GlaxoSmithKline plc (LSE/NYSE: GSK) הכריזה על תוצאות של השוואה בלתי ישירה של נוקלה (מפוליזומאב), לעומת בנרליזומאב ורסליזומאב בקרב מטופלים עם אסתמה אאוזינופילית חמורה. הנתונים שפורסמו בכתב העת  JACI THE JOURNAL OF ALLERGY AND) (CLINICAL IMMUNOLOGY, הראו כי בקרב מטופלים עם ספירות אאוזינופילים דומות, מפוליזומאב הפחיתה באופן מובהק את ההחמרות המשמעותיות מבחינה קלינית ושיפרה את השליטה באסתמה בהשוואה לבנרליזומאב ולרסליזומאב.

ד“ר ויליאם בוסה, פרופסור לרפואה, חטיבת אלרגיה, רפואת ריאות וטיפול נמרץ, המחלקה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ויסקונסין במדיסון, ויסקונסין, אמר:  “ניתוח זה נערך כדי לנסות לנתח שאלה קלינית חשובה: כיצד ניתן להעריך את הגישות השונות כלפי anti-IL5? כתוצאה מכך, מחקר זה מסייע לשפר את הבנתנו את היעילות היחסית של שלושת הטיפולים הזמינים, העושים שימוש במסלול anti-IL5 בקרב מטופלים עם אסתמה אאוזינופילית חמורה, כאשר הם מחולקים לקבוצות לפי ספירות אאוזינופילים בדמם של המטופלים, אשר ידועים כמשפיעים על אפקט הטיפול.

מינונים מאושרים בלבד ששימשו בפרקטיקה הרפואית נכללו והמטופלים הותאמו לפי ספירות אאוזינופילים בדם ותוצאות ה Asthma Control Scores. דרך זו הבטיחה השוואה משמעותית שתוכל לסייע לרופאים בעת קבלת החלטות קליניות הנוגעות לטיפול במטופלים שלהם “.

התוצאות מניתוח הנתונים הראשוני הראו שמטופלים שקיבלו טיפול בנוקלה חוו ירידה משמעותית קלינית ומובהקת בהחמרות בהשוואה לבנרליזומאב ולרסליזומאב בכל רמות האאוזינופילים בניתוח המותאם. הפחתת ההחמרות הינה חשובה משום שהרעה פתאומית זו גורמת לקשיים רבים יותר בנשימה, שבמקרים הגרועים ביותר עלולה להיות מסכנת חיים ועלולה לגרום לריאות לסבול מנזק לטווח רחוק.

מפוליזומאב הפחיתה את ההחמרות המשמעותיות מבחינה קלינית ב % 45–34% לעומת בנרליזומאב בכל תת-הקבוצות:

(≥400cells/µL- 45%, ≥300cells/µL- 39%, ≥150cells/µL- 34%, p<0.05)

מפוליזומאב הפחיתה ב-%45 את ההחמרות המשמעותיות מבחינה קלינית לעומת רסליזומאב בתת – קבוצה של(p<0.007) ≥400cells/µL

מפוליזומאב הראתה גם שיפור משמעותי יותר בשליטה על האסתמה כפי שהוערך על ידי הACQ , לעומת רסליזומאב ובנרליזומאב בניתוח המותאם לרמות האאוזינופילים בדם מהבייסליין. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין מפוליזומאב ובנרליזומאב או רסליזומאב בתפקוד הריאתי שנמדד על ידי שינוי מהבייסליין בנפח FEV1 או בהפחתת ההחמרות הדורשות הגעה לחדר מיון ו/או אשפוז.

אסתמה אאוזינופילית חמורה היא פנוטיפ קליני מוכר של אסתמה חמורה המאופיינת על ידי החמרות חוזרות ונשנות, שליטה לקויה על המחלה ודלקת אאוזינופילית. ההתרבות, ההבשלה והשפעול של אאוזינופילים נשלטים על ידי ציטוקין IL-5. שלושה טיפולים מכווני מסלול anti-IL5 פותחו ואושרו לשימוש במטופלים עם אסתמה אאוזינופילית חמורה.  מפוליזמואב ורסליזומאב הם נוגדנים מונוקלונליים המכוונים נגד IL5, והנוגדן המונוקלונלי בנרליזומאב נקשר לקולטן של IL5.

מערך המחקר ותוצאות של מדד הערכה ראשוני

השוואה זו של טיפול בלתי ישיר עשתה שימוש בנתונים מ-11 מחקרים שונים שזוהו באמצעות Cochrane Review עבור טיפולים מכווני מסלול anti-IL5 ובאמצעות חיפושים נוספים בספרות.  מחקרים שנמצאו מתאימים היו מחקרים שהיו רנדומליים ומבוקרים, במטופלים מגיל 12 ומעלה* עם אסתמה אאוזינופילית חמורה שעמדו בקריטריונים שהוגדרו מראש (ראה פרסום לקבלת פרטים נוספים).

ההשוואה השתמשה במתודולוגיה אמינה, על פי הנחיות ISPOR, על מנת להסביר את ההבדלים באוכלוסיות הניסוי. הניתוח הוגבל להצגה ולמינונים המאושרים בלבד עבור כל טיפול מכוון מסלול anti-IL5, במטרה להעריך את ההשפעות הקליניות של שלושת הטיפולים הזמינים בפרקטיקה הרפואית.  יתר על כן, ההשוואות בוצעו בקרב אוכלוסיות מטופלים שחולקו לפי ספירת האאוזינופילים בדם בבייסליין והותאמו לפי ציון ה ACQ בבייסליין על מנת לאפשר השוואות בין הטיפולים.

מדדי הערכה כללו שיעור שנתי של החמרות משמעותיות מבחינה קלינית, שינוי מרמת הבסיס בציון ACQ ו- FEV1. השוואה של טיפול בלתי ישיר (ITC) בוצעה בכל המטופלים עם ACQ ≥1.5 תוך ריבוד לפי ספירות האאוזינופילים בדם בבייסליין. מפוליזומאב 100 מ“ג תת עורי הושווה ל:

        רסליזומאב 3 מ“ג/ק“ג לתת קבוצה אאוזינופילית של 400 cells/µL ומעלה

        בנרליזומאב 30 מ“ג לתת קבוצות אאוזינופיליות של 150,300 ,400 cells/µL ומעלה

(יש לשים לב שרק נתונים ממטופלים עם 450 cells/µL ומעלה היו זמינים ממחקרי בנרליזומאב ונעשה בהם שימוש בהשוואה עבור 400 cells/µL ומעלה.)

מפוליזומאב הפחיתה את ההחמרות המשמעותיות מבחינה קלינית ב %34%-45 לעומת בנרליזומאב בתת- קבוצות:

RR [95%CI]: ≥400 cells/µL: 0.55[0.35,0.87]; ≥300 cells/µL: 0.61[0.37,0.99]; ≥150 cells/µL: 0.66[0.49,0.89]; all p<0.05

וב-%45 לעומת רסליזומאב בתת קבוצה של400 cells/µL ומעלה:

RR[95%CI]: 0.55[0.36,0.85], p=0.007                              

השליטה באסתמה השתפרה משמעותית עם מפוליזומאב לעומת בנרליזומאב (בכל תתי הקבוצות: p<0.05), ולעומת רסליזומאב בתת קבוצה של 400 cells/µL ומעלה (p=0.004).

בנרליזומאב שיפרה משמעותית את התפקוד הריאתי לעומת רסליזומאב בתת הקבוצה של 400 cells/µL ומעלה (p=0.025).

אודות אסתמה חמורה ודלקת אאוזינופילית  

אסתמה חמורה מוגדרת כאסתמה המצריכה טיפול במינונים גבוהים של קורטיקוסטרואידים בשאיפה ביחד עם תרופה נוספת לאיזון אסתמה (ו/או קורטיקוסטרואידים מערכתיים) למניעת מחלה “לא מאוזנת”, או שנשארת “לא מאוזנת” למרות טיפול כזה. מטופלים עם אסתמה חמורה מסווגים לעתים קרובות על פי שימוש לטווח ארוך בקורטיקוסטרואידים במתן פומי. בתת- קבוצה של חולי אסתמה קשים, ייצור יתר של אאוזינופילים (סוג של תאי דם לבנים) ידוע כגורם לדלקת בריאות.  IL-5 אחראי לרוב הצמיחה, ההפעלה וההישרדות של האאוזינופילים ומספק איתות חיוני עבור התנועה של אאוזינופילים ממח העצם אל הריאות.  מחקרים מראים כי כ-%60 מהמטופלים הסובלים מאסטמה אאוזינופילית חמורה, סובלים גם מדלקת אאוזינופילית בדרכי הנשימה.לקבלת מידע נוסף, עיינו באינפוגראפיקה של GSK אודות אסתמה חמורה ותפקידם של האאוזינופילים. 

אודות נוקלה (מפוליזומאב)

מפוליזומאב אושרה לראשונה ב- 2015 ובישראל ב- 2016 עבור אסתמה אאוזינופילית חמורה, והיא התרופה הראשונה בקבוצה זו שהיא נוגדן מונוקלונאלי ספציפי לIL-5. היא מונעת מ- IL-5 להיקשר לקולטן שלו על פני השטח של האאוזינופילים. עיכוב ההיקשרות של IL-5 באופן זה מפחית את מספר האאוזינופילים בדם.

מפוליזומאב פותחה לטיפול במחלות המונעות על ידי דלקת הנגרמת על ידי אאוזינופילים. היא נבדקה ביותר מ- 3000 מטופלים ב-16 ניסויים קליניים במספר התוויות הנוגעות לאאוזינופילים ואושרה (תחת שם המוצר נוקלה) בארצות הברית, באירופה וביותר מ- 20 שווקים נוספים, כתוספת של טיפול תחזוקה עבור מטופלים עם אסתמה אאוזינופילית חמורה.

*בישראל נוקלה (זריקה תת-עורית במינון של 100 מ”ג של מפוליזומאב) מאושרת כטיפול נוסף לאסתמה רפרקטורית אאוזינופילית חמורה במטופלים בגירים מגיל 18 ומעלה. לסיכום מאפייני המוצר של נוקלה בישראל, בקרו באתר של משרד הבריאות:

          https://www.health.gov.il/Pages/HomePage.aspx                      

סימנים מסחריים הם בבעלותה של קבוצת החברות GSK או תחת רישיון שניתן לה.

מחויבותה של GSK למחלות נשימתיות

GSK הובילה את הדרך בפיתוח תרופות חדשניות כדי לקדם את הטיפול באסתמה וב-COPD במשך כמעט 50 שנה. במהלך חמש השנים האחרונות השקנו שש תרופות חדשניות המגיבות לצורך המתמשך של המטופל, שעד כה לא קיבל מענה, למרות הטיפולים הקיימים.  זו היא חברה מובילה בתעשייה, מבחינת רוחב, עומק וחדשנות, שפותחה על מנת להגיע אל המטופלים הנכונים, עם הטיפול הנכון.

GSK – חברת שירותי בריאות עולמית, המונעת על ידי המדע, שקבעה לעצמה מטרה מיוחדת: לעזור לאנשים לעשות יותר, להרגיש טוב יותר, לחיות זמן רב יותר. למידע נוסף בקרו באתר www.gsk.com

Nucala TM 100 mg- abbreviated PI

Therapeutic indication: Nucala is indicated as an add-on treatment for severe refractory eosinophilic asthma in adult patients.For full information see MOH approved prescribing information

Posology and method of administration: Nucala should be prescribed by physicians experienced in the diagnosis and treatment of severe refractory eosinophilic asthma

Adults: the recommended dose of mepolizumab is 100 mg administered subcutaneously once every 4 weeks. Nucala is intended for long-term treatment. The need for continued therapy should be considered at least on an annual basis as determined by physician assessment of the patients disease severity and level of control of exacerbations.The safety and efficacy of Nucala in children and adolescents under 18 years of age has not yet been established. No dose adjustment is required for elderly patients. No dose adjustment is required in patients with renal or hepatic impairment.

Nucala is for subcutaneous injection only and should be administered by a healthcare professional. It may be injected into the upper arm, thigh, or abdomen.The powder should be reconstituted prior to administration and the reconstituted solution should be used immediately (see full approved PI).

Contraindications: Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Warnings and precautions: Nucala should not be used to treat acute asthma exacerbations. Asthma-related adverse events or exacerbations may occur during treatment. Patients should be instructed to seek medical advice if their asthma remains uncontrolled or worsens after initiation of treatment. Abrupt discontinuation of corticosteroids after initiation of Nucala therapy is not recommended. Reduction in corticosteroid doses, if required, should be gradual and performed under the supervision of a physician. Hypersensitivity and administration-related reactions: Acute and delayed systemic reactions, including hypersensitivity reactions have occurred following administration of Nucala. These reactions generally occur within hours of administration, but in some instances have a delayed onset (i.e., typically within several days). These reactions may occur for the first time after a long duration of treatment. Parasitic infections: Eosinophils may be involved in the immunological response to some helminth infections. Patients with pre-existing helminth infections should be treated before starting therapy. If patients become infected whilst receiving treatment with Nucala and do not respond to anti-helminth treatment, temporary discontinuation of therapy should be considered.

This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per dose, i.e. essentially ‘sodium- free.

Fertility, pregnancy and lactation: Pregnancy: there is a limited amount of data (less than 300 pregnancy outcomes) from the use of mepolizumab in pregnant women. Mepolizumab crosses the placental barrier in monkeys.  Animal studies do not indicate reproductive toxicity (see section 5.3). The potential for harm to a human foetus is unknown.As a precautionary measure, it is preferable to avoid the use of Nucala during pregnancy. Administration of Nucala to pregnant women should only be considered if the expected benefit to the mother is greater than any possible risk to the foetus. Breast-feeding: there are no data regarding the excretion of mepolizumab in human milk.  However, mepolizumab was excreted into the milk of cynomolgous monkeys at concentrations of less than 0.5% of those detected in plasma. A decision must be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue Nucala therapy taking into account the benefit of breast-feeding for the child and the benefit of therapy for the woman. Fertility: there are no fertility data in humans. Animal studies showed no adverse effects of anti-IL5 treatment on fertility.

Undesirable effects: in clinical studies in subjects with severe refractory eosinophilic asthma, the most commonly reported adverse reactions during treatment were headache, injection site reactions and back pain. Very common: headache. Common: lower respiratory tract infection, urinary tract infection, pharyngitis,hHypersensitivity reactions (systemic allergic), nasal congestion, abdominal pain upper, eczema, back pain,administration-related reactions (systemic non allergic )local injection site reactions,pyrexia. Rare:anaphylaxis.

Trade marks are owned by or licensed to the GSK group of companies.

GSK (Israel) Ltd. Basel 25, Petach Tikva. Tel-03-9297100

Medical information service: il.medinfo@gsk.com

Adverse events reporting service: Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. Any suspected adverse events should be reported to the Ministry of Health according to the National Regulation by using an online form https://forms.gov.il/globaldata/getsequence/getsequence.aspx?formType=AdversEffectMedic@moh.gov.il. Additionally, you should also report to GSK Israel (il.safety@gsk.co.il)

Zinc code: il/nla/0051/18 10.2018