Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 22/09/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

01/01/2019 בקיצור נמרץ: המחקרים הבולטים במחצית השנייה של נובמבר 2018 (CME)

ישנה חשיבות רבה להכרת תופעות לוואי של מעכבי בקרה חיסונית (JAMA)

הצגת מעכבי בקרה חיסונית הובילה לשינוי דרמטי בטיפול בכמה  סוגי ממאירויות, אך מאחר והתרופות הללו די שונות מאלו שהיו בשימוש בעבר, על רופאים להכיר את מכלול תופעות הלוואי של התרופות הללו, כך ממליצים מומחים במאמר שפורסם בכתב העת JAMA. מאחר שהשימוש בתרופות אלו מצוי במגמת עליה, חשוב שרופאים ממקצועות שונים יכירו את תופעות הלוואי האפשריות שלהן. המומחים מדגישים את תופעות הלוואי הנפוצות ביותר אליהם עשויים רופאים שאינם אונקולוגים להיחשף במרפאות.

 האירועים החריגים של תרופות אלו עשויים להשפיע על מגוון רחב של איברים. המערכות המעורבות בשכיחות הגבוהה ביותר הן העור, מערכת העיכול, הריאות, איברים אנדוקריניים (בלוטת תריס, בלוטת אדרנל, בלוטת היפופיזה), מערכת שריר-שלד, כליות, מערכת עצבים, מערכת לב וכלי דם, העיניים והדם.  בסך הכול, אירועים אוטואימוניים הם לרוב תלויי-מינון עם משטרי טיפול הכוללים מתן מעכבי CTLA-4, דוגמת Ipilimumab (יירבוי), אך לא עם מעכבי בקרה חיסונית אחרים הפועלים במסלול Programmed Cell Death, מעכבי PD/PD-L1, דוגמת Nivolumab (אופדיבו)Pembrolizumab (קיטרודה) ותכשירים רבים אחרים הזמינים כיום לשימוש.   תופעות הלוואי מופיעות בשכיחות הגבוהה ביותר במהלך 12 השבועות הראשונים לטיפול, אך חולים עשויים לפתח אירועים חריגים עד שישה חודשים לאחר הפסקת הטיפול התרופתי.   רוב ההשפעות הן אקוטיות והחולים לרוב יגיבו לטיפול בסטרואידים לאחר 1-7 ימים. תופעות הלוואי דורשות לרוב טיפול בגלוקוקורטיקואידים במינון נמוך (פרדניזון, 0.5 מ"ג/ק"ג) במקרים קלים, וגלוקוקורטיקואידים במינון-גבוה (1-2 מ"ג/ק"ג) במקרים של אירועים חריגים חמורים. במידה והחולים לא משתפרים לאחר 3-7 ימי טיפול בסטרואידים, אזי יש לשקול טיפול קו-שני לדיכוי חיסוני, הספציפי למחלה, דוגמת Infliximab או Mycophenolate Mofetil.  הכותבים מציינים עוד כי מאחר שמעכבי בקרה חיסונית זמינים מסחרית רק משנת 2011, תופעות לוואי ארוכות-טווח עדיין לא אופיינו היטב. 

 JAMA. 2018;320:1702-1703

  לידיעה במדסקייפ

טיפול ADT כנגד סרטן ערמונית מלווה בסיכון מוגבר לאי-ספיקת לב (J Clin Pharmacol)

טיפול ארוך-טווח ב-ADT (Androgen Deprivation Therapy) לווה בעליה דרמטית בסיכון לאי-ספיקת לב לאורך שנה אחת בגברים עם סרטן ערמונית, זאת בהשוואה לאלו שלא קיבלו טיפול דומה, אם כי בטווח הקצר לא נרשמה עליה דומה בסיכון, כך עולה מתוצאות מחקר חדש, שפורסמו בכתב העת Journal of Clinical Pharmacology.

 מטרת המחקר הייתה לבחון את הקשר בין ADT ובין אי-ספיקת לב בקרב חולים עם סרטן ערמונית. מחקר העוקבה התבסס על נתונים ממאגר Taiwan Longitudinal Health Insurance Database לשנת 2005. במדגם כולו זיהו החוקרים 1,244 חולי סרטן ערמונית, אשר קיבלו טיפול זה וכמו כן 1,806 חולי סרטן ערמונית שלא טופלו ב-ADT. כל חולה סרטן ערמונית היה במעקב לאורך שנה אחת מתאריך האינדקס, במטרה לבחון אם נקבעה אבחנה של אי-ספיקת לב.

 בכלל המדגם, שיעורי אי-ספיקת לב לכל 100 שנות-אדם לאורך שנת מעקב אחת עמדו על 4.00 בחולים שקיבלו טיפול ADT ועל 1.89 בקרב אלו שלא קיבלו טיפול זה. בנוסף, מניתוח רב-משתנים עלה כי יחס הסיכון לאי-ספיקת לב בקרב מטופלים ב-ADT עמד על 1.72, בהשוואה לאלו שלא קיבלו טיפול זה.  בניתוח מותאם עמד יחס הסיכון המתוקן לאי-ספיקת לב בקרב מטופלים ב-ADT על 1.92, בהושואה לחולים תואמים שלא קיבלו טיפול זה.

החוקרים מסכמים וכותבים כי מהמחקר עולה כי בקרב מטופלים ב-ADT קיים סיכון מוגבר לאי-ספיקת לב, בהשוואה לחולי סרטן ערמונית שלא קיבלו טיפול זה.

J Clin Pharmacol 2018

 לידיעה ב-MedPage Today


תוצאות טיפול משולש כנגד מחלת ריאות חסימתית-כרונית (
BMJ)

במאמר שפורסם בכתב העת BMJ חוקרים מדווחים על תוצאות סקירה שיטתית ומטה-אנליזה להשוואת שיעורי התלקחויות COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) עם טיפול משולש וטיפול כפול או מונותרפי.   טיפול משולש כלל תכשיר ממשפחת LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist), LABA (Long-Acting β Agonist) וקורטיקוסטרואידים בשאיפה.  

החוקרים מדווחים כי טיפול משולש לווה בשיעור נמוך יותר משמעותית של התלקחויות בדרגה בינונית וא חמורה, בהשוואה לטיפול מונותרפי ב-LAMA (יחס שיעורים של 0.71), משלב LAMA ו-LABA (יחס שיעורים של 0.78) ומשאף סטרואידים עם LABA (יחס שיעורים של 0.77). גם תוצאי מדד FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 second) ואיכות החיים נטו לטובת טיפול משולש. 

פרופיל הבטיחות הכולל של טיפול משולש היה טוב בדרך כלל, אך דלקת ריאות הייתה נפוצה יותר משמעותית עם טיפול משולש, בהשוואה לטיפול כפול במשלב LAMA ו-LABA (סיכון יחסי של 1.53).   

החוקרים מסכמים וכותבים כי טיפול משולש הוביל לשיעור נמוך יותר של התלקחויות COPD בדרגה בינונית או חמורה, לצד תפקוד ריאתי טוב יותר ואיכות חיים טובה יותר, בהשוואה לטיפול כפול או טיפול בתכשיר יחיד בחולים עם COPD מתקדם.

BMJ 2018;363:k4388


תועלת משמעותית למינון גבוה של Eicosapentaenoic Acid במניעת מחלות לב וכלי דם (מתוך כנס ה-AHA)

מתן מינון גבוה של EPA (Eicosapentaenoic Acid) לחולים עם רמות טריגליצרידים מוגברות, עם אבחנה קודמת של מחלה קרדיווסקולארית או סוכרת וגורם סיכון נוסף אחד, הדגים תועלת משמעותית במחקר REDUCE-IT. מהנתונים שפורסמו בכתב העת New England Journal of Medicine עולה תועלת משמעותית לטיפול זה, עם ירידה של 25% בסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים מג'וריים.  בחולים עם רמות טריגליצרידים מוגברות קיים סיכון מוגבר לאירועים איסכמיים. Icosapent Ethyl הינו צורה מזוקקת מאוד של EPA Ethyl Ester, המפחיתה רמות טריגליצרידים, אך החוקרים ביקשו לבחון את ההשפעות על אירועים איסכמיים.  מדובר במחקר רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות, מבוקר-פלסבו, שכלל חולים עם מחלה קרדיווסקולארית ידועה או סוכרת וגורם סיכון אחד נוסף, אשר קיבלו טיפול בסטטינים. בכל המשתתפים תועדו רמות טריגליצרידים בצום של 135-499 מ"ג/ד"ל וריכוז LDL של 41-100 מ"ג/ד"ל. החולים חולקו באקראי לטיפול ב-Icosapent Ethyl במינון 2 גרם, פעמיים ביום, או פלסבו.  התוצא העיקרי כלל משלב של תמותה קרדיווסקולארית, אוטם לבבי לא-פטאלי, אירוע מוחי לא-פטאלי, רה-וסקולריזציה כלילית, או אנגינה לא-יציבה.  

מדגם המחקר כלל 8,179 משתתפים (70.7% למניעה שניונית של אירוע קרדיווסקולארי) והיו במעקב לאורך חציון של 4.9 שנים.  תוצא הסיום העיקרי תועד ב-17.2% מהחולים בקבוצת ההתערבות, בהשוואה ל-22% מאלו בקבוצת הפלסבו (יחס סיכון מובהק של 0.75); השיעור של תוצאי סיום איסכמיים נוספים היה נמוך יותר באופן מובהק סטטיסטי בקבוצת ההתערבות, בהשוואה לקבוצת הפלסבו, כולל שיעורי התמותה הקרדיווסקולארית . החוקרים מסכמים וכותבים כי בקרב חולים עם רמות טריגליצרידים מוגברות למרות טיפול בסטטינים, הסיכון לאירועים איסכמיים, כולל תמותה קרדיווסקולארית, היה נמוך יותר משמעותית בקרב אלו שטופלו ב-Icospanet Ethyl, בהשוואה למטופלים בפלסבו.  

מתוך כנס ה-AHA  

 לידיעה במדסקייפ

 

הנחיות חדשות לטיפול בכולסטרול מרחיבות את חשיבות הגדרת יעדי LDL (מתוך J Am Coll Cardiol)

עולם הטיפול בכולסטרול ומניעת מחלה כלילית עבר כברת דרך ארוכה משנת 2013 וכעת הנחיות חדשות מטעם ה-AHA/ACC (American Heart Association/American College of Cardiology) אודות הטיפול ברמות השומנים בדם מספקות הנחיות ברורות על אודות השימוש במעכבי PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9), בפרט Evolocumab (רפאטה) ו-Alirocumab (פראלואנט).

ההנחיות העדכניות שמרו על אחד הפיתוחים השנויים ביותר במחלוקת מההנחיות שפורסמו בשנת 2013, מערכת ניקוד של הסיכון למחלה קרדיווסקולארית טרשתית בתוך עשר שנים, אך שינו את המדד כך שיכלול יותר נתונים מבוססי-אוכלוסיה. אך חשוב מכך, נראה כי ההנחיות האלו חיסלו את ההשפעה של מחשבוני סיכון למחלה קרדיווסקולארית טרשתית כטריגר לטיפול בסטטינים.

 המסמך החדש כולל פירוט הרבה יותר נרחב מההנחיות משנת 2013, בפרט בארבע קטגוריות עיקריות של חולים עם צרכי טיפול שונים, בהם ניתן לשקול טיפול בסטטינים:

  • מניעה ראשונית: כלומר, חולים ללא מחלה קרדיווסקולארית טרשתית קלינית או סוכרת, אך ריכוז LDL של 70 מ"ג/ד"ל ומעלה וסיכון למחלה קרדיווסקולארית טרשתית על-בסיס המחשבון של לפחות 7.5% בתוך עשר שנים.
  •  העדר עדות למחלה קרדיווסקולארית טרשתית קלינית,, אך עדות לסוכרת וריכוז LDL של 70 מ"ג/ד"ל ומעלה.
  •  מניעה שניונית: כלומר, מחלה קרדיווסקולארית טרשתית ללא אי-ספיקת לב.
  • היפרכולסטרולמיה ראשונית חמורה – ריכוז LDL של לפחות 190 מ"ג/ד"ל, לעיתים קרובות קרוי FH (Familial Hypercholesterolemia).

מניעה ראשונית

במטרה לסייע בהחלטות לגבי הטיפול במצבים אלו, המסמך מפרט פר גורמים אחדים המעלים את הסיכון ואינם נכללים במחשבון הסיכון למחלה קרדיווסקולארית טרשתית. בנוכחות גורמים אלו ייתכן שתהיה העדפה למתן סטטינים, במידה שהחולה מסכים לכך.

 גורמי הסיכון הללו כוללים את הבאים: ריכוז LDL של לפחות 160 מ"ג/ד"ל, CRP של 2.0 מ"ג/ליטר ומעלה, Apolipoprotein B של 130 מ"ג/ד"ל ומעלה, או ריכוז מוגבר של Lipoprotein a. עוד נכללים מדד ABI (Ankle Brachial Index) של פחות מ-0.9; מחלות רקע (תסמונת מטבולית, מחלת כליות כרונית, הפרעות דלקתיות כרוניות; או מנופאוזה מוקדמת); סיפור משפחתי של מחלה קרדיווסקולארית טרשתית מוקדמת; או מוצא דרום-אסייתי; סיכון מוגבר למחלה קרדיווסקולארית טרשתית במהלך החיים של החולה.

 המסמך קובע כי בחולים עם סיכון גבולי למחלה קרדיווסקולארית טרשתית, כלומר סיכון בתוך 10 שנים של 5-7.5%, נוכחות גורמי סיכון אלו תומכת במתן סטטינים (המלצה IIb). נוכחות גורמים אלו תתמוך בסטטינים בהמלצה גבוהה יותר (המלצה I) בחולים בסיכון בינוני של 7.5%-20%. באלו בסיכון גבוה (20% ויותר), ישנה העדפה למתן סטטינים בעצימות גבוהה (המלצה בדרגה 1).

מדד CAC (Coronary Artery Calcium) מהווה אפשרות חשובה בפרט בחולים בסיכון בינוני. במידה שהמדד אפסי, כפי שצפוי במחצית מהנבדקים הללו, אזי סביר להימנע מסטטינים. בנוכחות מדד של 100 יחידות ויותר באחוזון 75 מתוקן לגיל ומין, אזי ברור מאוד כי החולים ייהנו מהטיפול בסטטינים.

סוכרת ללא מחלה קרדיווסקולארית טרשתית

 ההנחיות ממליצות כי כל החולים עם סוכרת בני 40-75 שנים עם ריכוז LDL של 70 מ"ג/ד"ל ומעלה ייטלו טיפול בסטטינים בעצימות בינונית, ללא צורך בהערכת הסיכון הקרדיווסקולארי בתוך עשר שנים. יש לשקול סטטינים בעצימות גבוהה בחולים עם גורמי סיכון רבים.

מניעה שניונית: מחלה קרדיווסקולארית טרשתית

 בקבוצה זו, ההנחיות ממליצות על סטטינים במינון הנסבל המקסימאלי, עם המלצה לשקול Ezetimibe באלו בהם ריכוז LDL אינו ידוע בלפחות 50%, או אל מתחת ל-70 מ"ג/ד"ל.

 היפרכולסטרולמיה ראשונית חמורה, או FH

 בחולים בקטגוריה זו, שבהם ריכוז LDL עולה על 190 מ"ג/ד"ל, אין צורך לחשב את הסיכון למחלה קרדיווסקולארית בתוך עשר שנים, ידוע כי הם זקוקים לטיפול. לכן, מומלץ טיפול בסטטינים במינון הנסבל המקסימאלי לכולם.                                  

במידה שלא חלה ירידה של לפחות 50% בריכוז LDL ואם ריכוז LDL נותר מעל 100 מ"ג/ד"ל, אזי סביר להתחיל ב-Ezetimibe, ואם לא משיגים יעד זה, לשקול מעכב PCSK9.

  J Am Coll Cardiol. Published online November 10, 2018

 לידיעה במדסקייפ

 

תוכנית אימונים מסייעת במניעת הידרדרות של קשישים על-רקע אשפוזים (JAMA Intern Med)

תוכנית אימונים בעצימות בינונית עשויה לסייע לקשישים להימנע מהידרדרות משנית לאשפוז חד, כך עולה מתוצאות מחקר חדש, שפורסמו במהלך חודש נובמבר בכתב העת JAMA Internal Medicine.

מטרת המחקר הייתה לבחון את ההשפעות של תכנית אימונים הכוללת מספר מרכיבים על המצב התפקודי של אוכלוסיית חולים זו. במסגרת המחקר חולקו באקראי 370 קשישים שאושפזו לטיפול אקוטי לקבוצת אימונים או לקבוצת ביקורת (שכללה טיפול סטנדרטי בלבד). ההתערבות באשפוז כללה אימונים מותאמים בעצימות-בינונית, אימוני תנגודת, שיווי משקל והליכה. התוצא העיקרי של המחקר היה השינוי ביכולת התפקודית מתחילת המחקר ועד לשחרור מבית החולים, כפי שנקבע לפי מדד Barthel Index of Independence ומדד SPPB (Short Physical Performance Battery). תוצאי סיום משניים כללו את השינויים במצב הקוגניטיבי ומצב הרוח, איכות החיים, כוח אחיזה, היארעות דליריום, משך אשפוז, נפילות, העברה לאחר-שחרור ושיעור אשפוזים חוזרים ותמותה שלושה חודשים לאחר השחרור מבית החולים.

 גיל המשתתפים הממוצע עמד על 87.3 שנים. חציון משך האשפוז עמד על שמונה ימים בשתי הקבוצות. חציון משך ההתערבות עמד על חמישה ימים; עם ממוצע של 5 מפגשי בוקר ו-4 מפגשי ערב לכל מטופל. לא תועדו אירועים חריגים עם ההתערבות.

 החוקרים כותבים כי ההתערבות סיפקה תועלת משמעותית על-פני טיפול סטנדרטי. בעת השחרור מבית החולים, בקבוצת ההתערבות תועדה עליה ממוצעת של 2.2 נקודות במדד SPPB ועליה של 6.9 נקודות בסולם Barthel Index, בהשוואה לטיפול הסטנדרטי.

אשפוז הוביל לליקוי ביכולת התפקודית (שינוי ממוצע מתחילת המחקר עד לשחרור של 5.0- נקודות במדד Barthel Index) בקבוצת הטיפול הסטנדרטי. ההתערבות לוותה גם בשיפור מדד SPPB (2.4 נקודות), לעומת 0.2 נקודות בקבוצת הפלסבו.

 החוקרים גם זיהו תועלת משמעותית להתערבות על התפקוד הקוגניטיבי, בהיקף של 1.8 נקודות, בהשוואה לטיפול הסטנדרטי.

 החוקרים מסכמים וכותבים כי ממצאי המחקר מעידים שתכנית אימונים הינה גישה בטוחה ויעילה להביא לנסיגה של הידרדרות תפקודית על-רקע אשפוז אקוטי בחולים קשישים.

JAMA Intern Med. Published online November 12, 2018   

לידיעה במדסקייפ

לא נמצאה תועלת בנטילת ויטמין D ואומגה-3 למניעת סרטן או מחלות קרדיווסקולריות, מחקר VITAL (מתוך NEJM)

שימוש בתוספי ויטמין D אינו מועיל למניעת מחלות קרדיווסקולריות (CVD) וסרטן, וקיימת תועלת מזערית משימוש בתוספי אומגה-3. כך הוצג בכינוס ה AHA ופורסם ב New England Journal of Medicine בנובמבר 2018.

מחקר Vitamin D and Omega-3 Trial (VITAL) הוא אחד מהמחקרים האקראיים מבוקרי הפלצבו הגדולים ביותר אשר בוצעו על מנת לבדוק את השפעות תוספי מזון אלה על CVD ועל סרטן, באוכלוסייה נרחבת.

המחקר כלל 25,871 משתתפים. הגיל הממוצע 67.1. משך המעקב הממוצע היה 5.3 שנים. המחקר תוכנן בצורת two-by-two factorial design, והמשתתפים חולקו לקבל אחד מארבע האופציות הבאות:  1. ויטמין D3 במינון 2000IU/day + אומגה 3 במינון 1g/day (2 תוספים פעילים), 2. ויטמין D פעיל ו"אומגה-3" פלצבו, 3. "ויטמין D" פלצבו ואומגה-3 פעיל, 4. שני התוספים היו פלצבו.

התוצאים הראשוניים אשר נבדקו היו סרטן חודרני מכל סוג ואירועים קרדיווסקולרים מג'ורים (שבץ, אוטם בשריר הלב ותמותה הקשורה למחלות CV). התוצאים המשניים כללו אירועי CVD נוספים כגון רווסקולריזציה, ותמותה כתוצאה מסרטן.

12,933 מטופלים קיבלו אומגה-3 לעומת 12,938 מטופלים אשר קיבלו פלצבו. מתוכם, 386 ו 419 משתתפים עברו אירוע CVD, בהתאמה  (סיכון יחסי לא מובהק של 0.92). גם הסיכון ללקות בסרטן לא היה נמוך יותר במשתתפים אשר קיבלו טיפול באומגה-3 לעומת פלצבו.

באנליזה נוספת, התוסף אומגה-3 היה קשור בירידה מובהקת בהתערבות קורונרית מילעורית (PCI), (HR 0.78), ב MI פטאלי (HR 0.50), ובסה"כ מחלת לב קורונרית (CHD, אשר כלל MI+רווסקולריזציה+תמותה) (HR 0.83). תוצאים אלה לא הוגדרו מראש במחקר.

ויטמין D פעיל ניתן ל- 12,927 משתתפים לעומת 12,944 אשר קיבלו פלצבו. לא הייתה ירידה מובהקת בתוצאי CVD או סרטן בקרב משתתפים שקיבלו את התוסף הפעיל לעומת פלצבו. רק באנליזה אשר הסירה את השנתיים הראשונות של המחקר (על מנת להתחשב בתקופת ה latency שעשויה להיות במחלת הסרטן), התמותה מסרטן בקרב הקבוצה שנטלה ויטמין D  הייתה נמוכה יותר ב 25% מאשר קבוצת הפלצבו (מספר אירועים 112 לעומת 149, p=0.02).

החוקרים מסכמים כי מחקר VITAL מראה שאומגה 3 וויטמין D אינם מועילים בהפחתת הסיכון למחלות קריווסקולריות.

Marine n−3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. NEJM, November 10, 2018.

Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. NEJM, November 10, 2018.

 לידיעה במדסקייפ


סגור חלון