(*) מנהל מרפאת גיל המעבר, הקריה לבריאות האדם- רמב’ם חיפה, מכבי מחוז הצפון

אחת לשלוש שנים מתקיים הכנס התלת שנתי של האגודה העולמית לגיל המעבר      ( IMS- International Menopause Society) . השנה נערך הכנס בקנקון במקסיקו בהשתתפות למעלה מאלפיים משתתפים מ-58 מדינות בעולם. בכנס זה, הנחשב לחשוב בתחום רפואת גיל המעבר, מציגים מיטב החוקרים וקלינאים העוסקים בתחום , מכל העולם, את החידושים האחרונים במחקר הבסיס ובתוצאות מחקרים קליניים שנעשו בשלוש השנים האחרונות, מאז הכינוס הקודם. כמו כן מתבצעים בו הרבה שיחות ומפגשים עם החלפת דעות ושיתוף בניסיון הקליני שנצבר בתחום במקומות שונים בעולם.

בשלושת הכנסים הקודמים עמדו הכנסים בצל גדול ומאיים של מחקר בריאות הנשים ( WHI-Women’s Health Initiative). כזכור מחקר זה הטיל צל ענק על הטיפול ההורמונאלי היות וטען שיש קשר בין טיפול הורמונאלי ועליה בשכיחות סרטן השד, ובמקביל לא מצא יעילות של טיפול הורמונאלי במניעת מחלות לב , גורם התמותה מספר אחד. מאז כבר פורסמו אינספור מאמרים המוכיחים את הטעות שעשו החוקרים בצורת החישוב שלהם ( למשל נשים מבוגרות , בממוצע גיל תחילת ההשתתפות היה 63, איחוד תוצאות בין כל טווח הגילאים מ50-80 ללא חלוקה לפי גילאים צעירים יותר ומבוגרות יותר ועוד). אבל תוצאות אלו, שהוכיחו את חסרונות המחקר ,לא הובאו לידיעת הציבור  עקב שיקולים עיתונאיים. מבחינה רפואית פרסום המחקר גרם לכך שחוקרים רבים ומעבדות מרובות בעולם  החלו לבדוק איפה בדיוק העובדות היכולות לאשר או לשלול את ממצאי המחקר ברמה מדעית מובהקת.

והפעם , חיוך גדול היה על פניהם של חשובי האנשים העוסקים בתחום. חיוך של שביעות רצון מתוצאות המחקרים שגרמו לאווירה מאד חיובית בכנס.  הסיכום הסופי של הכנס היה שהמטוטלת הידועה ברפואה שוב נוטה , ובגדול, לכיוון הטיפול ההורמונלי.

מה קרה בעשור שאחרי ה-WHI?

פיליפ סארל מהרווארד וצוותו בדקו שיעורי התמותה של נשים בגילאים 50-59 בעשור השנים שחלפו לאחר פרסום מחקר ה WHI. לאחר ניפוי של מקרי התמותה שאינם קשורים לגיל (תאונות, סרטנים , זיהומים וכו’) הם הגיעו למסקנה שלמעלה מתשעים אלף ( 92,600) נשים מתו מות מיותר כתוצאה מהימנעות מלקיחת הורמונים כלומר היו בחיים כיום אילולא נבהלו מאותו מחקר.

טיפול הורמונלי ומחלות קארדיו-וסקולאריות:

סוגיית היעילות של הטיפולים בהורמונים ומחלות קארדיו-וסקולאריות, התקפי לב ואירוע מוחי, נדונו ע’י מספר מרצים . פרופ’ הודיס הווארד מקליפורניה, אחד מהחוקרים של מחקר WHI דיבר על שני מחקרים גדולים שהחלו לפני חמש שנים, ואשר מטרתם הייתה מחקר פרוספקטיבי, ראנדומלי, כפל סמוי, בו טופלו נשים במנופאוזה ע’י הורמונים מתוך מטרה לבדוק האם הורמונים מועילים ללב. נבדקו נשים שהיו לא יותר משלוש שנים בגיל המעבר ( מקר ה- KEEPS) ונשים שהחלו טיפול הורמונאלי 6 שנים ועשר שנים או יותר, לאחר המנופאוזה ( מחקר ה ELITE). נבדקו קאלציפיקציות בדופן כלי הדם הקורונאריים כעדות לתהליכים אטרוסקלרוטיים אשר יכולים להימנע ע’י אסטרוגן. שני המחקרים אכן אישרו את היעילות והתועלת של מתן אסטרוגן למניעת אותם תהליכים . מחקר זה גם אישש את מושג “חלון ההזדמנויות”-  קרי יש להתחיל הטיפול ההורמונאלי מוקדם ככל האפשר למועד הפסקת הווסתות ולא להמתין. יתר  המשמעויות הקלינית של הממצאים עדין זקוקה להערכה לאורך ציר זמן. אולם, כבר עתה די ברור שלהורמונים אין אפקט שלילי על מחלות קארדיו-וסקולאריות . לפי הערכת פרופ’ מייסון מניו-יורק, הדוגל מאד באפקט המיטיב של טיפולי הורמונאלי על  הלב, התוצאות מעידות על כך שיש , חד משמעית, להמליץ על טיפול הורמונאלי כטיפול מונע מחלות קארדיו-וסקולאריות. תוצאות מחקרים אלו אומצו ע’י איגוד הקארדיולוגים בארה’ב שפרסמו , לראשונה, שיש לשקול טיפול הורמונאלי חלופי כטיפול מניעתי ולאו דווקא רק כטיפול לתסמיני גיל המעבר.

פרופ’ רוג’רו לובו מאוניברסיטת קולומביה סיכם מטה-אנאליזס של מירב העבודות שיצאו בהקשר של טיפול הורמונאלי ובעיות קארדיו-וסקולאריות.  לדבריו קיימת מובהקות סטטיסטית חד משמעית המצביעה על ירידה באירועים אלו במשתמשות בהורמונים במנופאוזה. כמו כן, בדומה לממצאי WHI, ישנה ירידה מובהקת בסיכון לפתח סכרת סוג II בנשים מנופאוזליות תחת HRT. פרופ’ ג’ון סטיבנסון מבריטניה , קרדיולוג במקצועו, הרחיק לכת עוד יותר וטען שלאור האינפורמציה החדשה הנאספת בכל המחקרים יש  להמליץ על הטיפול ההורמונאלי לכל הנשים להן אין התוויות נגד, ולכל החיים!

טיפול הורמונלי ואוסטאופורוזיס:

פרופ’ טוביאס דה וילר, מדרום אפריקה, נשיא ה IMS, סקר את מגוון הטיפולים הקיימים כיום לטיפול במחלת האוסטאופרוזיס.  למחלה זו השלכות בריאותיות קשות המשפיעות הן על איכות החיים של הנשים המבגרות והן על תוחלת החיים.  יש כיום קרוב לעשר תרופות שונות לטיפול ולמניעה של המחלה. לאחר שדן באריכות בתועלת והיעילות של כל הטיפולים הקיימים סיים פרופ’ טוביאס את הרצאתי המאלפת בכך ש”נסגר המעגל” ושוב אנו חוזרים לנקודת הפתיחה שממנה התחלנו, כלומר שעדיין הטיפול ההורמונאלי, על כל צורותיו ומגוון ההורמונים שאנו משתמשים בהם, היה ונשאר הטיפול היעיל ביותר לאורך זמן, ולכן, רק כאשר ישנה התוויה נגד לקיחת הורמונים יש לפנות ליתר הטיפולים הקיימים.

טיפול הורמונלי ואלצהיימר:

פרופ’ ויקטור הנדרסון מקליפורניה, אחד הבולטים בתחום מחקר אלצהיימר, סיכם מחקרים רבים שהוא ואחרים ביצעו. הם מצאו שמתן טיפול הורמונאלי לא עזר למניעת או הפחתת  מחלת אלצהיימר אם ניתן לפרקי זמן קצרים מחמש שנים. לעומת זאת, מתן הטיפול ההורמונאלי למשך עשר שנים ויותר אכן מועיל, ובלבד שתחילת הטיפול נעשית תוך שנתיים מרגע הכניסה לגיל המעבר

SERM:

מספר רב של ססיות הוקדשו למחקרים הקלינים אודות יעילות השילוב של SERM חדש הנקרא בזדוקסיפן ביחד עם אסטרוגן. בזדוקסיפן מוגדר ע’י חברת פייזר, המייצרת אותו ומנסה מאד לקדם את מכירתו כ TSEC ( Tissue Selective Estrogen Complex) עקב השפעתו הסלקטיבית על קולטני אסטרוגן ברקמות שונות בגוף. למשל בשד מוריד את קולטני האסטרוגן ולכן לא גורם לפרוליפרציה כמו הטיפול המשולב של אסטרוגן עם פרוגסטרון. כמו כן מוכח שהוא מונע היפרפלזיה של האנדומטריום ולכן גורם לאמנוראה ומבטל הצורך של תוספת פרוגסטרון לטיפול האסטרוגני. למעשה הבזדוקסיפן אמור , לדעת החוקרים מטעם החברה, למנוע הצורך של תוספת פרוגסטרון לטיפול האסטרוגני הנחוץ לטיפול בתסימני גיל המעבר, ובכך להפחית העלייה הקלה בשכיחות סרטני שד שמצאו חוקרי ה WHI  בטיפול משולב של מדרוקסיפרוגסטרון עם פרמרין. תוצאות המחקרים שהוצגו מצביעות גם על יעילות מבחינת העצם למניעת אוסטיאופורוזיס וגם לנרתיק למניעת אטרופיה הקשורה לגיל.

מטפורמין והשמנה:

השימוש במטפורמין, גלוקופאג’, זכה להתעניינות מרובה. השמנה הינה חלק בלתי נפרד מהשינויים הפיזיולוגיים העוברים על נשים בגיל המעבר. הדבר מיוחס למספר גורמים. למשל המשך יצירת אנדרוגנים מהאדרנל ללא ניטרול  ע’י אסטרוגן שחלתי שכבר לא קיים. כמו כן ישנה ירידה בחילוף חומרים וישנה תחלופה של מסת שריר במסת שומן עם הגיל, דבר המיוחס לירידה בהורמון גדילה (Growth Hormone) עם הגיל דבר הגורר דלדול במסת השריר. השמנה זו גורמת לתנגודת פריפרית לאינסולין ומכאן כבר נכנסים למעגל קסמים היות ותנגודת זו גורמת הן לעליה ברמות בסיסיות של סוכר והן להחמרת ההשמנה במנופאוזה. את מעגל הקסמים הזה מנסים לעצור ע’י השימוש הגורף במטפורמין . תרופה זו, הנמצאת בשימוש כבר עשרות שנים, מורידה תנגודת פריפרית לאינסולין, מאפשרת ירידה במשקל ומתחזקת מחדש מערכת חיסונית שנפגעת עקב הסוכרת הקלה הקיימת בנשים שמנות. קבוצה גדולה מבריטניה הציגה שיפור ניכר בתסמונת המטבולית המנופאוזלית כפי שתוארה לעיל ע’י השימוש בכדור מטפורמין ליום ומאד ממליצה להכניס טיפול זה כרוטינה לנשים מנופאוזליות העולות במשקל.

טיפול הורמונלי וסרטן שד:

הפחד מסרטן שד הינו הסיבה העיקרית להימנעות מלקיחת טיפול הורמונאלי ע’י נשים והוא גם הסיבה לפחד של  רופאים מהורמונים. פחד זה מודגש שוב ושוב כפחד הנובע מחסר ידע מעמיק של העובדות לאשורן, עד כדי כך, שכירורגים העוסקים בשד, כמו גם רופאי משפחה אבל גם גניקולוגיים, לא זו בלבד שלא ממליצים על הטיפול ההורמונאלי אלא אפילו ממליצים להימנע מהטיפול. לפחד זה אין כל בסיס עובדתי ממשי. אפילו במחקר WHI שעורר את כל המהומה התקשורתית הזו, הזרוע של הטיפול האסטרוגני בלבד מראה ירידה מאד משמעותית בשכיחות סרטן שד, לעומת תוספת של 8 מקרים של סרטן שד על כל 10,000 נשים שקיבלו טיפול משולב אסטרוגוני ביחד עם מדרוקסיפרוגסטרון אצטאט( פראמרין).

מספר חוקרים מאזורים שונים בעולם, ובראשם הצרפתים, שם סוג הפרוגסטרון שבשימוש שונה לחלוטין (בעיקר פרוגסטרון טבעי- דההידרופרוגסטרון) , ובריטניה שם הפרוגסטרון הנפוץ הוא נוראטיסטרון אצטאט (NETA), או בסקנדינביה והולנד שם בכלל נפוץ יותר השימוש במדבקות,  מצביעים על כך שלא זו בלבד שלכל פרוגסטאטיב אפקט ביולוגי שונה , אלא שדוקא סוג הפרוגסטרון שבמחקר WHI– הוא בעל תכונות מסרטנות את השד. (הערה:- יש לציין שבארץ כבר שנים לא משתמשים בסוג זו של פרוגסטרון לגיל המעבר.)

פרופ’ ג’ול דאסרי מליאג’ שבצרפת הציג באריכות את האספקטים האנדוקרינים של התפתחות השד. בעיקרון- סרטן שד לא נוצר מרקמה שפירה שעוברת לפתע השתנות ממארת אלא נוצר מתאי גזע בשד. כלומר הגידול מתחיל כבר מהתא הראשוני בתור גידול ממאיר. השתנות תאי הגזע הללו מאד מושפעת מסוגי פרוגסטאטיבים השונים ולכל אחד פרופיל ביוקליני שונה. אבל תאי גזע אלו עוברים התמיינות והבשלה בהריונות ולכן ככל שיש יותר הריונות ובגיל יותר צעיר כך יש פחות סרטני שד בהמשך החיים.

פרופ’ סמואל שפירו, אפידמיולוג ידוע מקייפ טאון, דרום אפריקה חישב שבכל העבודות שפורסמו על הקשר בין הורמונים וסרטן שד הרי שקיימת תוספת של מקרה בודד של סרטן שד על כל 1000 נשים הלוקחת הורמונים הן בצורה של גלולות למניעת הריון אחרי גיל 35, והן בנשים מנופאוזליות. תוספת זן נמוכה יותר מהתוספת למקרי סרטו שד הנגרמת ע’י השמנה למשל.

פרופ’ אלפרד מויק מטובינגן בגרמניה, נשיא האגודה הגרמנית לגיל המעבר, מצא שאסטרוגן מחזק את המערכת החיסונית ומאפשר לה לחסל תאי סרטן שד , ולכן השימוש הממושך לאורך שנים בטיפול אסטרוגני אכן מוריד שכיחות סרטני שד.

את הרצאת הסיכום של הכנס נשא פרופ’ דונלד מקדונל מאוניברסיטת דיוק מארה’ב. הוא בדק לעומק את הקשר ההדוק בין השמנה וסרטן שד במיוחד במנופאזה. מבחינה אפידמיולוגית, ירידה של 1 קג במשקל מפחיתה כ-10,000 מקרי תמותה מסרטן שד לשנה. תאי שומן עשירים בכולסטרול ובהם נוצר אסטרוגן מאותו כולסטרול. במודל עכברים, כלכלה עשירת כולסטרול מגדילה באופן ניכר התפשטות של סרטן שד. אך מתן סטאטינים מנע לחלוטין אפקט זה. כמו כן הוא מצא שכולסטרול נקשר לקולטני אסטרוגן, מפעיל אותם, מזרז חלוקת התאים ומאיץ פרוליפרציה של תאי סרטן שד וגרורות סרטניות. במקביל הוא מצא שתאי סרטן השד מכילים פי שניים ויותר כולסטרול מאשר תאי שד לא סרטניים. ולכן ההמלצה שלו הוא להתחיל לחשוב על סטאטינים כתרופה להפחתת הסיכון לפתח סרטן שד בנשים מנופאוזליות שמנות ולאו דווקא בהקשר לרמות הכולסטרול בדם שלהם , רמות שאינן משקפת את הנעשה בתוך התאים בשד. גישה זו כבר זוכה למספר מחקרים קליניים המתקיימים בימים אלו.

סיכומו של כינוס

מאז שהחלו מחקרים בסיסיים , בכדי להתבסס על עובדות ולא על השערות בלבד, הובהרו סוגיות רבות בתחום רפואת גיל המעבר.  ה”שד” ההורמונאלי , שיצא עם פרסום מחקר ה WHI הוחזר לבקבוק- למקומו הטבעי. הוכח שוב ושוב שלטיפול ההורמונאלי החלופי מקום חשוב ביותר לא רק באיכות החיים אלא גם בתוחלת החיים של נשים מנופאוזליות. נמצא שידע מעמיק ושימוש משכיל במגוון הטיפולים ההורמונאליים העומדים לרשותנו כיום, ואשר להם יתווספו תרופות הורמונאליות נוספות בקרוב יאפשרו לכל רופא העוסק בתחום החשוב של רפואת גיל המעבר להציע פתרונות מבוססי עובדות לכל אחת ואחת. כמו כן מצופה מרופאי גיל המעבר להרים את הכפפה, להגדיל ראש, ולהתחיל לטפל גם בתחומים בהם לא עסקנו במיוחד בעבר כגון השמנה סטאטינים וכד’. הבסיס המדעי כבר קיים והניסיון הקליני הולך וצובר תאוצה מרובה , וביחד איתו הביטחון ביעילות הטיפולים , לרווחת ולבריאותן של הנשים מנופאוזליות.