חלק מחולי הסרטן עלולים להגיב באופן חמור לטיפולים כימותרפיים נפוצים, אך למרות שישנן בדיקות העשויות לסייע בזיהוי חולים אלו בדיקה לחסר אנזים DPD (Dihydropyrimidine Dehydrogenase) או לפולימורפיזמים מסוימים בגן DPYD המקודד לאנזים זה זו אינה מצויה בשימוש נרחב.

החוקרים מסבירים כי העדר חלקי או מלא של האנזים מוביל להצטברות 5-Fluorouracil (5-FU) והפרו-תרופה, Capecitabine (קסלודה) לרמות רעילות ולעיתים מסכנות-חיים. שני התכשירים הכימותרפיים הללו מצויים בשימוש נרחב לטיפול בסרטן מעי גס ורקטום, כמו גם לטיפול בסרטן שד וממאירויות אחרות.

למעשה, בשנת 2018 פורסמה המלצה מטעם ה-French Group on Clinical Pharmacology in Oncology להשלים בדיקות סקר של כל החולים לנוכחות חסר DPD במטרה לזהות “דגל אדום” של מטופלים בסיכון לרעילות חמורה של 5-FU.

מומחים מאירופה שאלו בפתיחות אם בדיקת DPD צריכה לשמש כחלק מהטיפול האונקלוגי, במטרה לשמור על בטיחות החולים מפני השלכות פטאליות של טיפולים אלו. עם זאת, שני מומחים מבריטניה שעסקו בנושא הגיעו למסקנות הפוכות. כאשר פנו בשאלות בנושא לשלושה מומחים מארצות הברית, הם לא תמכו בבדיקה שגרתית של DPD והציגו את הטיעונים שלהם.

פרופ’ רוברט דיאסיו ממרכז הסרטן במאיו קליניק הסביר כי הבעיה היא שישנם מעל 300,000 מקרי בכל שנה בארצות הברית בהם בוחרים ב-5-FU או Capecitabine. כיום, בדיקת הגנוטיפ הזמינה יכולה לזהות ארבע מוטאציות נפרדות בגן, אשר נקשרו עם חסר DPD. הנחיות בינלאומיות תומכות במדידת ארבע המוטאציות הללו, אך בפועל אלו אחראיות רק ל-5% מהחולים עם חסר DPD. 

במהלך עשרות שנות המחקר של גן DPYD, החוקרים זיהו בין 70-80 וריאנטים גנטיים אחרים בגן, אשר נקשרו גם כן עם פעילות DPD ירודה, אשר עשויים להציב את החולים בסיכון לרעילות חמורה משנית ל-5-FU. לאור זאת, ע”י קביעת הגנוטיפ של חולים לזיהוי ארבע מוטאציות אלו, ניתן יהיה למנוע מחלק מהחולים לפתח תגובה חמורה, אך במידה ואין עדות למוטאציות אלו, עדיין אין הדבר מעיד כי המטופל לא צפוי לרעילות עקב הטיפול. אמנם ניתן להשלים בדיקה אנזימטית תפקודית לזיהוי חסר DPD, אך מדובר מסורבל ואינה קלה לשימוש.

פרופ’ אלן ואנוק מאוניברסיטת קליפורניה טוען כי כמעט ומעולם לא נתקל במקרי חסר DPD במהלך שנות עבודתו כאונקולוג. להערכתו, השכיחות של חסר DPD נמוכה מאוד ולכן אין מקום לבדיקות אלו לממצא כה לא נפוץ. הוא מוסיף עוד כי טיפול ב-5-FU ניתן כיום כעירוי רציף, דבר אשר מפחית משמעותית את הסיכון לרעילות חמורה, מאחר ושיא רמות התרופה אינו מגיע לרמות התרופה כאשר ניתנת כבולוס.

פרופ’ ווי מה ממרכז מאיו קליניק סבור כי לא רק שהבדיקה הנוכחית לזיהוי וריאנטים בגן DPD אינה מושלמת, אלא גם כי מוטאציות DPYD למעשה מופיעות רק במחצית מהחולים שפיתחו רעילות חמורה של 5-FU. גורמי סיכון אחרים לרעילות כוללים מוטאציות בגנים אחרים, הפרעה בתפקוד כלייתי וגיל מתקדם.  יתרה מזאת, תופעות לוואי קטסטרופאליות אפשריות של 5-FU ייתכנו גם בחולים ללא חסר DPD. כיום יש גם נוגדן בשם Uridine Triacetate, העשוי לשמש לטיפול ברעילות משנית ל-5-FU.

לאור זאת, בשלב זה לדעת מומחים אלה כי בארצות הברית אין מקום לבדיקה רוטינית לזיהוי חסר DPD והמומחים בתחום אינם סבורים כי יש מקום להשלים בדיקה זו.

מתוך אתר מדסקייפ