מאת ד”ר יוליה וקסמן

חולי סרטן לבלב שטופל בעבר ואין להם יש מוטציות ב- germline BRCA אך מתנהגים כמו חולים עם BRCA ((BRCAness הראו תגובה למעכבי PARP , על פי מחקר פאזה שניה שנערך ב- MDACC ובשיבא. המחקר כלל 46 מטופלים שטופלו ב- olaparib (Lynparza). חולה אחד (2%) השיג תגובה חלקית (PR) וב- 72% מהמטופלים התגובה המיטבית שהושגה הייתה מחלה יציבה (SD). ההישרדות החציונית הייתה 9.9 חודשים (95% CI 7.6-16.1) וה- PFS (התקדמות המחלה או תמותה) הייתה 3.7 חודשים (95% CI 2.9-5.7).

ה- PFS הייתה משמעותית יותר ארוכה בשתי תת קבוצות. תת הקבוצה הראשונה היא מטופלים עם DNA damage repair genetic alterations (DDR-GA) שלהם הייתה הישרדות חציונית של 5.7 חודשים לעומת הישרדות של 1.9 חודשים של חולים שנכללו במחקר על בסיס היסטוריה משפחתית של סרטנים הקשורים ב- BCRA (P=0.008). תת הקבוצה השנייה היא חולים הרגישים לכימותרפיה מבוססת פלטינום, עם הישרדות חציונית של 4.1 חודשים לעומת 2.2 חודשים במטופלים עמידים לפלטינום (P=0.01).

הממצאים הללו מעלים אפשרות שמעכב ה- PARP יכול להיות חשוב בטיפול בחולים עם pancreatic ductal adenocarcinoma הרגישים לפלטינום ושיש להם DDR-GAs מסוימים (שאינם וריאנטים של germline  BRCA).

התרופה olaparib קיבלה אישור FDA בעקבות מחקר פאזה שלישית (POLO) הראה שעיכוב PARP  עם Olaparib כטיפול משמר משמר PFS לעומת פלצבו בחולים עם advanced pancreatic cancer שלהם יש מוטציות ב- germline BRCA. מחקר קטן נוסף על אוכלוסיית מטופלים דומה עם תרופה מאותה המשפחה (rucaparib ) כטיפול משמר, כלל חולים עם מוטציות ב- PALB2 או מוטציות סומטיות ב- BRCA והראה תוצאות מבטיחות.

גידולים עם מאפיינים מולקולריים שדומים לווריאנט BRCA תוארו כ- BRCAness ולכן ההנחה היא שהם יגיבו לגישות טיפוליות דומות. ההגדרה של BRCAness ברמה המולקולרית אינה חד משמעית. ישנם מחקרים כללו את ה- DDR-GAs אחרי שלילת germline BRCA1/2. אבל השינויים הגנטיים הללו מייצגים ככל הנראה חלק מה- BRCAness ולכן בעבודה הנוכחית הרחיבו את קריטריוני ההכללה כך שיכללו גם את הפנוטיפ הזה. החוקרים כללו גם TM protein loss שמאובחן באימונו היסטוכימיה, בהתבסס על מחקרים פרה קלינים קודמים ועל קוהורט חולים עם מאפיינים קליניים של BRCAness (=חולים ללא DDR-GAs אבל עם היסטוריה ואישית ומשפחתית חזקה).

המחקר שנערך בשיבא וב- MDACC הוא כאמור מחקר פאזה שניה שגייס 46 מטופלים בין השנים 2016-2018. 75% היו רגישים לפלטינום, 22% עמידים לפלטינום ו-4% לא קיבלו פלטינום בעברם. למרבית המטופלים (24) היה DDR-GAs (כולל ATM ב- 14 מטופלים, ARID1A בשלושה מטופלים, PALB2 או FANCB כ”א בשני מטופלים, ו- PTEN, RAD51, CCNE כ”א במטופל אחד). למטופלים ללא DDR-GAs הייתה היסטוריה משפחתית של סרטנים הקשורים ל- BRCA (17 מטופלים) או ATM loss על פי אימונוהיסטוכימיה (5 מטופלים). המטופלים קיבלו olaparib  לזמן חציוני של 3 חודשים, כאשר במטופל שהגיב משך התגובה היה 3.9 חודשים ו- 11 מתוך 33 החולים הנותרים השיגו מחלה יציבה שעליה שמרו מעל 4 חודשים.

תופעות הלוואי הנפוצות: עייפות (50%), בחילה (48%), אנמיה (35%),  אנורקסיה (24%) הקאות (22%). עצירות (20%). מרבית תופעות הלוואי היו בדרגה נמוכה ולא דווחו ת”ל דרגה 4-5.

מגבלות המחקר היו מיעוט החולים ועובדה שלא הושגה ה- primary endpoint שהוגדרה כ- objective response rate של 20%. מרבית החולים השיגו מחלה יציבה בלבד ולכן יתכן שהתוצאים החשובים קלינית במחקר הזה הם ההישרדות וה- PFS.

הכתבה פורסמה ב- MedPage Today