Lung Cancer

טיפול פורץ דרך לסרטן גרורתי בכיס השתן/מאמר אורח מאת ד”ר אביבית פאר (*)

כליות שתן

נכון להיום, PADCEV הוא הטיפול היעיל היחידי עבור מטופלים עם מחלה מסכנת חיים שמיצו את אפשרויות הטיפול הקיימות

(*) המחברת היא ד”ר אביבית פאר, סגנית המכון האונקולוגי, מנהלת מרפאת גידולי דרכי השתן, מנהלת יחידת המחקרים הקליניים באונקולוגיה ואחראית על המחקרים הקליניים, המרכז הרפואי רמב”ם, חיפה

מדי שנה מאובחנים בישראל יותר מ-1,500 איש עם סרטן כיס השתן, מרביתם גברים. זהו הסרטן הרביעי בשכיחותו בקרב גברים והוא נפוץ פי שלושה יותר בגברים לעומת נשים. מחלה זו מופיעה לרוב בעשור השישי או השביעי לחיים. עישון ממושך הוא גורם הסיכון המשמעותי ביותר למחלה.

התסמין העיקר הוא דימום בשתן והאבחנה כוללת מבט ישיר בשלפוחית השתן באמצעות ציסטוסקופיה. ב-85% מהמטופלים סרטן זה מתייצג לראשונה כמחלה מקומית, לרוב כגידול שטחי ובר ריפוי.

סרטן כיס השתן נוטה לחזור ועל כן המטופלים ממשיכים במעקב אורולוגי במידה שהטיפול הראשוני הצליח. כ-15% מכלל המטופלים יתקדמו למחלה גרורתית. כ-5% מהמטופלים, שלפי נתוני משרד הבריאות מהווים כ-230 חולים חדשים מדי שנה, מתייצגים כבר באבחנה הראשונה עם מחלה גרורתית. סרטן גרורתי של כיס השתן הוא מחלה אלימה עם תמותה של יותר מ-370 מטופלים בשנה.

טיפולים לסרטן כיס השתן

כאמור, מרבית המטופלים מתייצגים עם מחלה מקומית. הטיפול המקומי מתבצע תחת פיקוח אורולוגי וכולל בעיקר כריתות של הגידולים ושטיפות מקומיות עם חיידקי שחפת מוחלשים אשר מפעילים את תאי מערכת החיסון. הטיפול במחלה מתקדמת כולל כריתה מלאה או חלקית של שלפוחית השתן יחד עם כימותרפיה או טיפול קרינתי.

מבחינת הטיפול התרופתי, עד שנת עד 2017 היה קיפאון באפשרויות הטיפול שהוגבלו לקו כימותרפי אחד על בסיס פלטינום עם גמזר (Gencitabine – Gemzar). ב-2017 נכנסה האימונותרפיה לטיפול בסרטן כיס השתן. בסוף 2016 ה-FDA אישר את השימוש בטסנטריק (Atezolizumab – Tecentriq) ולאחר מכן את הטיפול בקיטרודה (Pembrolizumab – Keytruda) לטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי.

השימוש בטסנטריק הופסק, אך קיטרודה הפך לסטנדרט הטיפול לאחר שהוכח במחקר KEYNOTE045 יתרון של כשלושה חודשים בהישרדות בקרב מטופלים שקיבלו קו שני בקיטרודה לעומת כימותרפיה. כעת קיטרודה מיועדת כקו טיפול שני למרבית המטופלים. במקרים של מטופלים שלא מתאימים לטיפול בציספלטין ויש להם ביטוי מוגבר של PD-L1 על תאי הגידול, היא ניתנת כקו טיפול ראשון.

כימותרפיה על בסיס פלטינום ניתנת בשישה מחזורי טיפול. לאחר מכן יש הפסקה בטיפול ועם התקדמות המחלה עוברים המטופלים לקו טיפול שני באימונותרפיה. מסגרת הטיפול הזו בעייתית כיוון שרוב המטופלים מפתחים עמידות לטיפול הכימותרפי. רק כ-25%-55% מהמטופלים מגיעים לקו טיפול שני ושיעור התגובה לקיטרודה נמוך יחסית בקרב מטופלים עם סרטן כיס השתן ועומד על כ-20% בלבד. מטופלים רבים אינם מחזיקים מעמד עד לקו טיפול שלישי בגלל אגרסיביות המחלה. קו הטיפול השלישי שניתן לתת הוא טקסנים ושיעורי התגובה לטיפול זה עומד על כ-10% בלבד.

מחקרים עדכניים בטיפול בסרטן כיס השתן

מספר מחקרים בדקו טיפול קו ראשון בכימותרפיה על בסיס פלטינום יחד עם אימונותרפיה אך הם כשלו בהדגמת שיפור בהישרדות בטיפול המשולב. מסיבה זו סטנדרט הטיפול נותר כימותרפיה.

טיפול אחזקתי אינו כלול בסטנדרט הטיפול בישראל למרות תוצאות מחקר JAVELIN Renal, אשר בחן את הטיפול האחזקתי עם אבלומאב (Avelumab – Bavencio) בקרב מטופלים שסיימו טיפול כימותרפי ומחלתם עדיין לא התקדמה. זאת, בהשוואה למעקב בלבד והתקדמות לטיפול קו השני רק עם התקדמות המחלה.

אבלומאב שיפר משמעותית את הישרדות המטופלים שהיו בקבוצת הטיפול האחזקתי בו, כאשר שיעור המטופלים ששרדו לאחר שנה היה 36% בקבוצת האבלומאב לעומת 15% בלבד בקבוצת הביקורת ו-30% לעומת 13% שרדו במשך שנה ללא התקדמות המחלה. מחקר זה הביא לאישור טיפול אחזקתי באבלומאב על ידי ה-FDA. התועלת בטיפול האחזקתי באבלומאב נמשכה מעל חצי שנה.

יעילות בטיפול קו שני באימונותרפיה הוכחה במחקר KEYNOTE45. המחקר הדגים יתרון בהישרדות עם קיטרודה, שהאריכה את ההישרדות לעשרה חודשים אל מול שבעה חודשים עם טיפול קו שני כימותרפי. שיעורי התמותה בקרב מטופלים תחת טיפול קו שני גבוהים מאוד בשל התקדמות מהירה של המחלה.

לפני שנה אישר ה-FDA את השימוש בארדפיטיניב (Erdafitinib – Balversa) כטיפול ביולוגי בקו שלישי ורביעי למטופלים עם מוטציה לקולטן ל-FGFR, לאור שיעורי תגובה הגבוהים מ-40% במחקר. עם זאת, הארדפטיניב מיועד לקבוצת מטופלים מוגבלת. טיפול זה ניתן באופן פומי ויש לו פרופיל תופעות לוואי מוגבל שדורש מעקב קפדני. לאחרונה אושר לשימוש טיפול חדש עם פרופיל תופעות לוואי נסבל הרבה יותר.

תקווה לחולים יעילות גבוהה לתרופה חדשנית

תרופה חדשנית פורצת דרך בתחום סרטן כיס השתן ומחלות ממאירות אחרות היא PADCEVי (Enfortumab vedotin) של חברת Astellas בשיתוף פעולה עם Seattle Genetics.יPADCEV היא כימותרפיה מצומדת (conjugated chemotherapy) המורכבת מנוגדנים כנגד נקטין 4 (nectin-4) אשר מצומדים לכימותרפיה ממשפחת הטקסנים, מונומתיל אאורוסטטין Eי(monomethyl aurostatin E) המעכבת את המיקרוטובולים וכך פוגעת בחלוקת התא הבלתי מבוקרת בתהליך הממאיר.

הנוגדן מתחבר לתאים המבטאים את הנקטין-4, חלבון טרנס-ממברנלי המבוטא על פני תאי סרטן אורותליאלי, השד, צוואר הרחם, המעי הגס, הוושט, כיס המרה, הכבד, הריאות, השחלות, הלבלב ובלוטת התריס. עם ההתחברות אל נקטין-4, הנוגדן המצומד עובר אינטרנליזציה אל תוך התא וכך מגביר את ריכוז הכימותרפיה בתוך התא הסרטני.

מנגנון הפעולה של PADCEV:י

.1  היקשרות לאנטיגן נקטין-4 על פני שטח התא הסרטני; 2. הקומפלקס של הנוגדן והאנטיגן עובר אינטרנליזציה אל התא ומועבר לליזוזום; 3. פירוק הקומפלס גורם לשחרור הכימותרפיה, מונומתיל אאורוסטטין E (MMAE); 4. MMAE מפריע לתנועות המיקרוטובולים; 5. מחזור התא נעצר ומתרחש אפופטוזיס

PADCEV ניתן בעירוי ורידי פעם בשבוע. תופעות הלוואי אינן חמורות בדרך כלל וכוללות פריחה, נימול באצבעות, נוירופתיה ובחילות. תופעות אלו משתפרות עם הפסקות הטיפול.

במחקר שלב II עם זרוע יחידה נכללו 125 מטופלים עם סרטן אורותליאלי גרורתי שקיבלו שני קווי טיפול קודמים – כימותרפיה על בסיס פלטינום ואימונותרפיה. המטופלים קיבלו את PADVEC בעירוי ורידי שלוש פעמים בכל מחזור טיפול הנמשך 28 ימים (ימים 1, 8 ו-15) והמשיכו בקבלת מחזורי הטיפול עד להתקדמות המחלה או רעילות בלתי נסבלת. שיעור התגובה לטיפול היה גבוה, כאשר 44% מהמטופלים היו עם התכווצות של הגידול וב-12.5% מהמטופלים היתה נסיגה מלאה של הגידול.

שיעור נמוך של מטופלים הפסיקו את הטיפול בשל רעילות ולא היו מקרי מוות משנית לטיפול.

התגובה לטיפול נצפתה כבר בהדמיה הראשונה, לאחר שמונה שבועות. ברוב המטופלים נצפתה התכווצות משמעותית של הטיפול כבר בהדמיה הראשונה. משך התגובה לטיפול היה ממושך משמעותית ועמד על כ-7.6 חודשים.

תוצאות מחקר EV-201: התגובה של מטופלים עם סרטן אורותליאלי גרורתי לטיפול קו שלישי עם PADCEV. תרשים A. התגובות האובייקטיביות של 55 מטופלים מתחילת הטיפול עד להתקדמות המחלה או מוות. בנקודת החתך לאנליזה, 44% מהמטפלים שהגיבו היו עם תגובות נמשכות. תרשים B. אחוז השינוי הטוב ביותר מקו הבסיס. בסיכום: קוטר נגעי המטרה. 84% מהמטופלים חוו התכווצות של נגעי המטרה.

מקור:

Rosenberg, O’Donell, Balar, et al. Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Urothelial Carcinoma After Platinum and Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy.

מלבד יתרון היעילות של התרופה, PADCEV מיועדת לטווח מטופלים רחב ואינה דורשת מעקב קפדני אחרי תופעות לוואי, זאת, בהשוואה לאבלומאב. כעת נערך מחקר הבוחן את הטיפול של PADCEV יחד עם קיטרודה, בו נראו תוצאות של תגובה של כ-70%. נכון להיום, PADCEV הוא הטיפול היעיל היחידי עבור מטופלים עם מחלה מסכנת חיים שמיצו את אפשרויות הטיפול הקיימות.

ספרות:

Bellmunt, deWit, Vaughn et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026. doi: 10.1056/NEJMoa1613683

Loriot, Necchi, Park et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine . 2019 Jul 25;381(4):338-348. doi: 10.1056/NEJMoa1817323.

Patel, Ellerton, Infante et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):e335. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30453-4.

Petrylak, Balar, O’Donell, et al. EV-201: Results of enfortumab vedotin monotherapy for locally advanced or metastatic urothelial cancer previously treated with platinum and immune checkpoint inhibitors. Journal of Clinical Oncology 37, no. 18_suppl (June 20, 2019) 4505-4505. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.18_suppl.LBA4505

Rosenberg, O’Donell, Balar, et al. Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Urothelial Carcinoma After Platinum and Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy. Journal of Clinical Oncology. 2019 Oct 10;37(29):2592-2600. doi: 10.1200/JCO.19.01140.

Rosenberg, Sridhar, Zhang, et al. EV-101: A Phase I Study of Single-Agent Enfortumab Vedotin in Patients With Nectin-4Positive Solid Tumors, Including Metastatic Urothelial Carcinoma. Journal of Clinical Oncology 38, no. 10 (April 01, 2020) 1041-1049. DOI: 10.1200/JCO.19.02044

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

הנך גולש/ת באתר כאורח/ת.

במידה והנך מנוי את/ה מוזמן/ת לבצע כניסה מזוהה וליהנות מגישה לכל התכנים המיועדים למנויים
להמשך גלישה כאורח סגור חלון זה