:במאמר סקירה זה מארח עורך מדור הנפרולוגיה ד”ר שוקי וייסגרטן את ד”ר רוזנברג

Management of Glomerular Proteinuria, J Am Soc Nephrol 14: 3217-3282, 2003.

העבודה הנוכחית מתרכזת בסקירת שיטות אנטיפרוטאינוריות שונות בכל סוגי  הגלומרולופתיות. עד כה אין טיפולים אנטיפרוטאינוריים ספציפיים, כמו למשל, אינסולין בנפרופתיה סוכרתית. במחלות כליה כרוניות סיכוי לנזק כליתי בלתי הפיך נמצא בקורלציה ישירה עם מידת פרוטאינוריה. העניין הוא שונה במקרים של פרוטאינוריה סלקטיבית, כמו ב- Minimal Change disease ונפרופתיות תורשתית, כאשר למרות הפרוטאינוריה הקשה במשך שנים, לא מתפתח נזק כליתי.

למה מידת פרוטאינוריה קובעת מידת נזק כליתי?

היום ידוע בודאות שפרוטאינוריה משמעותית ולא סלקטיבית היא נפרוטוקסית. קיימות הוכחות רבות לכך ששפרוטאינוריה היא גם מרקר וגם מנגנון של התדרדרות כליתית. מחקרים קליניים מלמדים על כך שירידה בחומרת פרוטאינוריה גורמת להאטה של ירידה ב- GFR, כאשר כל החמרה בפרוטאינוריה מתבטאת בירידה מהירה ב- GFR . המנגנון הזה בלתי תלוי במנגנונים אחרים.

כמו שהוכח במודלים שונים של נפרופטיות, אחד ממנגנון הנזק הכליתי הוא הפעלת מערכת משלים בחלל הטובולים כתוצאה מפרוטאינוריה, המתבטאת בשקיעה והפעלה של ((C5-b-9 Membrane attack complex . מחקרים קליניים על חולדות עם חוסר גנטי של 6C מוכיחות שפרוטאינוריה נפרוטוקסית. במחקרים האלו חולדות בריאות שעברו 5/6 נפרקטומיה פיתחו פרוטאינוריה, שקיעה של C5-b-9 בטובולים ונזק כליתי מתקדם. בהשוואה חולדות עם חוסר גנטי של 6C אחרי 5/6 נפרקטומיה פיתחו פרוטאינוריה בלבד.

מהי ההאטה הצפויה בירידה של GFR בהורדת פרטאינוריה?

תשובה לשאלה הזאת אפשר למצוא במספר מחקרים קליניים. לפי MDRD study (Renal Disease Modification of Diet) , שכלל 585 חולים כל ירידה ב- 1g/d של פרוטאינוריה במשך 4 חודשים של טיפול אנטיפרוטאינורי גורמת להאטה בירידת GFR ל- 1ml בדקה בשנה. לפי REIN study – ירידה בפרוטאינוריה בכל 1g/d במשך 3 חודשים תחת טיפול בחוסמי ACE מהווה האטה בירידת GFR ל- 2ml בדקה לשנה.

ברוב מחלות הכליה המלוות בפרוטאינוריה GFR יורד מ- 4ml בדקה ל- 10ml בדקה לשנה. לכן ירידה בפרוטאינוריה לא רק מאטה התקדמות מחלה כליתית באי ספיקה כליתית סופנית, וגם מפחיתה מקרי מוות ממחלות לבביות.

מעקב של פרוטאינוריה גלומרולרית.

לפי K-DOQI ((Kidney Disease Outcome Quality Initiative מומלץ לבדוק שתן של בוקר ( (First morning או דגימת שתן במשך יממה ( (Random spot urine במסגרת מעקב פרוטאינוריה במחלות כליה, אך בכל זאת איסוף שתן של 24 שעות נחשב לבדיקה טובה ביותר עקב מספר סיבות:

1. איסוף שתן של 24 שעות נותן מידה יותר מדויקת לגבי חומרת הפרוטאינוריה. 
אצל חולים נפרוטיים יחס של פרוטאין לקראטינין ( .(p/c ratioבשתן באמצע  
היום, גבוהה כמעט פי 2 בהשוואה עם הבוקר.

2. p/c ratio בשתן (גם אם האיסוף אינו בדיוק 24 שעות) נותן תמונה מדויקת יותר 
על מידת הפרוטאינוריה בהשוואה ל- p/c ב- random spot.

3. שינויים בהפרשת קראטינין במשך יממה מתרחשים ללא כל קשר להפרשת חלבון
בשתן וכתוצאה מכך p/c אינו נותן תמונה מדויקת ל- spot urine במקרים האלה. 
יש לציין שחלק מהקראטינין מיוצר ע”י אכילת בשר מבושל (במיוחד
בקר) כתוצאה מהפיכת קראטין שבבשר לקראטינין. בנוסף, מאמץ פיזי כמו
התעמלות למשל, גורם להפרשת חלבון מוגברת בשתן כמעט פי 2. כמו כן, גםFenofibrate מעלה פרוטאינוריה ב- 35% בערך.

4. בנוסף למידת פרוטאינוריה, איסוף שתן ב- 24 שעות נותן מידה חשובה לגבי
מאזן נוזלים ואוכל, אולם לא כך לגבי spot urine. לכן, אנו בודקים הפרשת
אוראה, אשלגן, נתרן וחלבון באיסוף שתן. כדי להשיג מאיסוף שתן תוצאות
מדויקות, ההנחיות לחולים הן: לבחור את אחד הימים הרגילים שנוחים לביצוע
האיסוף; לחזור לאיסוף שתן של 24 שעות כעבור שבוע; לשמור שתן בקרור;
לבצע נטילת שתן בחדר עם טמפרטורת חדר; להמנע מאיבודי שתן (נטילת שתן
לא בבקבוק).

K-DOQi ממליצים לבדוק אלבומין בשתן במסגרת המעקב במחלות כליה כרונית. חשוב מאוד לעקוב אחרי מיקרואלבומינוריה כמרקר מוקדם של מחלות כליה וסיכון קרדיווסקולרי. אולם, בגלומרולופתיות וכמעקב במקרים של פרוטאינוריה טובולרית אנו ממליצים לבדוק פרוטאין (אלבומין וחלבונים אחרים). במקרים אלו אין הוכחה שקצב של אלבומינוריה נותנת מידה יותר אינפורמטיבית.

בנוסף, קיימת קורלציה גבוהה בין קצב של אלבומינוריה ופרוטאינוריה. המחקרים קליניים חדשים מלמדים על שוני ביצור ופירוק טובולרי של אלבומין בהשואה
ל- IgG וטרנספרין ((Transferin. לכן מדידה של אלבומינוריה בלבד יכולה לתת רושם מוטעה לגבי מצב של תפקוד טובולרי וגלומרולרי.

טיפול אנטיפרוטאינורי.

המטרה של הטיפול להשיג ירידה בפרוטאינוריה עד כמה שאפשר, רצוי עד פחות מ- 500mg ביממה לפחות.

1.  לחץ דם ירידת לחץ דם אחד מהאסטרטגיות החשובות בטיפול אנטיפרוטאינורי. מספר מחקרים קליניים עסקו בנושא זה. הוכח שלחץ דם אידיאלי הוא 125/75 ((Low goal ומוריד פרוטאינוריה ב- 50% או מונע עליה בפרוטאינוריה פי 2-3 בהשוואה  לחולים עם לחץ דם רגיל ((normal BP , מוריד stroke  rate ו- Lt. ventricular mass index.

רצוי למדוד לחץ דם בישיבה, אחרי לקיחת תרופות. מדידה בשתי הידים היא חשובה , בהמשך כדאי להמשיך למדוד לחץ דם  ביד עם לחץ דם יותר גבוה. חשוב גם מעקב לחץ דם בבית ובמקרים שאין השגת לחץ דם מטרה, כדאי לבצע הולטר לחץ דם ((ABPM test. ABPM test יכול להיות שימושי בגילוי סיכון קרדיווסקולרי. בנוסף לפי הולטר אפשר ללמוד על עליה בלחץ דם לילי כמוקד חשוב בהחמרה של פרוטאינוריה.

                                  טיפול אנטיהיפרטנסיבי.

טיפולים לא פרמקולוגיים.

בין הטיפולים האלו הגבלת מלח וירידה במשקל. בנוסף, חשוב להימנע משתית אלכוהול, שימוש בטיפות אף ועיניים הגורמים להיצרות כלי דם, אמפטמינים, סטרואידים אנבוליים, מינונים גבוהים של אסטרוגנים, קוקאין ו- NSAID.

טיפולים פרמקולוגיים

האסטרטגיה היא להשיג לחץ דם הרצוי ע”י שימוש בתרופות שהן גם אנטיפרוטאינוריות וגם מורידות Angiotensin II ((AngII ו- Aldosterone. ההמלצה להתחיל ACEI או ARB, לא משתנים. לפי ALLHAT study כלורטלידון מוריד סיכון קרדיווסקולרי יותר טוב מחוסמי ACE, חוסמי סידן מקבוצת דהידרופרידינים או דוקסזוצין. לכן הומלץ שימוש במשתנים כטיפול ראשוני ביתר לחץ דם. אבל משתנים גורמים לתופעה לא רצויה במחלות כליה כרוניות הם מפעילים ציר רנין-אנגיוטנסין. בנוסף, לפי אותו מחקר ( ALLHAT) תועלת מקסימלית ממשתנים היא במצבים של אי ספיקת לב. לכן, עד הופעת אי ספיקת לב או מצב בצקתי על רקע כלשהו, הטיפול אנטיפרוטאינורי ואנטיהיפרטנסיבי המועדף במחלות כליה הוא חוסמי ACE או חוסמי קולטני אנגיוטנסין. במקרים וחולים זקוקים לתוספת של משתנים פוסיד מועדף על כולם.

1.        טיפול בחוסמי ACE.

הבחירה הראשונית חוסמי ACE ולא חוסמי קולטני אנגיוטנסין (ARB ), למרות ששניהם משיגים אפקט אנטיפרוטאינורי ואנטיהיפרטנסיבי, אך לא ברור האם ARB משיגים הגנה לבבית באותה מידה עם ACEI. ב- ,Hope study Ramipril הוריד באופן משמעותי תמותה קרדיווסקולרית, מקרים של ארוע מוחי והתקפי לב. לפי LIFE study גם Losartan היה יעיל אך השפעה משמעותית היתה רק לגבי אירוע מוחי. בהמשך, OPTIMAL study השווה Captopril, Losartan אצל חולים קורונריים. Captopril היה יותר טוב בהורדת תמותה או אי ספיקת כליות סופנית.

יתרונות של ACEI מעל ARB כוללים עליה ברמות ברדיקינין תחת טיפול ב- ACEI שגורם לאפקט אנטיפיברוטי והרחבת כלי דם. ACEI מורידים גם רמה של Elevated plasminogen activation inhibitor וכתוצאה מכך משיגים אפקט אנטיפיברוטי. ACEI מדכאים רמה של Profibrotic aldosterone  טוב יותר מ- ARB. גם ARB ןגם ACEI מורידים שכיחות של מקרים חדשים של סוכרת. (ACEI 34% ירידה לפי HOPE; ARB 25% ירידה לפי LIFE ).

תועלת של ACEI תלויה בתכונות פרמקולוגיות של התכשיר. ההבדלים בפעילות ACEI הם עקב שוני בקשירה לחלבונים, חדירה לרקמות, המסה בשומנים, קשירה ל- ACE. בלב ביטוי של ACE בדרך כלל בציר בתאים אנדוטליאליים, ובכליות בתאים אפיטליאלים של טובולים פרוקסימלים. ACEI חוסמים ACE גם בנסיוב וגם ברקמות.

טיפול ב- ACEI מוריד פרוטאינוריה ובמינונים מקסימלים ACEI יותר אנטיפרוטאינוריים מ- ARB. דיאטה דלת מלח ודלת חלבון רק תומכת באפקט אנטיפרוטאינורי של ACEI. ACEI מאיטים קצב התדרדרות כליתית במחלות כליה כרוניות ואפילו ברמות Cre מעל 3mg/dl יש תועלת מהטיפול. יש לציין שקיימות תופעות לוואי של ACEI, במיוחד עליה ברמות אשלגן בנוכחות אי ספיקת כליות. זה דורש מעקב קפדני של רמות אשלגן בדם והגבלת אשלגן באוכל. במסגרת טיפול ACEI, רמת Cre יכולה לעלות יותר מ- 50%, זה לא בהכרח דורש הפסקת טיפול במידה ואחרי העליה רמות Cre נשארות יציבות. במקרים מסויימים זה יכול להצביע על אפשרות של היצרות בעורקי כליות.

מינון של ACEI.

אפקט אנטיפרוטאינורי ורנופרוטקטיבי אפשר להשיג על ידי מינונים נמוכים של ACEI,אך במינוניים גבוהים היעילות היא הרבה יותר גבוהה. יש לזכור שקיימות תופעות לוואי של ACEI בשימוש מינונים גבוהים, כמו למשל אנמיה, שנצפתה תחת טיפול ב- 20mg Ramipril.

במידה ולא מתפתחות תופעות לוואי, כדאי להמשיך טיפול במינונים האלה, ולעלות מינון באופן הדרגתי.

בחירה של ACEI.

במסגרת דיווחים על יעילות ובטיחות בהשג אפקט רנופרוטקטיבי וקרדיוווסקולרי תרופת בחירה היא Ramipril . הוכח גם שבמקרים של נפרופתיה סכרתית (בסוכרת Type I) Captopril מוריד את סיכון התמותה ואי ספיקת כליות סופנית.

2.          טיפול ב- ARB.

ARB מומלצים לחולים שלא סובלים ACEI (מפתחים: שיעול, תגובה אלרגית, אנגיואדמה). בנוסף, ARB מעלים כמות אשלגן במידה פחותה בהשוואה ל- ACEI. האפקט האנטיפרוטאינורי ורנופרוטקטיבי נצפה במיוחד בנפרופתיה סוכרתית (סוכרת Type II). בכל זאת, אנו ממליצים על ACEI במסגרת טיפול התחלתי במקרים של סוכרת מסוג II עקב אפקט קרדיופרוטקטיבי ואנטיפרוטאינורי מופחת של ARB בהשוואה ל- ACEI. באופן תיאורטי ARB אמורים להיות יותר קרדיופרוטקטיביים מ- ACEI. הסיבה לכך, שרוב Miocardial Angiotensin II נוצר ע”י chymase, ולא על ידי ACE. לכן ARB יכולים להיות יותר יעילים בדיכוי אפקט של Angiotensin II ובמניעת היפרטרופיה ופיברוסיס לבבית. ARB קשורים לחלבונים במידה רבה, לכן החדירה בתוך הרקמות מופחתת.

בחירה של ARB ומינונים.

Losartan ו- Irbesartan  – שניהם רנופרוטקטיביים ואנטיפרוטאינוריים בנפרופתיה סוכרתית (Type II) . כמו במקרים של ACEI מומלץ על מינונים גבוהים של ARB .

3.             טיפול משולב של ACEI ו- ARB.

היום ברור שטיפול משולב ARB/ACEI יותר אנטיפרוטאינורי מ- ARB או ACEI לבד. הוא גם יותר רנופרוטקטיבי. האסטרטגיה הטיפולית היא הוספת ARB למינון מקסימלי של ACEI אצל חולים שלא מגיבים במידה מספקת לטיפול ב- ACEI בלבד  להורדת הפרוטאינוריה. באופן תיאורטי התועלת של טיפול משולב כוללת עליה בברדיקינין, ירידה באלדוסטרון, ירידה ברמות אנגיוטנסין II כתוצאה מטיפול ב- ACEI ואפקט אנטיפרוליפרטיבי, אנטיפיברוטי  והרחבת כלי דם הנגרמים על ידי ARB. לפי מחקר HEFT–VAL אצל חולים עם אי ספיקת לב סיסטולית הוספת ARB לחוסמי ACE או חוסמי b מעלה תמותה. לעומת זאת, מחקרים אחרים אין תופעות לוואי הטיפול המשולב הזה. משתנים  יכולים להגביר אפקט רנופרוטקטיבי של הטיפול המשולב. השילוב מומלץ במיוחד אצל חולים עם נוכחות של ACE gene DD genotype שמפתחים יציבות לטיפול ב ACEI. במקרים האלו דיאטה דלת מלח יכולה לשפר תגובה ל- ACEI. שכיחות של היפרקלמיה תחת טיפול משולב אצל חולים עם אי ספיקת כליות זהה בהשוואה עם ACEI או ARB לבד.

4.               מניעה מחוסמי סידן מקבוצה Dihydropyridine (DH CCB).

DHCCB הם תכשירים אנטיהיפרטנסיביים מאוד יעילים ובמקרה של הישג לחץ דם המטרה הם גם אנטיפרוטאינוריים. לא כל המחקרים תומכים בכך. למשל, במחקר ABCD, למרות שלחץ הדם היה תקין Nisoldipin גרם החמרה בפרוטאינוריה. במחקר IDTN למרות ירידה מתמדת בלחץ דם תחת טיפול ב- Amlodipine לא היה שיפור בפרוטאינוריה בהשוואה ל- Irbesartan שגרם לירידה בפרוטאינוריה ב- 33% בנוכחות אותו לחץ דם. במחקר אחר (AASK ) טיפול ב- Amlodipine השיג יותר ירידה בלחץ דם בהשוואה ל- Ramipril או Metaprolol, אך מידת פרוטאינוריה לא רק לא השתנתה, היא גם החמירה. באותו מחקר, גם Metaprolol וגם Ramipril השיגו ירידה בפרוטאינוריה. התוצאות של מחקרים תומכות בכך ש- DHCCB הם לא תכשירים אנטיפרוטאינוריים ובהשוואה ל- ACEI או Blockers –  b מעלים סיכון של התדרדרות כליתית ותמותה והתפתחות של אי ספיקת כליות סופנית אצל חולים עם אי ספיקת כליות כרונית.

5.        טיפול בחוסמי b.

מחקר AASK הוכיח ש- Metaprolol עם פעילות לטווח ארוך (slow release) מבחינת אפקט אנטיפרוטאינורי זהה ל- Ramipril ויותר טוב מ- Amlodipine.

חלבון.

במחלות כליה המלווה בפרוטאינוריה דיאטה דלת חלבון ((0.7g/mg מורידה פרוטאינוריה ב- 50% . הורדת חלבון בתזונה מורידה כמות פיברינוגן, מונעת היפרטרופיה גלומרולרית ומורידה סיכון קרדיווסקולרי. אצל חולים עם פרוטאינוריה פחות מ- 250mg ביממה דיאטה דלת חלבון לא מורידה פרוטאינוריה אך מונעת החמרה נוספת בכמות חלבון בשתן והתדרדרות כליתית. זאת אומרת, דיאטה דלת חלבון מומלצת לחולים גם עם פרוטאינוריה קלה. מומלץ לאכול מאכלי סויה. הורדת חלבון בתזונה מומלצת אצל חולים סוכרתיים ולא סוכרתיים הסובלים  מאי ספיקת כליות כרונית.

הגבלת מלח.

מומלץ על 80-120mmol (2-3g של נתרן) ביממה. הגבלת מלח בדיאטה מגבירה אפקט אנטיפרוטאינורי של ACEI, ARB או CCB NDH . רצוי לעקוב אחרי הפרשת נתרן וכלור בשתן.

מאזן נוזלים.

לפי מחקר MDRD כל עליה ב- 1% בכמות השתן גורמת לעליה ב- 1% ב- p/c (יחס בין פרוטאין לקראטינין בשתן).

עליה בכמות שתן מהווה עליה בלחץ הדם, ירידה בנתרן בדם  והתדרדרות יותר מהירה ב- GFR. אין תועלת משתיה מוגברת במחלת כליה כרונית.

טיפול ב- CCB NDH.

קבוצת תרופות הכוללת Verapamil ו- Diltiazem מהווה אפקט אנטיפרוטאינורי ורנופרוטקטיבי בנוסף להורדת לחץ דם.

שומנים בדם.

מספר מחקרים הוכיחו אפקט אנטיפרוטאינורי של סטטינים . המינונים ההתחלתיים בהחלט יכולים להיות גבוהים.

מומלץ על Simvastatin במינון 40mg/d. שילוב סטטינים עם ACEI גורם לירידה נוספת בפרוטאינוריה. יש לציין ש- Fenofibrate מעלה קראטינין ב- 35% עקב עליה ביצור של קראטין.

אנטגוניסטים של אלדוסטרון.

באי ספיקת כליות כרונית, 250mg של Aldacton שניתן כתוספת ל- ACEI במשך 4 שבועות מוריד פרוטאינוריה מ- 3.8g/d ל- 1.8g/d. הפעילות האנטיפרוטאינורית הוא, כניראה, על ידי דיכוי אפקט הפרופיברוטי של Aldosterone . שילוב של ACEI ו- Aldacton יכול לגרום להיפרקלמיה.

Epleronon (חוסם קולטני אלדוסטרון), גורם לפחות תופעות לוואי.

בין ההמלצות הנוספות במסגרת טיפול בפרוטאינוריה:

–     המנעות מ- Hormone replacement אצל נשים פוסטמנופאוזליות. מתן אסטרוגנים  
     מלווה במיקרואלבומינוריה. מומלץ להמנע גם משילוב של אסטרוגנים
     ופרוגסטרון עקב שכיחות של מחלות לב ומקרי סרטן.

–         הורדת רמת הומוציסטאין. אנו ממליצים על טיפול משולב ב- Folic acid 5mg ,
     Vit B6 50mg ו- Vit B12 1mg ביממה. ידוע שרמה מוגברת של הומוציסטאין
    מתלווה במיקרואלבומינוריה וסיכון קרדיווסקולרי מוגבר.

–              טיפול ב- Antioxidants וביניהם D-a-Tocopherol, Vitamin C, a-lipoic acid מוריד
    סיכון קרדיווסקולרי .

–              טיפול ב- NSAID יכול להיות יעיל במקרה של תסמונת נפרוטית קשה.

–              הורדת משקל. השמנת יתר יכולה לגרום לפרוטאינוריה דרך התפתחות
    גלומרולופתיה  (מסוג (FSGS. 

כל חולה עם אי ספיקת כליות כרונית ופרוטאינוריה בכל דרגה שהיא מועמד    
לטיפול אנטיפרוטאינורי. טיפול אנטיפרוטאינורי מאט ירידה ב- GFR גם כאשר פרוטאינוריה היא פחות מ- 500mg/d.
לעומת זאת, במצבים מסוימים שמתבטאים בפרוטאינוריה אין אינדיקציה לטיפול אנטיפרוטאינורי. המצבים האלו הם:
1.  Minimal change disease שמגיב לטיפול בסטרואידים.

2.  כליה בודדת במקרים של donation .

3.  Thin GBM disease אצל מבוגרים נורמוטנסיבים, כאשר פגיעה כליתית מתבטאת ב- Microscopic hematuria בלבד.

4.  אצל חולים קשישים עם עליה אידיופטית בקראטינין עד 1.3-2.0mg/dl ופרוטאינוריה פחות מ- 1g/d, כאשר המצב הוא יציב במשך שנה לפחות.