בהרצאתו בכנס CVD בתל אביב התמקד פרופ’ דורון זגר בסוגיית המניעה הקרדיווסקולרית באמצעות הורדת ה-LDL כולסטרול.

עד היום, מסביר פרופ’ זגר, היה קשר ליניארי הפוך ברור בין רמת LDL כולסטרול לסיכון לאירועים קרדיווסקולריים , כאשר הקו הסתיים ברמה של LDL כולסטרול של 70 מ”ג/ד”ל.

פרופ’ זגר מדגיש כי גם לאחר טיפול מיטבי עם סטטינים פוטנטיים כמו אטורסטטין 80 מ”ג עדיין נותר סיכון שארייתי גבוה למדי לאירועים קרדיווסקולריים. (כ-20% לתקופה של כ-30 חודשים) .

משפחת התרופות החדשה מקבוצת מעכבי ה-PCSK9 נכנסת כאן לתמונה. לאחר הסבר מרתק ובהיר של מנגנון הפעולה של ה-PCSK9 והשפעתו על רמת ה-LDL כולסטרול בדם, והעובדה המעניינת שלאנשים עם מוטציה בגן של PCSK9 רמות נמוכות יותר של LDL-C וסיכון קרדיווסקולרי דרמטי קטן יותר של בין 50% ל-90% תלוי בגזע (לבנים ושחורים בהתאמה).

זה הוביל לפיתוח נוגדנים כנגד המולקולה PCSK9 וכיום יש 2 תרופות זמינות, האלירוקומאב (פראולנט) של סאנופי והאבולוקומאב (רפאטה) של אמגן שלדברי פרופ’ זגר הן אותן מולקולות (עם הבדלים מזעריים) הניתנות בזריקה תת עורית אחת ל-2-4 שבועות.

בהמשך סקר פרופ’ זגר את המחקרים שנעשו במסגרת תכניות המחקר של שתי התרופות אשר הראו שתחת הטיפול הירידה ל-LDL-C מגיעה לרמות שעד כה לא הכרנו, סד”ג של כ-15-30 מ”ג/ד”ל.

המחקרים כללו מטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית (FH) , חולים בסיכון קרדיווסקולרי מאוד גבוה , וחולים שאינם סבילים לטיפול בסטטינים.

בכל המחקרים הטיפול במעכבי ה-PCSK9 ניתן בתוספת למינון מקסימלי נסבל של סטטינים. התוצאות עקביות בכל המחקרים הורדה בקבוצת הטיפול במעכבי PSCK9 של רמות ה-LDL-C בשיעור הרבה יותר גבוה מאשר פלצבו או אזטימיב (כ-45% הורדה לעומת כ-15%) .

פרופ’ זגר מדגיש כי בכל המחקרים לא הייתה כל עדות או רמז לחשש בטיחותי כלשהו (למעט רגישות חולפת באתר ההזרקה עצמו) תחת הטיפול בעכבי PSCK9 גם כאשר רמות ה-LDL-C הגיעו לרמות מאוד נמוכות כאמור.

כעת, מסביר פרופ’ זגר, כאשר מציבים גם את הנתונים על אירועים קרדיווסקולריים מול רמות ה-LDL כולסטרול ניתן לראות שהגרף הידוע והמוכר נשאר אותו גרף, כלומר ככל שה-LDL-C נמוך יותר, פחות אירועים קרדיווסקולריים, אלא שכעת הגרף לא נעצר ב-70 מ”ג/ד”ל אלא ב-15-20 מ”ג/ד”ל.

בעקבות המחקרים הללו, החברה האירופאית לקרדיולוגיה, מציין פרופ’ זגר, הגדירה לפני כחצי שנה את המטופלים שבהם יש לשקול טיפול בתרופות אלה:

·         חול לב או סוכרת עם פגיעה באברי מטרה שעל אף טיפול מקסימלי בסטטינים ואזטימיב נמצאים עדיין ברמות LDL של מעל 140 מ”ג/ד”ל.

·         מחלת FH חמורה ללא מחלת לב שעל טיפול מיטבי נמצאים עם LDL-C מעל 200 מ”ג/ד”ל או מעל 175 מ”ג/ד”ל במידה וקיים גורם סיכון קרדיווסקולרי נוסף.

·         כל החולים עם FH הומוזיגוטי.

בהמשך סקר פרופ’ זגר גם את מחקר ה-GLAGOV שהראה את השפעת הטיפול באבולוקומאב על גודל הפלאק הטרשתי בעורקים הכליליים, תוך שהוא מדגיש שהירידה בנגע הטרשתי תחת הטיפול באבוקולומאב בהשוואה לסטטינים הייתה קיימת גם בקרב מטופלים שנכנסו למחקר עם רמות LDL-C של 70 מ”ג/ד”ל המהווים עדיין יעד טיפולי…

במחקר ה-FOURIER שגם בוצע על אבולוקומאב דווח לראשונה על ממצאים קליניים. המחקר שכלל 26,000 משתתפים שהוגדרו כבעלי סיכון קרדיווסקולרי גבוה שחולקו בין סטטינים ופלצבו להוספת אבוקולומאב לסטטינים הראה שהטיפול היה נסבל היטב בשתי הקבוצות ללא הבדלים ביניהם, ונמשך לאורך 3 שנים. 

מרמת בסיס  של LDL-C של 92 מ”ג/ד”ל ה-LDL-C ירד לכ-30 מ”ג/ד”ל בזרוע האבוקולומאב וללא שינוי בזרוע הפלצבו. מבחינת אירועים קרדיווסקולרים נמצאה ירידה של 15% ביעד המחקר המרכזי (שכלל שילוב של תמותה קרדיווסקולרית, MI שבץ ואישפוזים קרדיווסקולריים: ירידה מ-14.6% בפלצבו ל-12.6% בזרוע הטיפולית) . בניתוח לפי יעד מחקר משני שכלל תמותה מאירוע קרדיווסקולרי הייתה ירידה של 20% (מ-9.9% ל-7.9%) . פרופ’ זגר מציין שהמחקר לא הצליח להראות ירידה בתמותה קרדיווסקולרית או תמותה מכל סיבה.

ניתוח לפי תתי קבוצות הראה שהתועלת הושגה ללא קשר לסוג האבחנה הראשוני של החולה או לרמת ה-LDL-C הבסיסי שלו. גם כאן, הגרף המצביע על הקשר הליניארי ההפוך בין רמות LDL-C לאירועים קרדיווסקולריים היה תקף והוא נמשך עד לרמה של LDL-C של 20 מ”ג/ד”ל.

פרופ’ זגר מציין שההבדל בין עקומות האירועים נפתח כבר בשנת הטיפול הראשונה , אך הפער הולך וגדל בשנה השנייה, כלומר ככל שהטיפול נמשך ליותר זמן, ההשפעה המיטיבה של מעכבי ה-PCSK9 גדולה יותר.

מבחינת בטיחות לא היו כל עדויות לבעיות כלשהן, לרבות הפרעות נוירו-קוגניטיביות שתת אנליזה שבוצעה לא מצאה כל רמז לפגיעה כלשהי תחת הטיפול במעכב ה-PCSK9 .

לסיום הזכיר פרופ זגר שהמחקר שבו הוא מעורב, ה-ODYSSEY OUTCOMES ,  הבודק את אלירוקומאב , אמור להסתיים בשנה הקרובה. מחקר זה מבוצע על מטופלים שעברו לאחרונה אירוע כלילי חד ושרמת ה-LDL-C שלהם מעל 70 מ”ג/ד”ל על אף טיפול מיטבי בסטטינים. בהשוואה למחקר ה-FOURIER החולים במחקר זה יהיו ברמת סיכון גבוהה יותר ומשך המעקב יהיה ארוך יותר, כך שיהיה מעניין וחשוב לראות את תוצאות היעילות והבטיחות.

לסיום מציין פרופ’ זגר כי נראה שהיעד המקובל היום של 70 מ”ג/ד”ל יצטרך להתעדכן. הוא מזכיר עם זאת שמדובר בטיפול יקר ולכן יש מקום לשיקולי עלות/תועלת בבחירת המטופלים המתאימים.

בנוסף, מדגיש פרופ’ זגר, הטיפול החדש אינו מרפא את טרשת העורקים בכולם, אך נראה שטיפול אגרסיבי באמצעותם ובשלבים מקודמים יותר בחיים עשויים להוביל להפחתה עוד יותר גדולה בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים.

לצפייה בהרצאה