גנטיקה

רק אחרי שחטפה שבץ מוחי, היא אובחנה כחולה בפברי / מאמר אורח מאתר פרופ’ גאונה אלטרסקו

שבץ

למעלה מ-20 שנה התלוננה ג’ על כאבים איומים בכפות הידיים והרגליים ותחושה של ‘שריפה’. היא עברה אינספור בדיקות מסוגים שונים, עברה מרופא מומחה אחד לשני, נטלה משככי כאבים, ואף הופנתה לאבחון אצל פסיכולוג מאחר ועלה חשד שהתלונות הן על רקע נפשי. ג’, שהסבל שלה היה קשה מנשוא, שקעה בדיכאון בגלל הכאבים ששיבשו את שגרת חייה, אך בעיקר משום שאיש לא האמין לה. רק כשהייתה בת 52, ולאחר שלקתה בשבץ מוחי ועברה בדיקות כדי למצוא את הגורם לשבץ, נמצא שהיא סובלת ממחלה בשם פברי. אמנם, הסימנים למחלה היו שם כבר הרבה זמן, אך השילוב בין אי מודעות למחלה נדירה וסימניה והעובדה שלא ידוע במשפחתה על סיפור דומה, הביא לשנים ארוכות של סבל ואי אבחון של המחלה.

סיפורה של ג’ מאפיין את רוב חולי פברי, כאשר עובר זמן רב בין הופעת הסימנים עד אבחון. לעתים המחלה מתגלה במקרה עוד לפני הופעת תופעות קליניות. כך לדוגמה א’, גבר בשנות ה- 30 לחייו, שירת בתפקיד לוחם בצבא ומאוחר יותר השתלב במערך שירות הביטחון. בבדיקות שגרתיות שערך במהלך השירות, נמצא שיש לו חלבון בשתן. א’, שהיה אדם בריא לחלוטין עד אז וללא תלונות קודמות הנוגעות למצבו הגופני, עבר מספר בדיקות שניסו לבחון את סיבת ההפרשה המוגברת של החלבון בשתן. לאחר שבוצעה לו ביופסיה כלייתית נמצא שהתמונה הפתולוגית מתאימה למחלת פברי. בהמשך עבר בירור גנטי שאימת את תוצאות הביופסיה. ייתכן שאם א’ לא היה עובר בדיקות שגרתיות, היו חולפות עוד מספר שנים במהלכן היה מגיע למצב של אי ספיקה כלייתית בשל המחלה, ואז מצבו היה גרוע הרבה יותר.

מחלת פברי משתייכת לקבוצת מחלות אגירה ליזוזומליות תורשתיות והיא נובעת מחסר באנזים -α-גלקטוזידאז A (α-galactosidase A) הנגרם כתוצאה ממוטציה בגן GLA הנמצא בכרומוזום x. הפגיעה מובילה להצטברות איטית של חומר שומני-סוכרי (בעיקר חומר הנקרא GL-3) בתאים שונים בגוף, ולשקיעתו בדפנות כלי דם קטנים, עצבים ותאים, כולל את  הכליות ושריר הלב.
מדובר במחלה גנטית וברוב המקרים המחלה מורשת. לאור זאת שמדובר בגן הנמצא על כרומוזוםx , אשה נשאית מעבירה בסיכוי של 50% בכל הריון את כרומוזום ה- x הנושא את השינוי הגנטי בגן GLA. לגברים יש רק כרומוזוםx  אחד, דבר שמסביר מדוע ברוב המקרים גברים עם מחלת פברי סובלים מפגיעה יותר קשה מאשר נשים. בהיעדר היסטוריה משפחתית ידועה, מעט מאוד גברים מאובחנים לפני בגרותם. בכ-10% מהמקרים מדובר בשינוי חדש שהתרחש אצל פרט מסוים במשפחה. למרות שנשים הן “רק נשאיות”, כ-70% מהנשים מבטאות סימני מחלה. אבחון סופי של המחלה הינו על ידי ריצוף ומציאת מוטציה בגן ה-GLA.
ההערכה של שכיחות המחלה באוכלוסייה היא של 1 מתוך 55,000-100,000 לידות זכר, אך ככל הנראה מדובר בתת הערכה של השכיחות האמיתית, בעיקר לגבי ביטויים קלים יותר של המחלה.

הפגיעה במחלת פברי היא רב מערכתית מורכבת המאופיינת קלינית באירועי שבץ מוחי, אי ספיקה כלייתית מתקדמת, פגיעה לבבית והגדלה של החדר השמאלי בלב.
קיימים מספר סימנים נוספים של המחלה: כאבים כרוניים נוירופטיים בעיקר בידיים וברגליים, נגעי עור אופיניים, הפרעות במערכת העיכול. חשוב לציין שלא תמיד כל הסימנים קיימים אצל אותו חולה. חלק מהחולים סובלים רק משבץ מוחי או מאי ספיקת כליות.
הפרעות קצב לבביות והפרעות בהולכה בלב הן ביטויים שכיחים ומוקדמים של מחלת פברי ולעיתים קרובות יוצרות תסמינים בשלב מוקדם, בעשור השני של החיים. הנתונים מראים כי ל-40%-60% מהחולים בגילאי 30-50 יהיו תסמינים קרדיו-וסקולריים הרחבה של החדר השמאלי, הפרעות קצב, פיברוזיס של הלב שיכול להוביל להתקף לב, וכי 10%-20% מהחולים נזקקים לקוצב לב קבוע.
אי ספיקה כלייתית שכיחה בעיקר בקרב גברים החולים בפברי, כאשר הסימן הראשון יופיע לעתים קרובות בעשור השלישי ויתבטא תחילה באי יכולת לרכז את השתן ולאחר מכן בהופעת חלבון בשתן. הפגיעה בכליות עלולה להוביל לכשל כלייתי ולצורך בדיאליזה ובהשתלת כליה ואף תוביל למוות.
הופעה אחרת משמעותית ביותר היא מחלת כלי דם מוחיים. הנתונים מראים כי שכיחות שבץ מוחי בקרב חולי פברי גבוהים פי 12 משכיחותם באוכלוסייה הכללית. התקפים איסכמיים חולפים ושבץ מוחי עלולים להתרחש בגיל צעיר יחסית, וההערכה היא שכ- 16% מהחולי פברי יפתחו שבץ מוחי.
הטיפול מחייב גישה הלוקחת בחשבון את הפגיעה הרב מערכתית, תוך שימת לב למניעת סיבוכים אפשריים של המחלה ומעקב צמוד. מודעות לביטויי המחלה השונים וזיהוי החולים בשלב מוקדם ככל האפשר יזרזו את האבחנה המוקדמת והתחלת הטיפול, ובכך ייחסכו מהחולים סיבוכים רב מערכתיים בלתי הפיכים.

בנוסף  לטיפול תומך, קיים כיום גם טיפול ספציפי למחלת פברי. הראשון הוא טיפול באנזים חלופי –
(Enzyme Replacement Therapy)ERT  המיוצרים בטכניקות שונות על ידי שורות תאים מהונדסים גנטית. קיימות שתי תרופות הניתנות דרך הוריד , Agalsidase α (Replagal) ו- (Fabrazyme) Agalsidase β. בשתי התרופות הוכחה יעילות לגבי הקטנה של גודל שריר הלב ושמירה או שיפור של תיפקוד כלייתי. בנוסף, הטיפול יעיל להפחתה משמעותית של הכאבים. חסרונו של טיפול מסוג זה הוא מתן דרך הוריד פעם בשבועיים ומשך הטיפול שהינו בין שעה ל-4 שעות.
השני, טיפול פומי – לאחרונה אושר בישראל טיפול חדש וראשון מסוגו במחלת הפברי, השייך לקבוצת פרמקולוגית חדשה  ,Chaperone Therapyהתרופה GALAFOLD (migalastat) ניתנת בטיפול פומי (כדורים לבליעה) אחת ליומיים. כאשר קיימת מוטציה בגן GLA  החלבון לא מצליח לעבור בין הגופיפים בתא ולתפקד. תרופה זו מאפשרת העברת החלבון העצמי לליזוזום, בו הוא פועל לפינוי חומרי האגירה.
התרופה אינה מתאימה לכל חולי פברי. מדובר בתרופה מותאמת אישית המיועדת לחולים בעלי מוטציות מסוימות, הניתנות לזיהוי מראש על-ידי ריצוף של הגן GLA (בעולם 35-50% מהחולים יכולים לקבל את הטיפול זה).

מחקרים הראו כי התרופה החדשה שיפרה באופן מובהק את רמות השקיעה של חומרי האגירה בכליה, ועצרה את הידרדרות המחלה אצל חולים מורכבים, כאלה שהייתה אצלם מעורבות של המחלה בשתי מערכות גוף לפחות (בעיקר לב וכלייה), לאורך 48 חודשי מעקב.
עוד נמצא כי בחולים עם היפרתרופיה של החדר השמאלי נמצא שיפור משמעותי לאחר הטיפול.

מחלת פברי היא מחלה נדירה ובישראל ידועים כיום כ-35 חולים. מודעות לביטויים השונים של המחלה בשלב מוקדם ככל האפשר, כמו גם הקפדה על ביצוע של בדיקות שגרתיות, עשויים להעלות את שיעור האבחנה המוקדמת ומתן טיפול מותאם, ובכך לחסוך מהחולים כאב רב וסיבוכים רב מערכתיים.

פרופ’ גאונה אלטרסקו היא מנהלת היחידה לאבחון גנטי טרום-השרשתי במכון לגנטיקה רפואית במרכז הרפואי שערי צדק

 Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal
storage disorders. JAMA. 1999;281:249-54. [PMID: 9918480]


 Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, Murray GJ, Quirk JM, Altarescu
G, et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A
activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002;81:
122-38. [PMID: 11889412]


 European FOS Investigators. Natural history of Fabry disease in females in the
Fabry Outcome Survey. J Med Genet. 2006;43:347-52. [PMID: 16227523]
10. FOS European Investigators. Clinical manifestations of Fabry disease in
children: data from the Fabry Outcome Survey. Acta Paediatr. 2006;95:86-92.
[PMID: 16498740]


 Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann
C, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients
in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004;34:236-42. [PMID:
15025684]


Linhart A, Magage S, Palecek T, Bultas J. Cardiac involvement in Fabry
disease. Acta Paediatr Suppl. 2002;91:15-20. [PMID: 12572837]

 Grewal RP, Barton NW. Fabrys disease presenting with stroke. Clin Neurol
Neurosurg. 1992;94:177-9. [PMID: 1324819]

 Moore DF, Altarescu G, Ling GS, Jeffries N, Frei KP, Weibel T, et al.
Elevated cerebral blood flow velocities in Fabry disease with reversal after enzyme
replacement. Stroke. 2002;33:525-31. [PMID: 11823664]

Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA 3rd, Sabnis S, Moore DF, Weibel T,
et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial.
JAMA. 2001;285:2743-9. [PMID: 11386930]

 Germain D, Hughes D, Nicholls K, et al. Treatment of Fabrys Disease witthe Pharmacologic Chaperone Migalastat. NEJM.2016; 375:545-555

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

    הנך גולש/ת באתר כאורח/ת.

    במידה והנך מנוי את/ה מוזמן/ת לבצע כניסה מזוהה וליהנות מגישה לכל התכנים המיועדים למנויים
    להמשך גלישה כאורח סגור חלון זה