Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 09/05/2021  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

17/01/2010 מחלת כיב פפטי - סקירת עדכון מתוך LANCET

 

תקציר

למחלת כיב פפטי הייתה השפעה אדירה על שיעורי התחלואה והתמותה עד לעשורים האחרונים של המאה עשרים, אז החלה ירידה מרשימה בהיארעות המחלה. שני גורמים חשובים נקשרו עם הירידה בשיעורי מחלת כיב פפטי: זיהוי מדכאי חומצה יעילים וגילוי החיידק הליקובקטר פילורי.

 

עם גילוי זיהום הליקובקטר פילורי, הגורמים, הפתוגנזה והטיפול במחלת כיב פפטי נכתבו מחדש. הסקירה הנוכחית מתמקדת בהתקדמות שחלה בהבנה והטיפול במחלת כיב פפטי במהלך 25 השנים האחרונות. למרות ההתקדמות רבה, עדיין מדובר בבעיה קלינית חשובה, בעיקר בשל העלייה בשימוש בתרופות ממשפחת NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) ואספירין במינון-נמוך. הכותבים דנים בחשיבות תרופות אלו כגורמים לכיבים ומתייחסים לאמצעי הטיפול והמניעה של כיבים המתפתחים על-רקע טיפול תרופתי. הם גם מתייחסים למקרים הנדירים של כיב פפטי שאינו על-רקע זיהום הליקובקטר פילורי או טיפול ב-NSAID.

 

מבוא

מחלת כיב פפטי כוללת כיבי קיבה וכיבי תריסריון, ומלווה בשיעורי תחלואה ותמותה משמעותיים. נתונים אפידמיולוגים הדגימו שונות גיאוגרפית נרחבת בשכיחות ובהיארעות המחלה. זיהוי החיידק הליקובקטר פילורי (שנקרא קודם לכן Campylobacter Pyloridis) במהלך שנות השמונים של המאה הקודמת, הוביל לשינוי התפיסה בנוגע למחלה, ופריצת הדרך למחקרים רבים בנושא. התוצאה הייתה מעבר מהתפיסה לפיה מדובר במחלה שמקורה בחומציות, למחלה זיהומית.

 

בעקבות זיהוי החיידק האחראי חל שינוי בגישה הטיפולית. התערבויות כירורגיות לטיפול בכיב תריסריון היו הטיפול העיקרי במשך עשרות שנים (כולל כריתה תת-מלאה של הקיבה או צורות וגוטומיה שונות) ואלו הוחלפו בטיפול בחסמי H2, שבהמשך פינה את מקומו לטיפול אנטיביוטי קצר-טווח, שנועד להביא לארדיקציה של זיהום הליקובקטר פילורי. חשיבות ארדיקציה של הליקובקטר פילורי כריפוי לכיב פפטי זכתה להכרה המלאה עם הענקת פרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה לוורן ומרשל בשנת 2005, שגילו את החיידק הליקובקטר פילורי. עם זאת, בכך לא נסתם הגולל על כיבים פפטיים, הטיפול במחלת כיב והסיבוכים עדיין מהווים אתגר קליני חשוב. בנוסף, תרופות ממשפחת NSAID ואספירין במינון נמוך הופכים לחשובים יותר ויותר כגורמים לכיבים וסיבוכיהם, גם בחולים ללא זיהום הליקובקטר פילורי. קיימות סיבות נדירות אחרות למחלת כיבים, פרט לזיהום הליקובקטר פילורי או טיפול ב-NASID או אספירין.

 

תסמינים קליניים ואבחנה

התסמין הבולט של כיב פפטי הוא כאב אפיגסטרי, שלעיתים מלווה בתסמיני דיספפסיה נוספים, דוגמת מלאות, נפיחות, שובע מוקדם ובחילות. בחולים עם כיב תריסריון, כאב אפיגסטרי מופיע לרוב בזמן צום או אף במהלך הלילה, ולרוב מוקל ע"י אוכל או חומרים המנטרלים חומצה. כשליש מהחולים הללו סובלים גם מצרבת.

כיביים כרוניים עשויים להיות א-תסמיניים. תמונה זו אופיינית לכיבים על-רקע NSAID, כאשר במקרים אלו המחלה עשויה להתבטא לראשונה בפרפורציה או דימום מדרכי העיכול העליונות.

דימום הוא הסיבוך החמור והנפוץ ביותר של כיב פפטי, עם שכיחות של 50-170/100,000 חולים, עם הסיכון הגבוה ביותר בחולים מעל גיל 60. פרפורציה היא פחות נפוצה, עם היארעות של 7-10/10,000 חולים. חדירה לאיברים רטרופריטונאליים מתאפיינת בכאב עז קבוע, אך מדובר בסיבוך נדיר. חסימת מוצא הקיבה היא סיבוך נדיר נוסף ובמקרים אלו יש להעלות חשד לממאירות.

 

אבחנת כיב פפטי נקבעת בבדיקה אנדוסקופית, בנוכחות הפרעה ברירית בקוטר 5 מ"מ ומעלה, עם כיסוי פיברין; הפרעה קטנה יותר קרויה ארוזיה. קריטריון 5 מ"מ הוא קריטריון שנקבע באופן שרירותי, אך משמש במחקרים קליניים. המיקום האופייני של כיבי תריסריון הוא בבצל התריסריון, האזור אליו מגיע תוכן קיבה למעי הדק. המיקום הנפוץ של כיבי קיבה הוא באנגולוס של העקומה הקטנה; עם זאת, הם עשויים להופיע בכל מקום משוער הקיבה (הפילורוס) ועד הקרדיה. לעיתים, כיבים מתנשקים (Kissing Ulcers) מזוהים כאשר הם ממוקמים זה מול זה בדופן הקדמית והאחורית של בצל התריסריון. במידה ומזהים כיב בחלק דיסטאלי יותר של התריסריון, יש להעלות אפשרות למחלת קרוהן, איסכמיה, או תסמונת זולינגר-אליסון. במהלך בדיקת האנדוסקופיה יש לדגום ביופסיות מהאנטרום והגוף או הפונדוס, לזיהוי הליקובקטר פילורי במבחן אוראז מהיר ובבדיקות היסטולוגיות.

במדינות מפותחות רבות, תסמינים דמויי-כיבים בחולים מתחת לגיל 55 לרוב אינם עוברים בירור אנדוסקופי. חולים אלו עוברים בדיקות לא-פולשניות לזיהוי הליקובקטר פילורי (תבחין נשיפה להליקובקטר פילורי, בדיקת אנטיגן בצואה) ובמידה והתוצאה חיובית מקבלים טיפול לארדיקציה של החיידק. גישה זו מבוססת על הרציונל לפיו במקרים רבים התסמינים נובעים ממחלת כיב, הניתנת לריפוי ע"י ארדיקציה של הליקובקטר פילורי. יתרה מזאת, מחלה ממארת היא נדירה בחולים צעירים ובהעדר תסמינים מחשידים, דוגמת חוסר תאבון, ירידה במשקל, אנמיה והקאות.

 

כיבים חיוביים להליקובקטר פילורי

מחקרים אפידמיולוגים מצאו קשר חזק בין זיהום הליקובקטר פילורי ובין כיבי קיבה ותריסריון. ההוכחה הסופית לכך שהליקובקטר פילורי הוא הגורם העיקרי למחלת כיבים התקבלה בעקבות ריפוי הכיבים הפפטיים לאחר ארדיקציה של הזיהום. שכיחות זיהום כרוני של הליקובקטר פילורי ברירית הקיבה עומדת על 50% מאוכלוסיית העולם, עם זאת, רק 5-10% מאלו יפתחו כיבים.

 

גורמים המשפיעים על התפתחות כיב כוללים נוכחות דלקת קיבה בבדיקות היסטולוגיות, שינויים בהומיאוסטזיס של הורמוני הקיבה והפרשת חומצה; מטפלזיה של רירית הקיבה בתריסריון; אינטראקציה בין הליקובקטר פילורי ובין רירית הקיבה ופתוגנים אחרים; זנים הנוטים יותר להופעת כיבים וגורמים גנטיים.

 

הליקובקטר פילורי מתיישב בכל אפיתל הקיבה. התסמינים תלויים בדפוס הדלקת של רירית הקיבה. בחולים עם כיב תריסריון, עיקר הזיהום והדלקת הם בחלק הדיסטאלי של האנטרום, ללא מעורבות של הגוף, האחראי להפרשת-חומצה. לאחר ארדיקציה של הליקובקטר פילורי, מרבית השינויים ברירית הקיבה הם הפיכים. בכיבי קיבה, דלקת משפיעה על הגוף והאנטרום של הקיבה בדרגה דומה, עם שינויים בהתאם למיקום הכיב. בניגוד לכיב תריסריון, בכיבי קיבה תתכן ירידה בהפרשת חומצה בשל מעורבות חמורה יותר של גוף הקיבה האחראי להפרשת חומצה.

 

בחולים עם כיב תריסריון וזיהום בהליקובקטר פילורי תועדה הפרשת חומצה מוגברת בתגובה לגירוי גסטרין, בהשוואה לחולים עם הזיהום אך ללא כיב. הסיבה לכך היא הפרעה בהפרשת חומצה בתגובה לגסטרין, ככל הנראה בשל דלקת של הרירית האחראית להפרשת חומצה. בחולים עם כיבי תריסריון מספר גדול יותר של תאים פריאטלים המפרישים חומצה,  והם מייצרים כמות חומצה גדולה יותר בתגובה לגירוי מקסימאלי של גסטרין. הפרשה רבה של חומצה עשויה לעודד התפתחות כיב בתריסריון.

 

זיהום הליקובקטר פילורי מביא למשוב שלילי בבקרת שחרור גסטרין והפרשת חומצה. ירידה בערכי pH באנטרום הקיבה מובילה לשחרור סומאטוסטטין מתאי D, המעכב שחרור גסטרין מתאי G. להליקובקטר פילורי פעילות אוראז המגנה עליו מפני הסביבה החומצית בקיבה. החיידק מייצר אמוניה בסיסית, המונעת שחרור סומאטוסטטין מתאי D, ולכן לעליה בריכוז גסטרין והפרשת-יתר של חומצה בקיבה.

הפרשת-יתר של חומצה בקיבה וריכוז חומצה גבוה יותר בתריסריון מובילים למטפלזיה בבצל התריסריון. לאחר קולוניזאציה של הרירית המטפלסטית ע"י חיידקי הליקובקטר פילורי, רירית התריסריון מועדת יותר להתפתחות כיב באזור. בנוסף, הליקובקטר פילורי גורם לתגובה דלקתית ברירית הקיבה, המובילה להתפתחות כיב.

דרגת האלימות של חיידקי הליקובקטר פילורי המבודדים מחולים עם מחלת כיב היא גבוהה. מאפיינים של דרגת אלימות גבוהה כוללים תכונת היצמדות טובה וייצור מוגבר של אנזימים בעלי פוטנציאל טוקסי. ייתכן כי זנים אלימים יותר מייצרים אוראז בכמות גדולה יותר, בהשוואה לחולים ללא-כיבים.

יש גנוטיפים ספציפיים של הליקובקטר פילורי, הקשורים בתחלואה חמורה. הגנוטיפים הנפוצים ביותר בחולים עם כיב פפטי הם חיידקים חיוביים ל-VacA ול-CagA.

 

מחקרים תיעדו נטייה גנטית להדבקה בהליקובקטר פילורי בתאומים. מתוצאות מחקרים מוקדמים עולה כי בנבדקים עם סוג דם O קיים סיכון מוגבר למחלת כיבים, בהשוואה לאלו עם סוג דם אחר.

ארדיקציה של הליקובקטר פילורי מובילה לריפוי כיבי תריסריון וכיבי קיבה, ומונעת הישנויות. בנוסף, הריפוי מואץ במידה ומשלבים טיפול אנטיביוטי עם הטיפול לדיכוי הפרשת חומצה. ארדיקציה מונעת הישנות דימומים מכיבים, ועדיפה על טיפול אחזקה בנוגדי-חומצה. ממצאים אלו הובילו להנחיות NIH (National Institutes of Health) משנת 1994, שהמליצו על שילוב טיפול אנטיביוטי עם טיפול נוגד-הפרשה בכל החולים עם כיבים חיוביים להליקובקטר פילורי. המלצה זו שולבה בכל הקווים המנחים לטיפול במחלת כיב פפטי.

 

כיבים על-רקע NSAID

תרופות ממשפחת NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) פוגעות בקיבה בעיקר ע"י דיכוי ייצור פרוסטגלנדינים בקיבה. זיהוי שני האיזופורמים של האנזים COX (Cyclo-Oxygenase) הובילה לפיתוח תרופות סלקטיביות ל-COX-2, למניעת ההשפעה האנטי-דלקתית בקיבה. כיום, יש עדויות טובות לפיהן עיכוב סלקטיבי של האנזים COX-2 מפחית, אך לא מעלים, את הסיכון לכיבים בקיבה ובתריסריון, ואת הסיבוכים שלהם.

 

הטיפול העיקרי בכיבים על-רקע טיפול ב-NSAID הוא דיכוי חומצה. חומצת קיבה ככל הנראה מחמירה את הנזק על-רקע NSAID, מאחר שמביאה להתקדמות נגעים שטחיים ברירית, עם יצירת נזק בשכבות עמוקות יותר, הפרעה לאגרגצית טסיות והפרעה בריפוי כיב. בחולים הנוטלים NSAID תועדה עליה של פי ארבע בסיכון לסיבוכים על-רקע כיב פפטי, דוגמת דימומים, בהשוואה לאלו שאינם מטופלים בתרופות אלו. גורמי הסיכון בחולים אלו כוללים היסטוריה של כיב או סיבוכי כיב, גיל מבוגר, מחלות-רקע, נטילת NSAID במינונים גבוהים, טיפול נלווה בסטרואידים, אספירין או נוגדי-קרישה, וזיהום בהליקובקטר פילורי.

 

היסטוריה של סיבוכי כיב היא הגורם המנבא החשוב ביותר לסיבוכים בעתיד בחולים עם כיב על-רקע NSAID. לא-ברור מהו המקור לסיכון המוגבר, אך יש עדויות לפיהן כיבים נוטים לחזור באותו אתר, ולכן עלתה האפשרות כי גורמים מקומיים של הרירית משחקים תפקיד בהתפתחות כיבים. בניגוד לסברה הרווחת, נטילת סטרואידים בלבד אינה מובילה להתפתחות כיבים. עם זאת, סטרואידים ונוגדי-קרישה מעלים משמעותית את הסיכון לדימום מכיבים, כאשר ניתנים בשילוב עם תרופות ממשפחת NSAID.

 

קיימות עדויות סותרות בכל הנוגע לאינטראקציה האפשרית בין הליקובקטר פילורי ובין NSAID. שתי סקירות סיסטמיות מצאו כי זיהום בהליקובקטר פילורי מעלה משמעותית את הסיכון לכיב פפטי ודימומים מכיבים במטופלים כרונים ב-NSAID. ארדיקציה של הליקובקטר פילורי טרם התחלת טיפול ב-NSAID מפחיתה משמעותית את הסיכון לסיבוכי כיבים. שתי סקירות סיסטמיות מצאו כי ארדיקציה של הליקובקטר פילורי יעילה יותר מפלסבו במניעה ראשונית של כיבים פפטיים במטופלים ב-NSAID. בנוסף, לא דווח על הבדל בין ארדיקציה של הליקובקטר פילורי ובין טיפול משולב ב-PPI כמניעה ראשונית של כיבים במטופלים ב-NSAID עם סיכון גסטרואינטסטינאלי ממוצע. עם זאת, ארדיקציה של הליקובקטר פילורי בלבד אינה מספיקה למניעת דימום מכיבים במטופלים ב-NSAID עם סיכון גסטרואינטסטינאלי גבוה, כמו חולים עם סיכון גבוה לדימום מכיבים.

 

קיימת מחלוקת סביב השאלה אם דיספפסיה היא גורם סיכון לכיבים במטופלים ב-NSAID. עם זאת, בחולים עם היסטוריה של דימום מכיבים, באלו עם דיספפסיה תחת טיפול במעכבי COX-2 או PPI, תועד סיכון מוגבר להישנות כיב, בהשוואה לאלו שנותרו א-תסמיניים. לאור זאת, בחולים בסיכון לדיספפסיה למרות טיפול תרופתי, מומלצת הערכה אנדוסקופית.

 

טיפול באספירין במינון-נמוך מעלה את הסיכון לדימום מכיבים בשיעור של פי 2-3. גם טיפול במינון נמוך-מאוד, בחולים עם סיכון גסטרואינטסטינאלי נמוך, כרוך בסיכון מסוים. מצטברות עדויות לפיהן הסיכון עם אספירין במינון-נמוך אינו זהה לסיכון עם NSAID אחרים – ראשית, מבחינת דימום מדרכי העיכול העליונות, ייתכן כי להשפעה נוגדת-טסיות של אספירין במינון נמוך חשיבות רבה יותר. שנית, גיל מתקדם בפני עצמו אינו מהווה גורם סיכון לדימום מדרכי העיכול העליונות עם טיפול באספירין במינון נמוך. שלישית, חוקרים מצאו כי זיהום הליקובקטר פילורי הוא גורם סיכון לדימום מכיבים עם טיפול באספירין במינון נמוך. ולדעת הכותבים, אספירין עשוי לעודד דימום מכיבים קיימים על-רקע זיהום הליקובקטר פילורי. ארדיקציה של החיידק מביאה לריפוי הכיבים ומפחיתה את הסיכון להישנות דימום מכיב עם אספירין במינון-נמוך.

 

טיפול

מאז שהתפתחה הגישה לפיה "No Acid = No Ulcer" (אין חומצה = אין כיב), טיפולים תרופתיים התמקדו בהפרשת חומצת קיבה ומנגנוני הגנה על רירית הקיבה. תרופות רבות שימשו לטיפול בכיבים, אך רק חלק קטן שרדו את מבחן הזמן. התרופות היעילות ביותר היו אלו שהביאו לעיכוב הפרשת חומצת קיבה. חסמי H2 הביאו למהפכה בטיפול בכיבים פפטיים, עם ריפוי כיבים ושמירה על הפוגה כאשר ניתנו כטיפול אחזקה. בהדרגה, טיפול זה הוחלף במשפחת תרופות פוטנטית יותר, PPI (Proton Pump Inhibitor), הזמינים משנת 1989. לאור הקשר בין מהירות ריפוי כיבים ובין דרגת דיכוי הפרשת חומצה, PPI תפסו חלק מרכזי בטיפול בכיבים. עם זאת, בשל הישנות כיבים,  במשך שנים נהגו להמשיך בטיפול אחזקה בנוגדי-חומצה, זאת עד לפיתוח טיפולי ארדיקציה של הליקובקטר פילורי.

 

קבוצה שנייה של תרופות נועדה לסייע להגנה על הרירית, ולה חשיבות רבה בהגנה מפני NSAID ואספירין. Misoprostol, אנאלוג לפרוסטגלנדין, הוא הטיפול הנפוץ. Sucralfate ו-Bismuth מעודדים החלמה של כיבים ע"י שיפור תיקון הרירית. Sucralfate עשוי לסייע בהפחתת הפרשת חומצה ולדכא זיהום הליקובקטר פילורי. מלחי Bismuth עם פעילות נגד הליקובקטר פילורי משמשים לטיפול בכיבים, רק בשילוב עם טיפול אנטיביוטי.

 

הטיפולים הנוכחיים בכיבים כוללים ארדיקציה של הליקובקטר פילורי במקרים של כיב פפטי על-רקע הליקובקטר פילורי, ו-PPI לריפוי ומניעת כיבים פפטיים על-רקע תרופות טוקסיות. קיימת חשיבות קטנה לתרופות המסייעות בהגנה על רירית הקיבה.

 

טיפול בכיבים על-רקע הליקובקטר פילורי

הטיפול בכיבים על-רקע הליקובקטר פילורי מבוסס בעיקר על ארדיקציה של הזיהום. ארדיקציה נעשית לרוב ע"י שילוב טיפול נוגד-חומצה עם טיפול אנטיביוטי. טיפול אנטי-חיידקי בלבד אינו מוביל לריפוי, אך התהליך מואץ עם הוספת נוגדי-חומצה (דוגמת PPI).

 

משטרי ארדיקציה של הליקובקטר פילורי

אפשרויות קו-ראשון (7-14 ימים)

באוכלוסיות עם פחות מ-15-20% עמידות ל-Clarithromycin, ומעל ל-40% עמידות ל-Metronidazole: שילוב PPI במינון סטנדרטי, Clarithromycin 2x500mg, ו-Amoxicillin 2x1000mg , כולם ניתנים פעמיים ביום.

באוכלוסיות עם פחות מ-15-20% עמידות ל-Clarithromycin, ופחות מ-40% עמידות ל-Metronidazole: שילוב PPI במינון סטנדרטי, Clarithromycin 500mg ו-Metronidazole 400mg או Tinidazole 500mg, כולם ניתנים פעמיים ביום.

באזורים עם שכיחות גבוהה של עמידות ל-Clarithromycin ו-Metronidazole: טיפול מרובע הכולל Bismuth.

אפשרויות קו-שני (10-14 ימים)

טיפול מרובע הכולל Bismuth.

PPI עם Metronidazole ו-Amoxicillin, אם Clarithromycin ניתן כטיפול קו-ראשון (באמריקה הלטינית וסין, Furazolidone 2-4x100mg מועדף לעיתים קרובות על-פני Metronidazole).

טיפולי הצלה

PPI פעמיים ביום עם Amoxicillin 2x1000mg עם Levofloxacin 2x250(500)mg, או עם Rifabutin 2x150mg

 

יעילות ארדיקציה של הליקובקטר פילורי זהה בכיבי תריסריון וכיבי קיבה. בכיבי תריסריון, בדיקות לא-פולשניות (תבחין אוראז, בדיקת אנטיגן בצואה) הן סמנים מהימנים לאישור ריפוי. עם זאת, בכיבי קיבה, יש לאשר החלמה באמצעות הערכה אנדוסקופית וחובה לדגום ביופסיות לשלילת מחלה ממארת, גם כאשר נראה כי הכיב החלים.

 

בכיבי תריסריון ללא-סיבוכים, לאחר טיפול ארדיקציה בן 7-14 ימים אין חובה להמשיך בטיפול ב-PPI, בעוד שבכיבי קיבה, יש להמשיך בטיפול ב-PPI למשך 4-8 שבועות לאחר ארדיקציה.

במקרה של סיבוכים, דוגמת דימום מכיב, יש להמשיך בטיפול ב-PPI עד לאישור אנדוסקופי של ריפוי הכיב. במצבים אלו, אישור הארדיקציה מבוסס על בדיקה היסטולוגית של דגימות ביופסיה שנלקחו מאזור האנטרום וגוף הקיבה, מאחר שטיפול ב-PPI עשוי להוביל לתוצאות חיוביות-שגויות בתבחיני אוראז.

 

שיעורי הארדיקציה תלויים במספר גורמים:

(1) משטר הטיפול התרופתי;

(2) שיעורי העמידות לטיפול האנטיביוטי שניתן;

(3) היענות לטיפול התרופתי;

(4) משך הטיפול התרופתי;

(5) וריאציות גנטיות באנזימים האחראים למטבוליזם של התרופות.

 שתי תרופות אנטיביוטיות המשמשות לעיתים קרובות לארדיקציה של הליקובקטר פילורי הן Clarithromycin ו-Metronidazole. הליקובקטר פילורי עשוי לפתח עמידות לשתי התרופות הללו. בדיקת רגישות הפתוגן לפני טיפול אינה נעשית באופן שגרתי. עם זאת, בחולים עם חשיפה קודמת לתרופות אלו, או חולים המתגוררים באזורים בהם תרופות אלו נפוצות בשימוש, קיים סיכון גבוה יותר לעמידות החיידק ויש למצוא חלופות מתאימות. חשוב לעקוב אחר שיעורי הארדיקציה, בכדי לזהות זנים עמידים ובהתאם לערוך שינויים במשטרי הטיפול המקובלים. יש לשמור על שיעורי ארדיקציה של מעל 80% עם טיפול קו-ראשון כנגד הליקובקטר פילורי.

 

קיימת מחלוקת בנוגע למשך טיפול ארדיקציה. באירופה נהוג טיפול משולש בן-שבוע, בעוד שההנחיות בארה"ב ממליצות על טיפול בן 10-14 ימים. מטה-אנליזה בנושא הוכיחה כי הארכת משך הטיפול המשולש מ-7 ימים ל-10 ימים, מביאה לעליה של 4% בשיעורי הארדיקציה והעלאה ל-14 ימים הביאה לעליה של 5% בשיעורי הארדיקציה. למרות שהבדלים אלו היו מובהקים סטטיסטית, החוקרים הטילו ספק בנוגע לחשיבות הקלינית שלהם.

 

טיפולים מרובעים PPI, Tetracycline, Metronidazole ומלחי Bismuth – מהווים חלופה לטיפולי קו-ראשון באזורים בהם שכיחות גבוהה של עמידות לטיפול אנטיביוטי, עם שיעורי ארדיקציה מצוינים. טיפול קו-ראשון סדרתי בן 10 ימים נמצא עדיף על טיפול משולש סטנדרטי במספר מחקרים שנערכו באיטליה.

 

משטרי הטיפול היעילים ביותר נכשלים ב-10-20% מהחולים. טיפול מרובע המבוסס על Bismuth הוא האפשרות העיקרית כטיפול קו-שני במידה ולא שימש כטיפול קו-ראשון, עם שיעורי ארדיקציה של 57-95%. עם זאת, מאחר ש-Bismuth אינו-זמין בחלק מהמדינות, מספר טיפולים משולשים עם שילובים שונים שימשו כטיפול קו-שני. שילוב PPI עם Amoxicillin ו-Metronidazole מומלץ כטיפול קו-שני במידה ו-PPI, Clarithromycin ו-Amoxicillin שימשו כטיפול קו-ראשון. יש להימנע ממתן Clarithromycin כטיפול קו-שני, אלא אם הוכח בבדיקות להערכת רגישות כי מדובר בזן רגיש לטיפול.

לא קיים טיפול קו-שלישי סטנדרטי, והנחיות מאירופה ממליצות על תרביות ובדיקות רגישות בחולים עם כישלון של שני קווי טיפול. ניתן להשתמש ב-Levofloxacin או Rifabutin כמרכיב שלישי ביחד עם PPI ו-Amoxicillin. שיעורי הארדיקציה של טיפול משולש עם Levofloxacin נעים בטווח 63-94%. שילוב Rifabutin עם PPI ו-Amoxicillin למשך שבוע נסבל היטב ויעיל מאוד כנגד זני הליקובקטר פילורי עם עמידות כפולה (עמידות ל-Metronidazole ו-Clarithromycin) לאחר כישלון טיפול משולש סטנדרטי. חשוב לזכור כי Rifabutin עשוי להוביל לעמידות מיקובקטריה ולכן יש להיזהר בטיפול. בחשד לשכיחות גבוהה של עמידות ל-Metronidazole ניתן להחליף את הטיפול ב-Furazolidone.

 

טיפול בכיבים על-רקע NSAID

תרופות ממשפחת NSAID, כולל אספירין במינון-נמוך, הם הגורם החשוב ביותר לסיבוכי כיבים במדינות מפותחות, בהן שכיחות הליקובקטר פילורי מצויה במגמת ירידה. בחולים עם כיבים פפטיים ללא-סיבוכים, תחת טיפול ב-NSAID, למעלה מ-90% מכיבי הקיבה או כיבי התריסריון יחלימו בתוך 8 שבועות של טיפול בחסמי H2 (למשל, Ranitidine במינון 150 מ"ג פעמיים ביום), בתנאי שהופסק הטיפול ב-NSAID.

 

עם זאת, המשך נטילת NSAID פוגעת מאוד בהחלמת כיבי קיבה. עד-כה, לא נמצאה עדיפות למתן PPI במינון גבוה, בהשוואה לטיפול במינון סטנדרטי, בחולים עם כיב קיבה, הממשיכים בטיפול ב-NSAID. מאחר שלא ניתן להבחין בין כיבים על-רקע NSAID מכיבים על-רקע זיהום הליקובקטר פילורי, חובה לערוך בדיקות להליקובקטר פילורי, עם מתן טיפול ארדיקציה מתאים. מהעדויות הנוכחיות עולה כי ארדיקציה של הליקובקטר פילורי אינה פוגעת בתהליך ריפוי כיבים בזמן שחולים נוטלים תרופות ממשפחת NSAID.

 

מסקירה סיסטמית עולה כי חסמי H2 במינון-כפול הביאו לירידה בסיכון לכיבי קיבה ותריסריון. PPI עדיפים על חסמי H2 במינון סטנדרטי ו-Misoprostol במניעת כיבי תריסריון. Misoprostol עדיף על חסמי H2 במינון סטנדרטי במניעת כיבי קיבה, אך לא כיבי תריסריון. אין עדיפות ל-PPI על-פני Misoprostol בהפחתת הסיכון לכיבי קיבה. יש לציין כי העדויות בנוגע ליעילות PPI במניעת כיבים על-רקע NSAID מבוססות בעיקר על מחקרים תצפיתיים ואנדוסקופיים. רק Misoprostol במינון-מלא (200 מיקרוגרם, ארבע פעמים ביום) מנע סיבוכי כיבים על-רקע NSAID במחקר בקנה מידה גדול.

סקירה סיסטמית הוכיחה כי עם מעכבי COX-2 הסיכון לכיבי קיבה ותריסריון היה קטן יותר וכך גם הסיכון לסיבוכי כיבים. יש לציין כי הן מעכבי COX-2 והן NSAID לא-סלקטיביים מעלים את הסיכון הקרדיווסקולארי, כאשר העלייה בסיכון עם מעכבי COX-2 היא ככל הנראה תלוית-מינון.

לאור הסיכון הקרדיווסקולארי בכרוך בטיפול ב-NSAID ומעכבי COX-2, על הרופאים להעריך את הסיכון הקרדיווסקולארי וגסטרואינטסטינאלי של כל חולה בנפרד, בטרם התחלת טיפול. בחולים עם סיכון קרדיווסקולארי נמוך (העדר גורמי סיכון למחלת עורקים כליליים או מחלת עורקים כליליים מוכחת), ניתן לטפל ב-NSAID בהתאם למספר ואופי גורמי הסיכון הגסטרואינטסטינאלים. בחולים עם 1-2 גורמי סיכון גסטרואינטסטינאלים ניתן לטפל במעכבי COX-2 או NASID עם PPI. המלצה זו מבוססת על מחקרים שהוכיחו דמיון בין מעכבי COX-2 ובין NSAID לא-סלקטיביים עם PPI במניעת הישנות דימום מכיבים.

 

בחולים עם מספר גורמי סיכון גסטרואינטסטינאלים או היסטוריה של סיבוכי כיב, שתי האפשרויות הללו אינן מתאימות. שילוב של PPI ומעכבי COX-2 היא ככל הנראה ההגנה הטובה ביותר.

בחולים עם סיכון קרדיווסקולארי גבוה יש להתחיל או להמשיך בטיפול באספירין במינון נמוך, ו-Naproxen במינון מלא הוא המועדף מבין התרופות ממשפחת NSAID. מומלץ טיפול משולב עם PPI או Misoprostol מאחר ששילוב אספירין במינון-נמוך עם Naproxen מוביל לעליה משמעותית בסיכון לסיבוכי כיב, גם בהעדר גורמי סיכון גסטרואינטסטינאלים אחרים.

 

בחולים עם סיכון קרדיווסקולארי או גסטרואינטסטינאלי גבוה יש להימנע מטיפול ב-NSAID או מעכבי COX-2. במידה ונדרש טיפול אנטי-דלקתי להקלה על כאב, יש לערוך מאזן בין הסיכון הגסטרואינטסטינאלי והסיכון הקרדיווסקולארי.

 

במשך שנים רבות הומלץ ע"י AHA/ACC (American Heart Association / American College of Cardiology) על טיפול בקלופידוגרל כחלופה לאספירין בחולים עם אי-סבילות גסטרואינטסטינאלית. המלצה מעודכנת בנושא תומכת בטיפול משולב עם PPI, במקום החלפה מאספירין לקלופידוגרל בחולים בסיכון גסטרואינטסטינאלי גבוה. בנוסף, מומלץ טיפול מניעתי ב-PPI בחולים המקבלים טיפול נוגד-טסיות כפול. עם זאת, מחקרים מעבדתיים מצאו כי PPI פוגעים בהשפעת קלופידוגרל על פעילות טסיות. שני מחקרים תצפיתיים הדגימו עליה משמעותית בסיכון לאוטם לבבי בקרב מטופלים בקלופידוגרל ו-PPI. חולים בסיכון גסטרואינטסטינאלי גבוה, תחת טיפול נוגד-טסיות כפול, צריכים להמשיך בנטילת PPI.

 

כיבים שליליים להליקובקטר פילורי ו-NSAID

כיבי קיבה או תריסריון בהעדר זיהום בהליקובקטר פילורי ו-NSAID הם נדירים. עם זאת, לאור הירידה בשכיחות הליקובקטר פילורי, צפויה עליה בשיעור הכיבים הללו. בחולה עם כיב קיבה או תריסריון, עם מבחן שלילי להליקובקטר פילורי והעדר היסטוריה של נטילת NSAID או אספירין, יש תחילה לבחון את מהימנות הבדיקות וההיסטוריה הרפואית. יתרה מזאת, לכל הבדיקות להליקובקטר פילורי רגישות שאינה עומדת על 100% .

 

חשוב מאוד לזהות את הזיהום בהליקובקטר פילורי, כדי שניתן יהיה לטפל בהתאם במחלה. בטרם ניתן לקבוע בוודאות כי כיב קיבה או תריסריון אינו נובע מזיהום בהליקובקטר פילורי יש לערוך בדיקה אנדוסקופית עם דגימת ביופסיות מהאנטרום וגוף הקיבה לצורך הערכה היסטולוגית ומבחני אוראז.

בכל חולה עם כיב קיבה או תריסריון יש חשיבות רבה להיסטוריה מפורטת ומעמיקה של נטילת NSAID ואספירין. ייתכן והחולה אינו-מודע לכך שמספר תרופות הנמכרות ללא-מרשם רופא, כמו גם חלק מצמחי המרפא , מכילים NSAID או אספירין.

 

מגוון מצבים נדירים מלווים בכיבי קיבה ותריסריון בהעדר זיהום בהליקובקטר פילורי או היסטוריה של נטילת NSAID או אספירין. בכדי לשלול סיבות אלו, יש לדגום ביופסיות מהכיב ומהרירית הסמוכה, גם כאשר מדובר בכיב תריסריון. כיבי קיבה תועדו גם לאחר טיפול קרינתי במינון גבוה לבטן עליונה.

תסמונת זולינגר אליסון עקב גידול מפריש גסטרין גורמת לעיתים קרובות לשלשולים והפרעת ספיגה, עם כיבים מרובים, המגיעים עד לתריסריון הדיסטאלי או לג'ג'ונום הפרוקסימאלי, ובעלי סיכון גבוה לדימומים או פרפורציה. האבחנה מבוססת על הערכת רמות גסטרין בדם והתגובה למתן סקרטין ובדיקות להערכת הפרשת גסטרין. קשה להתייחס לתוצאות הבדיקות הללו בחולים הנוטלים PPI. דרושות בדיקות הדמיה מתקדמות לזיהוי הגידול המפריש גסטרין. טיפול PPI במינון גבוה החליף את ניתוח לכריתה מלאה של הקיבה כטיפול בתסמונת.

 

בחלק קטן מאוד מהחולים מדובר בכיב אידיופטי אמיתי. במקרים אלו מומלץ טיפול אחזקה ב-PPI, כאשר יש לקחת בחשבון כי ייתכן ויידרשו מינונים גבוהים יותר. מאחר שמדובר במצב נדיר, המהלך הטבעי של כיבים אידיופטיים אינו-ידוע.

 

כיבים על-רקע סטרס (Stress Ulcers) אופייניים בחולים עם חבלה מוחית ובחולים עם אלח-דם חמור על-רקע כוויות עם כשל רב-מערכתי, תחת הנשמה מלאכותית. טיפול מונע כולל מתן חסמי H2 או PPI, אך אין הסכמה מלאה בנושא מאחר שאין מחקרים שהוכיחו ירידה משמעותית בתמותה או הוכחה כלשהי לתועלת בטיפול זה. 

 

למאמר

The Lancet, Volume 374, Issue 9699, Pages 1449 - 1461

סגור חלון