תקציר

מטרה: לערוך סקירה אינטגרטיבית של מחקרי מקרה (case) ביקורת (control) שבדקו האם נטילה בעבר של גלולות למניעת הריון קשורה עם סרטן שד בפרימנופאוזה.

שיטות: נערך חיפוש במאגרי הנתונים של ה- MEDLINE ו- PubMed וסקר ביבליוגראפי על מנת לזהות את כל מחקרי המקרה-ביקורת שבדקו את הקשר בין גלולות למניעת הריון וסרטן שד בפרימנופאוזה ושפורסמו משנת 1980. זוהו 34 מחקרים שעמדו בתנאי ההכללה.

תוצאות: השימוש בגלולות למניעת הריון נמצא בקשר עם עליה בסיכון לסרטן שד בפרימנופאוזה באופן כללי (1.19, OR; CI 95%, 1.09-1.29) ובצרופים שונים של אופן נטילת הגלולות.  על סמך המחקרים שסיפקו בנפרד נתונים על נשים שטרם ילדו מול נשים שילדו נמצא שנטילת גלולות הייתה קשורה לסיכון לסרטן שד גם בולדניות (1.29, OR; CI 95%, 1.20-1.40) וגם בנשים שטרם ילדו (1.24, OR; CI 95%, 0.92-1.67).  שימוש ממושך בגלולות לא העלה באופן משמעותי את הסיכון בנשים שטרם ילדו (1.29, OR; CI 95%, 0.85-1.96).  בקרב הוולדניות, הקשר היה חזק יותר כאשר הנשים החלו ליטול את הגלולות לפני ההריון הראשון שהסתיים במועד  (1.44, OR; CI 95%, 1.28-1.62) מאשר לאחר ההריון  (1.15, OR; CI 95%, 1.06-1.26).  הסיכון לסרטן שד היה הגבוה ביותר עבור נשים ולדניות שהשתמשו בגלולות במשך 4 שנים ויותר לפני ההריון הראשון שהסתיים במועד (1.52, OR; CI 95%, 1.26-1.82).

מסקנה: שימוש בגלולות למניעת הריון קשור בעליה בסיכון לסרטן שד בפרימנופאוזה, במיוחד בוולדניות שהחלו בנטילת הגלולות לפני ההריון הראשון שהסתיים במועד.     

דיון

למרות שגלולות למניעת הריון נמצאות בשימוש הולך ומתרחב מאז תחילת שנות הששים, עדיין קיימת מחלוקת גדולה ביחס לקשר בין נטילת גלולות והסיכון לסרטן שד.  יש לזכור שחלו שינויים רבים בהרכב ההורמונאלי של הגלולות במהלך השנים, בעיקר הפחתה משמעותית במינון של המרכיב האסטרוגני והכנסה לשימוש של פרוגסטוגנים חדשים.  בנוסף, תוכניות לגילוי מוקדם של סרטן שד הפכו נפוצות בשנות השמונים, ההיארעות של סרטן שד עלתה בשנות השמונים והתשעים, בעוד שהתמותה מסרטן השד החלה יורדת משנות התשעים המוקדמות.  יתרה מזאת, ההבנה שלנו לגבי הפתוגנזה של סרטן שד השתפרה.  מחקרים במודל חיה, עבודות אפידמיולוגיות, מודלים מתמטים ומחקרים במהגרים, כולם מורים כי נראה שרקמת השד רגישה במיוחד להשפעות מסרטנות לפני שהיא עוברת התמיינות סופית במהלך ההריון הראשון שהגיע למועד (Mayo Clin Proc. 2006;81:1287).

למחקר הנוכחי מספר מגבלות מתודולוגיות.  בין היתר, המחקר מבוסס על התוצאות של המחקרים כפי שהופיעו בפרסומים, ולא על סמך ניתוח חדש של הנתונים המקוריים.  זאת בניגוד למחקר אוקספורד החשוב (Lancet 1996;347:1713) שהתבסס על איסוף הנתונים המקוריים של מחקרים רבים.  כך במחקר אוקספורד ניתן היה, בין היתר, להראות שהסיכון המוגבר לסרטן שד חולף עשר שנים לאחר הפסקת השימוש בגלולות.  מחקר זה גם מצא כי כאשר נלקח בחשבון המועד האחרון בו ניטלו הגלולות, לא הייתה השפעה על הסיכון לסרטן שד לגורמים כמו משך נטילת הגלולות, הגיל של תחילת השימוש בגלולות, והמינון או סוג ההורמונים שניטלו.  מגבלות מתודולוגיות אחרות של המחקר כוללות הסתמכות על מחקרים שנעשו באוכלוסיות שונות מאד מבחינת המוצא האתני והרקע החברתי, חוסר התחשבות בשינויים בגיל בו מתחילות נשים לקחת גלולות בדורות האחרונים, אפשרות של הטיה ביחס לדיווח על נטילת גלולות ע”י הנשים ושימוש לחישוב הערכת הסיכון ללא תיקון עבור גורמים משפיעים. 

אז מה אנחנו צריכים לאמור למטופלות שלנו?

ראשית, שגלולות למניעת הריון הינן אמצעי מניעה יעיל ביותר.  שנית, שלמרות שנראה שלגלולות למניעת הריון השפעה מסרטנת, הסיכון היחסי נמוך, והסיכון המוחלט (מספר מקרי סרטן השד שנובעים לכאורה מחשיפה לגלולות) הינו קטן מאד.  לדוגמא, מחקר אוקספורד, שהתבסס על נתונים שנאספו ממחקרים רבים, הראה שמספר מקרי סרטן השד העודפים שיאובחנו בקרב 10,000 נשים מערביות, 10 שנים לאחר הפסקת שימוש בגלולות, צפוי להיות 0.5 לאחר שימוש בגלולות בין גיל 16 ל- 19 שנים, 1.5 לאחר שימוש בגלולות בין גיל 20 ל- 24 שנים, ו- 4.7 לאחר שימוש בגלולות בין גיל 25 ל- 29 שנים. מקרים אלו של סרטן שד גם צפויים להיות יותר מקומיים.  שלישית, יש לקחת בחשבון את סך התועלת מול הסיכון המשוער שבנטילת גלולות.  מחקרים מורים כי נטילת גלולות קשורה בהגנה ארוכת זמן משמעותית מפני סרטן שחלות ורירית הרחם, וכנראה גם סרטן המעי והחלחולת.  עם זאת, יתכן וגלולות מעלות מעט את הסיכון לסרטן צוואר הרחם והכבד, באוכלוסיות עם היארעות נמוכה של דלקת כבד נגיפית מסוג B.  סה”כ נראה שנטילת גלולות מונעת יותר מקרי סרטן, בייחוד מקרי סרטן שחלות שנוטה להיות קטלני עקב אבחון מאוחר, מאשר גורמת להם.  גלולות כמובן קשורות גם בסיכונים נוספים כולל אירוע מוחי איסכמי, טרומבואמבוליזים ורידי ואוטם בשריר הלב.  אך מאחר וסיבוכים אלה נדירים ביותר בקרב נשים בגיל הפריון, הסיכון המוחלט נמוך מאד.  יש לזכור שלנטילת גלולות יתרונות רבים עבור האישה — שאינם קשורים למניעת ההריון — כולל הקלה בהפרעות מחזור, שיפור במראה העור, ירידה בסיכון לדלקות באגן, מחלות שד שפירות, שרירנים רחמיים, ציסטות שחלתיות; ושיפור בצפיפות העצם.

החשיבות העיקרית של המאמר החדש, שאינו מביא נתונים מקוריים כי אם מנתח מחדש אסופה נבחרת של מאמרים שפורסמו בעבר, היא בהפניית תשומת הלב לצורך במחקר נוסף ביחס להשפעות מסרטנות על השד אצל נשים שטרם עברו הריון שהסתיים במועד.  המחקר מורה כי שימוש בגלולות מעלה את הסיכון לסרטן שד לפני גיל 50 שנה, ללא השפעה משמעותית של משך נטילת הגלולות וולדנות.  עם זאת, יש לזכור שאין כיום הוכחה כי נטילת גלולות קשורה בסיכון מוגבר לסרטן שד בטווח הארוך, כלומר מעבר לגיל 50.  נראה שעבור מרבית הנשים נטילת גלולות כרוכה בסיכון קטן מאד וקצר טווח לסרטן שד, ובסה”כ קשורה בהגנה ארוכת טווח מפני סרטן של מערכת הרבייה.    

Oral contraceptive use as a risk factor for premenopausal breast cancer: a meta-analysis., Mayo Clin Proc. 2006 Oct;81:1290-302., Kahlenborn C, Modugno F, Potter DM, Severs WB