניים בדומה ל LDL. בנוסף, ישנם עדויות לכך שחלקיקי betaVLDL מסוגלים לשפעל תהליכים דלקתיים באנדותל כלי דם.
·HDL מגן מפני טרשת עורקים, ככל הנראה חלק מיכולתו זו נובעת מהשפעתו על העברה הפוכה של כולסטרול (reverse transport). אך חלקיקי HDL מסוגלים גם להעבי אנזימים נוגדי חמצון, כמו אצטיל-הידרולאז ופאראוסונאז, אשר יכולים לפרק שומנים מחומצנים ולנטרל את השפעתם הפרו-דלקתית.
יתר לחץ דם ודלקת
·יתר לחץ דם עוקב מקרוב אחרי יתר שומנים ברשימות גורמי הסיכון הקלסיים להווצרות טרשת עורקים. גם לגבי יתר לחץ דם ישנם עדויות לכך שתהליכי דלקת משתתפים בתופעת יתר לחץ הדם, עדויות המשמשות חוליה מקשרת פאתופיזיולוגית בין שתי מחלות אלו. אנגיוטנסין 2 (AT-II) בנוסף להיותו מכווץ כלי דם, יכול לגרום לדלקת באינטימה. לדוגמא כאשר מוסיפים אותו לאנדותל כלי דם או לתאי שריר חלק - הוא גורם לייצור אניון סופר-אוקסיד, חלקיק חמצן פעיל. בנוסף הוא גורם לעליה בביטוי ציטוקינים פרו-דלקתיים כמו אינטרלאוקין 6 ו MCP-1 מתאי שריר חלק של כלי דם, ומולקולות הדבקות של לויקוציטים VCAM-1 מתאי אנדותל. יכול להיות שחלק מההשפעה הקלינית של מעכבי ACE נגרמת מההפרעה בתהליכים פרו-דלקתיים אלו.
סוכרת ודלקת:
·היפרגליקמיה גורמת לשינויים של מאקרומולקולות, ויצור למשל של advance glycation end products – AGE. חלבונים אלו שעברו שינוי נקשרים לרצפטורים ספציפיים (Receptor for AGE –RAGE) וגורמים ליצירת ציטוקינים פרו-דלקתיים ושפעול מערכות דלקתיות נוספות באנדותל כלי הדם. בנוסף להיפרגליקמיה, המצב הסוכרתי גורם למתח חימצוני המתווך ע"י חלקיקי חמצן פעילים וקבוצות קרבוניל. כמו במקרה של יל"ד, שוב דלקת מקשרת בין סוכרת לטרשת עורקים.
השמנת יתר ודלקת:
·השמנת יתר לא רק חושפת את החולה לעמידות לאינסולין, אך גם תורמת לדיסליפידמיה אטרוגנים. ערכים מוגברים של ח' שומן חופשיות נוצרות השומן הויסצרלי, מגיעות לכבד דרך המע' הפורטלית, ומגרה ליצירת הליפופרוטאין מרובה התלת-גליצרידים – הלא הוא VLDL. עליה ברמת VLDL עלולה לגרום לירידה בכולסטרול HDL ע"י מעבר HDL ל LVDL ע"י חלבון העברה – cholesterol ester transfer protein. רקמת שומן יכולה לייצר ציטוקינים כמו TNF אלפא, ו IL-6. בדרך זו ההשמנה עצמה מזרזת דלקת ומזרזת ייצור טרשת, באופן בלתי תלוי בהשפעת העמידות לאינסולין או הליפופרוטאינים.
זיהום
·גורמים זיהומיים עלולים לגרום לגרויים דלקתיים חוזרים המזרזים אטרוגנזיס. זיהומים חריפים גורמים לעיתים לשינויים המודינמיים או לשפעל את מערכות הקרישה בדרכים העלולים לזרז אירועים איסכמיים. זיהומים כרוניים ממושכים (לדוגמא דלקות חניכיים, דלקות הערמונית, דלקת דרכי הנשימה וכו') יכולים לגרום יצור ציטוקינים דלקתיים אשר מזרזים התפתחות רבדים טרשתיים. זיהומים בתוך כלי דם עלולים לספק גרויים דלקתיים מקומיים, והווצרות רובד טרשתי. בתוך רבדים טרשתיים שהוצאו מבני אדם הודגמו בעבר סמני זיהומים חיידקיים, כמו כלמידיה. מזהם זה יכול לשחרר אנדוטוקסינים וחלבוני heat shock אשר בשלב הבא יגרמו ליצירת מתווכים פרו-דלקתיים ע"י אנדותל ושריר חלק של כלי דם.
·יש לזכור כי בשלב זה מחקרים אפידמיולוגים לגבי זיהומים הפיקו תוצאות לא אחידות, עם עדות מעטה בשלב זה לנוכחות נוגדנים לכלמידיה פנאומוניה, הליקובקטר פילורי, וירוס ההרפס, או CMV, והקשר בין כל אלו לסיכון מוגבר לאירוע וסקולרי.
דלקת ואירועים כליליים חריפים:
·המנגנונים של אירוע כלילי חריף מבוססים על הווצרות קרישים והתכווצות כלי דם אשר באים על רקע רבדים טרשתיים. הקריש לרוב נשאר, ניתן לגילוי בזמן אנגיוגרפיה, אנגיוסקופיה או בניתוחים. בניגוד לכך התכווצות העורקים – הואזוספזם – מהווה אתגר לגבי נוכחותו וכימותו עקב טבעו החולף. הוכחות לקיומו ניתן לקבל ע"י התגובות הקליניות למתן ניטרטים או שימוש בשיטות פרובוקטיביות להיצרות חולפת של עורקים. למעשה קרישים יכולים לגרום לואזוספזם. הווצרות של קריש מקומי גורם לייצור סרוטונין, טרומבוקסן A2, וטרומבין, שלושתם חומרים מתווכים היכולים לגרום להיצרות עורקים לא רק באיזור הקשיר אלא גם בהמשך העורק. בצורה זו קשיר פרוקסימלי בעורק כלילי יכול לגרום לספזם בעורקים דיסטליים קטנים יותר. באופן מעשי הקרישים משמשים יותר כמטרה טיפולית מאשר העורקים הספסטיים, כיוון שמתן תרופות מרחיבות עורקים באופן סיסטמי לרוב לא מצליחות להתגבר על ההשפעה המקומית של החומרים מצרי העורקים.
·עדיין, אפילו בנוכחות טיפול אגרסיבי של טרומבוליזה, נוגדי קרישה ונוגדי טסיות ואף טיפול התערבותי בצנטור, עדיין חולים לאחר אירוע כלילי חריף הם בעלי סיכוי של 12-16% לאירוע קרדיאלי משמעותי תוך חצי שנה. טיפולים חדישים שיהיו מבוססים על הבנת המנגנונים הנמצאים בבסיס חוסר יציבות הרובד הטרשתי יוכלו לשפר תוצאות אלו.
·עדויות שונות מכוונות לכך שבאירועים כליליים חריפים העליה ברמת סמני דלקת, באופן ספציפי CRP, יכולים לנבא את המהלך העתידי, באופן בלתי תלוי בחומרת הטרשת או מידת הגודל של האיזור האיסכמי.
·לאור זאת, דלקת מייצגת מנגנון פאתופיזיולוגי אפשרי של אירוע כלילי חריף אשר יוכל לשמש כמטרה טיפולית.
קורלציה בין עליה בסמני דלקת לפרוגנוזה.
·באירועים כליליים חריפים רואים עליה בCRP, serum anyloid A, IL-6 receptor antagonist. עליות אלו נמצאות בקורלציה עם פרוגנוזה ירודה לטווח קצר. הם משקפות ככל הנראה לא רק את מידת הנמק של שריר הלב, הנזק שנגרם מהזילוח המחודש או מידת מפושטות המחלה הטרשתית, אלא גם את מידת הדלקת הראשונית ולאור זאת חוסר היציבות ברובד/ים הכלילי/ים. במחקרים שונים נצפתה מידת חשיבות שונה לכל אחד מהסמנים שפורטו לעיל, בתלות בקריטריונים השונים שנקבעו בכל מחקר. יש לשים לב כי בדיון כאן בנושא אירועים כליליים חריפים ההתייחסות היא לעליה משמעותית בערכי CRP, הרבה מעבר לעליה היחסית של high sensitivity CRP בתוך הטווח הנורמלי, הקשורות לדירוג סיכון כלילי פרוספקטיבי כפי שיתואר בהמשך.
דלקת – נמק מיוקרד – ואיסכמיה.
·ליאוזו וחב' הדגימו כבר לפני 8 שנים (מאמר ב NEJM ) כי CRP מוגבר בחולים עם תעוקה לא יציבה גם ללא עדות לנמק מיוקרד, כרוך בפרוגנוזה ירודה לטווח הקצר. כמחצית החולים לאחר אירוע כלילי חריף מדגימים CRP מוגבר לאחר השחרור, ובאותם חולים רואים אחר כך אירועים חוזרים של תעוקה ו/או אוטם. מעניין שבחולים עם תעוקה מסוג prinzmetal, אפילו עם "איזורים איסכמיים" נרחבים, או חולים עם תעוקה יציבה, יש בדרך כלל ערכים נמוכים של CRP.
·נקודה נוספת, עליית CRP בחולים עם תעוקה לא יציבה לא קשורה למידת או חומרת הטרשת, ולמעשה רק כ 20% מהחולים עם תעוקה כרונית יציבה מדגימים CRP מוגבר, לעומת כ 70% מהחולים עם תעוקה לא יציבה.
·בחולים במחלת כלי דם פריפרית קשה, עד כדי צורך בניתוח, מוצאים ערכי CRP דומים לאלו עם תעוקה לא יציבה ומחלה חד כלית.
·לא כל החולים עם תעוקה לא יציבה וערכי CRP מוגברים מפתחים אוטם. אך מצד שני כל החולים שהגיעו עם תעוקה לא יציבה וסבלו מאוטם בהמשך, הגיעו עם ערכי CRP מוגברים. יכול להיות שהדלקת אינה רק סמן לסיכון מוגבר לאוטם, אך בעצם גם משמשת כחלק מהתהליך המוקדם שגרם לחסימת העורק. בזמן דלקת עולים גם רמות פיברינוגן ו PAI-1. כך שדלקת יכולה לגרום ליצירת קריש, ולגרום להגברת יציבות הקריש ע"י עיכוב פיברינוליזה אנדוגנית.
היארעות דלקת באירועים כליליים חריפים, ושונות בין פרטים.
·גם בקרב חולים עם אירועים כליליים חריפים ישנה שונות רבה במידת קיום התהליך הדלקתי. רמות מוגברות של CRP (מעל 3 מ"ג לליטר) ניתן למצוא בכ10% מאנשים בריאים, ב 20% מחולים עם תעוקה יציבה, אך במעל 65% מהחולים עם תעוקה לא יציבה, ובמעל 90% מהחולים עם אוטם חריף שהופיע לאחר תעוקה. מעניין שבחולים עם אוטם חריף ללא תלונות מוקדמות ערכי ה CRP מוגברים בפחות מ 50% מהחולים.
·חוסר המצאות רמות מוגברות של CRP בחלק מהחולים הלא יציבים מצביעה על הטרוגניות חשובה לגבי מידת התפקיד של תהליכי דלקת בתסמונת הקלינית. החולים שונים בתגובותיהם לגרוי דלקתי.
·כאשר בודקים עליה ברמות CRP או IL-6 אחרי פרוצדורה תוך כלילית מוצאים קורלרציה לערכי הבסיס של סמנים אלו. ניתן לבודד מונוציטים במעבדה ולהפיק מהם IL-6. מסתבר שכאשר המונוציטים הופקו מחולה עם ערכי CRP ו IL-6 מוגברים ניתן להפיק מהם כמויות גבוהות יותר של הציטוקין מאשר מקרים בהם המונוציטים בודדו מחולה עם ערכי בסיס תקינים. מסתבר שאנשים אלו שונים במידת התגובה שלהם לגרוי דלקתי נתון, אולי על בסיס גנטי.
סמני דלקת והסיכון לאירוע קרדיווסקולרי ראשון: המשמעות לגבי מניעה
·ממחקרי ענק מבוססי אוכלוסיה הופקו נתונים לגבי משמעותם הפרוגנוסטית של סמני דלקת. ניתן לקבוע כיום כי רמות גבוהות של סמני דלקת באנשים בריאים מנבאים אירועים קרדיווסקולרים. באופן פרטני הסיכון עולה כאשר נמצא רמות מוגברות של ציטוקינים (IL-6, TNF alpha), מולקולות הדבקה (soluble ICAM-1, P-selectin, E-selectin), ובהמשך הדרך סמני תגובה חריפה (CRP, Fibrinogen, serum amyloid A).
·חלק מגורמי הסיכון המסורתיים הולכים ביחד עם סמנים אלו, באופן פרטני השמנה מרכזית ו BMI. מעניין לציין כי נמצא שרמות מוגברות של IL-6 ו CRP בבריאים כרוכים גם בהופעת סוכרת מסוג II בהמשך.
·לצרכים קלינים הסמן המבטיח כרגע הוא CRP, אחד מחלבוני התגובה החריפה. חלבון זה הוא בעל מחצית חיים ארוכה, המאפשרת מעקב רמות ללא תלות בשינויים מהירים. קל לבדוק את רמתו בחולים לא מאושפזים כיוון שערכות הבדיקה שלו ניתנים להשגה באופן מסחרי, עם תוצאותדומות בלסמה טריה או קפואה.
·יש לזכור שבנוסף להיותו עדות לשפעול כללי של ציטוקינים, הרי ל CRP יש גם יכולת השפעה ישירה על מחלות, למשל יכולתו להקשר ולשפעל מע' משלים, שיפול ביטוי של מספר מולקות הדבקות תאים כמו גם גורם רקמה, תווך בקליטת LDL ע"י מאקרופגים באנודתל, שיפול גיוס מונוציטים אל תוך דופן העורק, והגברת יצור MCP-1.
·מעל לתריסר מחקרים מבוססי אוכלוסיה הדגימו את יכולתו לשמש מנבא לאירועים קרדיווסקולרים ראשונים כמו אירוע אוטם שריר לב או אוטם מוחי ראשון ואף התפתחות מחלת כלי דם פריפרית סימפטומטית. מתוך תוצאות מחקר שפורסמו לאחרונה לגבי מעקב אחרי 2557 מחקרים עם מעקב של עד 8 שנים ניתן ללמוד כי ערכי CRP שהיו בשליש העליון מבין החולים היו קשורים בעד פי 2 עליה באירועי וסקולרים אף לאחר התאמה לכל שאר גורמי הסיכון המקובלים. שילוב רמות מוגברות של CRP עם רמות מוגברות של כולסטרול מעלות בהרבה את הסיכון המשולב.
·CRP יכול לסייע בהתאמת טיפול בסטטינים, במיוחד במקרים של מניעה ראשונית. מעדויות ממחקרים מעבדתיים כמו גם קליניים ידוע כי בנוסף ליכולתם להוריד רמות כולסטרול הרי סטטינים מסוגלים לייצב דלקת ברובד הטרשתי. גם pravastatin וגם cerivastatin נמצאו כיכולים להוריד תכולת מקרופגים ברבדים טרשתיים במעבדה, בעוד simvastatin, fluvastatin, atorvastatin מורידים דלקת באינטימה ומדכאים ביטוי גורם רקמה ו matrix metalloproteinas. סטטינים מסוגלים גם לדכא ביטוי של מולקולות הדבקות הכרחיות להצמדת מונוציטם והדבקותם לאנדותל כלי הדם.
·המידע הראשוני לגבי יעילותו של CRP כסמן דלקת עם שימוש אפשרי לסיוע בהתאמת טיפול בסטטינים הגיע ממחקר ה-
(Cholesterol and Recurrent Events (CARE, מחקר מניע שניונית בו נמצא שרמות CRP מוגברות קשורות עם עליה משמעותית בסיכון לאירועים כליליים. החוקרים הדגימו כי מידת הורדת הסיכון בקבוצה שטופלה בפראבאסטטין הייתה גדולה משמעותית בקרוב אלו עם עדות לדלקת. החוקרים דיווחו גם על יכולת פראבאסטטין להורידת רמות CRP באופן בלתי קשור להשפעתו על רמות ליפידים.
·ממצאים דומים, אם כי לא תמיד עקביים, נמצאו גם במחקרים על cerivastatin, simvastatin, atorvastatin.
·מתוך המחקרים מדווח כאן על תוצאות
(Pravastatin Inflammation CRP Evaluation (PRINCE. במחקר זה חולקו 2884 חולים לטיפול או פלצבו, חלקם מניעה ראשונית וחלקם מניעה שניונית. נמצא כי בקרב המטופלים ירדו רמות CRP ב 16%. לא נמצא כל קשר בין רמות ליפידים לרמות CRP בסיסיות, סופיות, או לשינוי ברמת הליפידים. זוהי עדות נוספת לאי התלות בין שתי השפעות אלו.
·רידקר וחב', אחד ממחברי מאמר זה שהיה מעורב גם במחקר AFCAPS/TexCAPS דיווח לפני כשנה ב NEJM על כך שמתן lovastatin היה כרוך בירידה באירועים כליליים ב3 קבוצות מתוך 4. אלו עם LDL גבוה ו CRP גבוה, LDL גבוה ו CRP נמוך, CRP גבוה ו LDL נמוך, אך לא בקרב אלו עם LDL נמוך ו CRP נמוך.
·כיוון שכמחצית האוטמים החריפים בארה"ב מופיעים בקרב אנשים עם רמות כולסטרול תקינות, הרי יש במידע זה לכוון לאפשרות שיטת סקירה ראשונית נוספת. עם זאת יש לזכור כי כמחצית החולים שסבלו מאוטם חריף ללא תעוקה לא יציבה מקדימה, מדגימים רמות תקינות של CRP בזמן קבלתם.
·נכון לעכשיו ישנם קבוצה גדולה מאוד של אנשים המתאימים להגדרה של LDL נמוך/CRP מוגבר, אשר נמצאים כרגע מחוץ להנחיות המניעה הראשונית.
מסקנה
·הבנתינו את מחלת הטרשת התפתחה מעבר למודל של אוסף שיירי שומנים.
·עדויות מרובות תומכות בתפקוד המרכזי של דלקת בכל השלבים של התהליך הטרשתי, כולל ACS.
·מחקרים קליניים מוכיחים קשרין בין סמני דלקת עם הסיכוי להופעת אירוע איסכמי חריף, ועם הפרוגנוזה לאחר אוטם.
·דלקת בתוך או מחוץ לרובד הטרשתי עלולה לשנות את מהלך ההתפתחות של הטרשת ולגרום לאירוע כלילי חריף.
·חלבוני תגובה חריפה שנוצרים עקב הדלקת יכולים להוות לא רק סמן לאירוע כלילים, אך גם לשמש בעצמם תורמים לתהליך המחלה.
·ניתן להשתמש בסמני הדלקת כיום לדירוג סיכון, אך מחקרים נוספים נדרשים לצורך בדיקת יעילותם כמדריכים במעקב אחרי הטיפול.
·לבסוף, היכולת לזיהוי מוקדם של דלקת תוכל אולי לשמש כמטרה טיפולית בעתיד.

סגור חלון