אינסולינים בזאליים – איזו התקדמות עשינו? סיכום מאמר סקירה מאת Owens (מתוך Diabetes Metabolism Research and Reviews)

בסקירה שפורסמה בכתב העת Diabetes Metabolism Research and Reviews מנסים המחברים, בראשותו של Owens, לשפוך אור על הפיתוחים מהשנים האחרונות בתחום האינסולינים הבזאלים (Detemir, Glargine, Degludec, LY2605541, U300) בדגש על הערכת מחקרי פאזה 3 שנערכו עם האינסולין Degludec לעומת האינסולין הבזאלי Glargine.

המחברים מציינים כי מאז הושקו Glargine (פעם ביום) ו-Detemir (1-2 פעמים ביום) לראשונה בשנות ה- 2000 , הם הראו שיפורים ניכרים בתכונות הפרמקוקינטיות והפארמקודינמיות, ובעיקר בזמן הפעילות הארוך יותר לעומת האינסולינים השונים שהיו בשימוש עד אז , ובסיכון נמוך יותר להיפוגליקמיות.

כידוע, לאחרונה אושר לשימוש באירופה (וגם בישראל) אינסולין דגלודק שהוא אינסולין אנלוג. המחברים מזכירים כי דגלודק נדחה עד כה לשימוש בארה”ב ע”י ה-FDA.

במסגרת הסקירה בוחנים המחברים את הפרמטרים המרכזיים של האינסולינים הקיימים והעתידיים, בדגש על היעילות והבטיחות של Degludec על בסיס המחקרים שפורסמו עד כה, ומסקנות ה-FDA שנובעות מהם:

השוואת יעילות:

11 מחקרים של פאזה III נערכו לצורך בחינת יעילותו ובטיחותו של Degludec. קבוצת הביקורת (ברוב המחקרים) הייתה אינסולין Glargine. המחקרים בדקו אי נחיתות של Degludec לעומת קבוצת הביקורת, כאשר הרף הנקבע הוא הבדל של ערכי A1c של פחות מ-0.4% בין הקבוצות. 5 מחקרים בחולים עם סוכרת מסוג 2, הראו כי הירידה הממוצעת בערכי A1c הייתה קטנה יותר (אך לא מובהקת סטטיסטית) בקבוצת הDegludec- לעומת קבוצת ה-Glargine. במחקרים אשר בדקו את מתן ה-Degludec 3 פעמים בשבוע, לעומת זריקה יומית של Glargine, היעד של אי-הנחיתות לא הושג, והירידה בערכי A1c בקבוצת ה-Degludec הייתה קטנה באופן מובהק סטטיסטי לעומת קבוצת ה-Glargine. תוצאה זו והיארעות של היפוגליקמיות מרובות, הובילו להפסקת מתן התרופה באופן זה.

כמו כן, אחוז החולים שהגיעו לערכי A1c<7% היו נמוכים יותר בקבוצת ה-Degludec לעומת קבוצת הביקורת בכל המחקרים, למעט שני מחקרים: מחקר מול סיטגליפטין ומחקר מול אינסולין Detemir.

השוואת הסיכון להיפוגליקמיה:

בכל מחקרי פאזה III של אינסולין Degludec, ההיפוגלקמיה הוגדרה כאחת משתי אפשרויות: היפוגליקמיה חמורה או ערך סוכר מתחת לרף של 56mg/dl ללא קשר לסימפטומים. הגדרה זו הינה שונה מזו של ה-ADA (האגודה האמריקאית לסוכרת) אשר מגדירה היפוגליקמיה כבדיקת סוכר מתחת ל-70mg/dl בנוסף לקיומם של סימפטומים. היפוגליקמיה לילית הוגדרה במחקרי פאזה 3 כהיפוגליקמיה המתרחשת בין 00:00 ל-05:59 וזאת למרות שבמחקרי הפאזה ה-2 הם הוגדרו בין השעות 23:00 ל-05:59.

המחברים מציינים כי בחלק מהמחקרים, חלה ירידה בשיעור ההיפוגליקמיה, בעיקר הלילית, בקבוצת הDegludec- לעומת התרופה המושווית. עם זאת, נצפתה חוסר עקביות בתוצאות בין המחקרים. במחקרי Basal Only בחולי סוכרת מסוג 2 שיעור ההיפוגליקמיה הכללית והלילית היה דומה בין Degludec לGlargine- (1.2-3.7 אירועי היפוגליקמיה לשנות חשיפה של המטופל לתרופה בקבוצת ה-Degludec  לעומת 1.3-3.7 בקבוצת ה-Glargine).

באופן כללי לא היו הבדלים באירועי ההיפוגליקמיה הכללית בין קבוצת ה-Degludec לקבוצת הביקורת במחקרים בהם התרופה ניתנה באופן קבוע או משתנה. אך כאשר Degludec ניתן 3 פעמים בשבוע, הדבר גרם לעליה משמעותית בהיפוגליקמיה הכללית והלילית לעומת זריקה חד יומית של Glargine. כמו כן, נצפתה עליה משמעותית באירועי ההיפוגליקמיה בקבוצת ה-Degludec לעומת קבוצת הסיטגלפטין.

ע”פ הסקירה בדומה להיפוגליקמיה הכללית, נצפתה חוסר עקביות גם בשיעור ההיפוגליקמיה הלילית בין המחקרים השונים. לדוגמא, במחקר הגדול ביותר בחולי סוכרת מסוג 1 היארעות היפוגליקמיה לילית במשך ה-6 שעות (00:01-05:59) היתה נמוכה יותר בקבוצת הDegludec-. עם זאת, במדידה לאורך כל 24 השעות ביממה , כמות ההיפוגליקמיות הייתה גבוהה בצורה משמעותית ב-Degludec בהשוואה ל-Glargine.

לאור חוסר העקביות בתוצאות מחקרי פאזה III, ניתח ה-FDA מחדש את התוצאות ע”י הקריטריון אשר הוגדר ב-ADA. חוסר עקביות זה המשיך גם לאור הניתוח המחודש, למשל, במחקרים 3579 ו-3586 אשר הראו כי בזרוע מטופלי דגלודק חלה ירידה של 18% ו-19%  בהיפוגליקמיה הכללית לעומת התרופה המושווית. לאחת החלת הקריטריון של ה-ADA, התוצאות הראו דווקא כי בזרוע הדגלודק היו 8% יותר היפוגליקמיות אל מול התרופה המושווית בכל אחד מהמחקרים.

כמו כן, בניתוח נתוני ההיפוגליקמיה הלילית לאחר הוספת שעתיים לטווח בו הוגדרה ההיפוגליקמיה, ההבדלים בין Degludec לזרוע הביקורת קטנו בצורה משמעותית.

למרות ההבדלים, לכאורה, בכמות ההיפוגליקמיות הליליות, הדבר לא בא לידי ביטוי בנקודה הקצה המורכבת של חולים אשר הגיעו ליעד מטרה של A1c<7% ללא היפוגליקמיות. נקודת קצה מורכבת זו הייתה דומה בין קבוצת הדגלודק לקבוצת הביקורת.

ממצאים אלה לדעת מחבר מאמר הסקירה מעידים כי לא הודגם יתרון ברור של הטיפול בDegludec- לעומת התרופה המושווית באשר לסיכון להיפוגליקמיה.

בטיחות קרדיו-וסקולרית

המחברים מציינים כי החל משנת 2008, ה-FDA ממליץ על כך שכל תרופה פומית לסוכרת מסוג 2 תוכיח כי אינה מעלה את הסיכון לאירוע קרדיו-וסקולרי. תרופות מאושרות, בדרך כלל, כאשר הטווח העליון של נקודת הקצה המורכבת MACE (Major CV event) קטנה מ-1.8. אמנם, אינסולינים פטורים מדרישה זו, אך ה-FDA מבקש מחברות התרופות לעקוב אחר אירועים אלו.

המחברים מדגישים כי ניתוח מעודכן של ה-FDA, ממאי 2012, של מחקרי Degludec הכוללים 7716 שנות חשיפה לתרופה הראו מגמה של עליה באירועים הקרדיווסקולרים של 67% לעומת זרוע הביקורת כאשר גבול העליון היה יחס סיכון יחסי של 2.75 (במקום 1.8 הנדרש). לאור נתונים אלו, מסבירים המחברים, ה-FDA ביקש נתונים ממחקר קרדיו-וסקולרי ייעודי, וזאת לפני אישור התרופה בארה”ב.

במסגרת הסקירה מציגים המחברים גם נתונים מצומצמים על הפיתוחים של אינסונילים בזאלים עתידיים: Pegylated Lispro של חברת Eli Lilly והפורמולציה המרוכזת של Glargine (U300) של חברת סאנופי. כמו כן, המחברים גם מתייחסים לאינסולינים הבזאליים הזמינים לשימוש היום: Glargine של חברת סאנופי וה-Detemir של חברת נובו-נורדיסק, שלהערכתם מהווים את ההתפתחות המשמעותית והחשובה ביותר של הטיפול באינסולינים בזאלים בעשרות השנים האחרונות.

Owens DRMatfin GMonnier L. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: What progress have we made? Diabetes Metab Res Rev 11 September 2013

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

הנך גולש/ת באתר כאורח/ת.

במידה והנך מנוי את/ה מוזמן/ת לבצע כניסה מזוהה וליהנות מגישה לכל התכנים המיועדים למנויים
להמשך גלישה כאורח סגור חלון זה