Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 09/05/2021  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

28/07/2010 מונונוקליאוזיס זיהומי - סקירת עדכון מה-NEJM

ילדה בת 16, בריאה בד"כ, פונה בתלונות של חום בימים האחרונים, כאבי גרון וחולשה כללית.

 הילדה נראית עייפה מאוד וחום גופה עומד על 39 מעלות צלזיוס. ב

בדיקתה הגופנית יש רושם לאודם מפושט בלוע, עם הגדלה בינונית של השקדים ומספר קשריות לימפה רגישות ומוגדלות, בחלק הקדמי והאחורי של הצוואר.

 

הבעיה הקלינית

מונונוקליאוזיס זיהומי, הקרויה מחלת הנשיקה, היא תסמונת קלינית הנובעת בעיקר בשל זיהום בנגיף EBV (Epstein-Barr Virus). זיהום בנגיף EBV קיים בבני האדם בלבד ומוביל לזיהום הנותר לעד. למרות שרוב רובם של המקרים של מונונוקליאוזיס זיהומי מופיעים במהלך הזיהום הראשוני בנגיף, התסמונת דווחה גם בחולים עם זיהום כרוני לאחר ירידה בתאי לימפוציטים מסוג T עם נוגדנים חד-שבטיים כנגד CD3.

מסקרים עולה כי למעלה מ-95% מהמבוגרים ברחבי העולם נגועים בנגיף EBV. במדינות מתועשות ובאוכלוסיות ברמה סוציו-אקונומית גבוהה, במחצית מהאוכלוסייה זיהום ראשוני בנגיף חל בין הגילאים 1-5 שנים, כאשר אחוז גדול נדבק בנגיף במהלך העשור השני. זיהומים ראשוניים בנגיף EBV הם נדירים במהלך השנה הראשונה לחיים, ככל הנראה בשל הגנה ע"י נוגדנים אימהיים. במדינות מתפתחות ובאוכלוסיות ברמה סוציו-אקונומית נמוכה, מרבית זיהומי EBV חלים בילדות המוקדמת. זיהומים ראשוניים בילדים צעירים מתבטאים לעיתים קרובות בתסמינים לא-ספציפיים; התסמינים האופייניים של מחלת הנשיקה אינם נפוצים.

מונונוקליאוזיס זיהומי נפוצה בעיקר באלו הנדבקים בנגיף EBV במהלך או לאחר העשור השני לחיים. לאור שיפור בתנאים הכלכליים והסניטריים בעשורים האחרונים, הדבקה בנגיף במהלך הילדות המוקדמת הפכה פחות נפוצה ויותר ילדים חשופים לזיהום בגיל ההתבגרות.

           

על-פי ההערכות, כ-10-20% מהילדים הרגישים נדבקים בזיהום בכל שנה; מונונוקליאוזיס זיהומי מתפתח ב-30-50% מהם. אין מגמות עונתיות או שנתיות בהיארעות המחלה, ואין נטייה מגדרית מסוימת.

 

המהלך הטבעי והסיבוכים של מונונוקליאוזיס זיהומי

מרבית החולים עם מונונוקליאוזיס זיהומי מחלימים ללא סיבוכים. מרבית הממצאים המעבדתיים והקליניים חולפים תוך חודש מהאבחנה, אך הגדלת קשריות לימפה צוואריות וחולשה עשויים להימשך זמן רב יותר. למרות שתוארה עייפות ממושכת (למשך שישה חודשים ואף יותר) עם הפרעה תפקודית, מרבית החולים שבים לתפקוד תקין בתוך 2-3 חודשים.

לתסמונת מספר סיבוכים חריפים. סיבוכים המטולוגיים, עם שכיחות של 25-50% מהמקרים, הם לרוב סיבוכים קלים וכוללים אנמיה המוליטית, תרומבוציטופניה, אנמיה אפלסטית, TTP (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) או HUS (Hemolytic Uremic Syndrome) ו-DIC (Disseminated Intravascular Coagulation). סיבוכים נוירולוגים מתפתחים ב-1-5% מהמקרים, וכוללים את תסמונת גיליאן-ברה, שיתוק עצב הפנים, מנינגו-אנצפליטיס, מנינגיטיס אספטית, Transverse Myelitis, דלקת עצבים היקפית, צרבליטיס ודלקת של עצב הראייה (Optic Neuritis). סיבוכים מסכני חיים אחרים כוללים קרע של הטחול (0.5-1.0% מהמקרים) וחסימת דרכי אוויר עליונות (1% מהמקרים) בשל היפרפלזיה לימפואידית ובצקת של הרירית.

אעפ"י שזיהום ראשוני בנגיף EBV מוביל לתמותה לעיתים רחוקות, קיים סיכון לזיהום פולמיננטי. EBV הוא טריגר זיהומי נפוץ ל-Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, המתאפיין בחום ממושך, הגדלת קשריות לימפה, הגדלת כבד וטחול, פריחה, הפרעה לתפקוד הכבד וציטופניה. אמנם תופעה זו תוארה בתינוקות, ילדים ומבוגרים, אך ב-80% מהמקרים מדובר בילדים בין הגילאים 1-14 שנים.

 

בזכרים עם תסמונת XLP (X-linked Lymphoproliferative) אין כל ביטוי למחלה עד לזיהום ראשוני בנגיף EBV, המוביל לתסמונת מונונוקליאוזיס זיהומי חמורה מאוד או פטאלית. השורדים מפתחים היפוגאמאגלובולינמיה או לימפומה. הגן האחראי לתסמונת הוא SH2D1A, המקודד לחלבון החשוב במעבר הסיגנאלים של תאי לימפוציטים מסוג T. מוטאציה בגן SH2D1A מונעת מוות תקין של התא, והתוצאה היא התרבות לא-מבוקרת של תאי CD8.

 

שיטות ועדויות

אבחנה

כאבי גרון וחולשה או עייפות הם התסמינים הנפוצים ביותר של מונונוקליאוזיס זיהומי. דלקת גרון, חום והגדלת קשריות לימפה הינם שלושת הסימנים הקלאסיים של המחלה. פטכיות בחיך, בצקת סביב העיניים ופריחה הם סימנים פחות נפוצים. הגדלת טחול קיימת ב-15-65% מהחולים בבדיקה גופנית, אך בבדיקת אולטרה-סאונד ניתן לזהותה במרבית המקרים. בנשים ייתכנו כיבים באזור הנרתיק.

דלקת גרון אחראית לעד 6% מכלל הביקורים במרפאות חוץ.

זיהום בחיידק GAS (Group A Streptococci) הינו הזיהום החיידק הנפוץ ביותר המוביל לדלקת גרון, ומהווה 15-30% מכלל המקרים של דלקת גרון בילדים ו-10% מהמקרים במבוגרים; ההיארעות הגבוהה ביותר היא בילדים בין הגילאים 5-15 שנים. חשוב להבין בין מונונוקליאוזיס זיהומי ובין זיהום בחיידק סטרפטוקוק, מאחר שטיפול אנטיביוטי נדרש רק במקרים של זיהום חיידקי למניעת קדחת השיגרון (Rheumatic Fever), להפחית סיבוכים ולצמצם הדבקה; הטיפול עשוי להקל על התסמינים הקליניים ולקצר את מהלך המחלה. לפיכך, בחולים עם חשד למונונוקליאוזיס זיהומי יש מקום לערוך בדיקות סקר לזיהום בחיידק סטרפטוקוק באמצעות משטח גרון, מבחן מהיר לזיהוי אנטיגן או תרבית. אעפ"י שדווח על מקרים של זיהום מקביל ב-GAS ומונונוקליאוזיס זיהומי, השכיחות האמיתית של מצב זה אינה ידועה, מאחר שמבחן מהיר חיובי או תרבית חיוביים בחולה עם מונונוקליאוזיס זיהומי עשויים להצביע על קולונוזיציה.

פריחה מורביליפורמית נפוצה בחולים עם מונונוקליאוזיס זיהומי המטופלים ב-Amoxicillin או Ampicillin (עם שכיחות המגיעה לעד 95% מהמטופלים בתרופות אלו) ואנטיביוטיקות אחרות ממשפחת ביתא-לקטאם (40-60%); יש לקחת זאת בחשבון כאשר שוקלים את הטיפול האנטיביוטי המתאים לחולים עם חשד למונונוקליאוזיס זיהומי.

האבחנה המבדלת של תסמונת מונונוקליאוזיס, המתאפיינת בדלקת גרון, הגדלת קשריות לימפה וחולשה, מוגבלת יותר וכוללת זיהום ראשוני ב-HIV, HHV-6  (Human Herpesvirus), CMV (Cytomegalovirus), או Toxoplasma Gonadii. ממצאים מעבדתיים נפוצים בחולים עם מונונוקליאוזיס זיהומי כוללים לימפוציטוזיס ניכרת (מעל 50% מהלויקוציטים) עם לימפוציטים אטיפיים. לזיהוי של מעל 10% לימפוציטים אטיפיים במשטח דם פריפרי בחולה עם מונונוקליאוזיס זיהומי רגישות של 75% וסגוליות של 92% לאבחנה של מונונוקליאוזיס זיהומי. בילדים ומבוגרים תתכן עלייה ברמות אמינוטרנספראז ; היפרבילירובינמיה וצהבת אינן נפוצות.

זיהום EBV מעודד פעילות נוגדנים הטרופילים מסוג IgM, המכוונים כנגד אנטיגנים נגיפיים. בדיקת Monospot הינה בדיקה מהירה לנוגדנים הטרופילים אלו, המשמשת כבדיקת סקר למונונוקליאוזיס זיהומי. ב-25% מהחולים בדיקות לנוגדנים הטרופילים הן שליליות בשבוע הראשון לזיהום, וב-5-10% מהחולים התוצאות שליליות במהלך השבוע השני או לאחריו; בנוכחות הנוגדנים, הם עשויים להיוותר למשך שנה או יותר. בדיקות לנוגדנים הטרופילים חיוביות רק ב-25-50% מהילדים מתחת לגיל 12 שנים. בנוכחות תסמיני מונונוקליאוזיס, לבדיקה חיובית לנוגדנים הטרופילים רגישות של כ-85% וסגוליות של 94% לאבחנת מונונוקליאוזיס זיהומי. בדיקות לנוגדנים הטרופילים הן לרוב שליליות בחולים עם תסמיני מונונוקליאוזיס על-רקע זיהום ראשוני בנגיף CMV, HHV-6, או Toxoplasma; נוגדנים הטרופילים דווחו לעיתים נדירות בחולים עם זיהום HIV-1 (פחות מ-1%).

לפיכך, במרבית המקרים ניתן לבסס את האבחנה של מונונוקליאוזיס זיהומי במרבית המתבגרים על-בסיס התמונה הקלינית, נוכחות לימפוציטים אטיפיים במשטח דם פריפרי, ובדיקה חיובית לנוגדנים הטרופילים.

עם זאת, בחולים עם גורמי סיכון לזיהום HIV יש לערוך בדיקות סקר לנגיף. לאור הסיבוכים העובריים הכרוכים בזיהום טוקסופלזמה ו-CMV ראשוני במהלך ההיריון והסיכון להדבקה בנגיף HIV מאם ליילוד, בנשים הרות עם מונונוקליאוזיס יש לערוך בדיקות דפיניטיביות (בדיקות נוגדנים כנגד זיהום EBV, בדיקת נוגדנים מסוג IgM וחומצות גרעין לזיהום CMV ובדיקות לנגיף HIV המבוססות על חומצות גרעין).

ניתן לקבוע אבחנה דפיניטיבית של זיהום EBV על-בסיס בדיקות לנוגדנים ספציפיים מסוג IgM ו-IgG כנגד VCA (Viral Capsid Antigen), EA (Early Antigen) וחלבוני גרעין. התגובה של נוגדני IgM כנגד VCA מאובחנת לרוב בעת הופעת התסמינים, נעלמת בתוך 4-8 שבועות; נוגדנים מסוג IgM אינם מופיעים במקרים של זיהום כרוני, לכן נוכחותם הינה כמעט אבחנתית לזיהום EBV ראשוני. טיטר הנוגדנים מסוג IgG כנגד VCA ניתן לזיהוי בעת הופעת תסמיני מונונוקליאוזיס זיהומי, או זמן קצר לאחר מכן, והם נותרים לכל החיים ברמה נמוכה. נוגדני IgG המכוונים כנגד חלבונים מוקדמים (דוגמת Early Antigen D) נוטים להיעלם בזמן שיא תגובת נוגדני IgM, עם רמות מקסימאליות לאחר תגובת נוגדני IgM; נוגדנים כנגד אנטיגנים מוקדמים נעלמים לרוב 3-6 חודשים לאחר הופעת מונונוקליאוזיס זיהומי, אך ב-20% מהבריאים נותרים למשך שנים. נוגדנים מסוג IgG כנגד חלבוני גרעין של EBV אינם ניתנים לזיהוי עד מספר שבועות לאחר הופעת מונונוקליאוזיס זיהומי.

 

טיפול

על-בסיס הניסיון הקליני, מומלץ טיפול תומך בחולים עם מונונוקליאוזיס זיהומי. אקמול או תרופות ממשפחת NSAID מומלצים לטיפול בחום, אי-נוחות בגרון וחולשה. יש לעודד צריכת נוזלים מספקת. למרות שיש חשיבות רבה למנוחה מספקת, אין צורך במנוחה במיטה. החולים מפרישים כמות רבה של נגיפי EBV ברוק בשנה שלאחר הופעת מונונוקליאוזיס זיהומי, אך אין צורך לנקוט באמצעי זהירות למניעת הדבקה ב-EBV, מאחר שמרבית האוכלוסייה חיובית לנוגדנים כנגד EBV.

 

במרבית המקרים של קרע טחול, סיבוך מאיים של מונונוקליאוזיס זיהומי, הסיבוך מתפתח בתוך שלושה שבועות מהאבחנה, אך יש דיווחים לקרע טחול עד 7 שבועות לאחר האבחנה. מרבית הספורטאים אינם חשים טוב דיו בכדי לעסוק בפעילויות ספורט עד לשבוע השלישי או הרביעי למחלה; לרוב מומלץ להימנע ממאמץ גופני, כולל השתתפויות בפעילויות ספורט, למשך לפחות שלושה שבועות. קיימת אי-ודאות בנוגע לזמן המתאים להשתתף בספורט מגע. לעיתים קרובות בדיקה גופנית לזיהוי טחול מוגדל אינה מהימנה; למרות שניתן להיעזר בבדיקת אולטרה-סאונד, לא הוכח קשר ישיר בין גודל הטחול בחולים עם מונונוקליאוזיס זיהומי ובין הסיכון לקרע טחול. לאור נדירות מקרי קרע טחול לאחר שלושה שבועות, סקירה שפורסמה לאחרונה הציעה לשקול חזרה לספורט מגע לאחר שלושה שבועות, לכל הפחות, מהופעת התסמינים, או לאחר הקלה בחום הגוף, לצד היעלמות התסמינים והממצאים הקליניים, או כאשר הם חשים שהם יכולים לשוב ולהשתתף בפעילויות אלו.

 

תחומי אי-ודאות

טיפול אנטי-ויראלי בחולים עם מונונוקליאוזיס זיהומי

קיים עניין רב בפיתוח משטר טיפול אנטי-ויראלי בחולים עם מונונוקליאוזיס זיהומי. לפחות חמישה מחקרים אקראיים-מבוקרים להערכת הטיפול באציקלוביר כנגד מונונוקליאוזיס זיהומי, הדגימו ירידה זמנית בהפצת הנגיף דרך האורופרינקס, עם ריבאונד לאחר הפסקת הטיפול; אציקלוביר לא הפחית משמעותית את רמות EBV בדם פריפרי או את משך או חומרת התסמינים הקליניים. מחקר שפורסם לאחרונה וכלל 20 מבוגרים צעירים עם מונונוקליאוזיס זיהומי, הדגימה ירידה זמנית בהפצת EBV דרך האורופרינקס  במהלך טיפול Valacyclovir וירידה במספר וחומרת התסמינים בקרב חולים שטופלו ב-Valacyclovir, אך לא זוהה הבדל בעומס נגיפי EBV בדם פריפרי, בהשוואה לחולים שלא קיבלו טיפול אנטי-ויראלי. דרושים מחקרים נוספים בנושא.

סטרואידים לטיפול ב מונונוקליאוזיס זיהומי

חלק מהמומחים המליצו על טיפול בסטרואידים למונונוקליאוזיס זיהומי ללא-סיבוכים, אך העדויות התומכות בגישה זו הן מוגבלות. בסה"כ נראה כי אין עדויות מספקות בנוגע לתועלת הקלינית של סטרואידים בכדי להמליץ על טיפול זה כנגד מונונוקליאוזיס זיהומי.

מהניסיון הקליני עולה כי סטרואידים עשויים לסייע בטיפול בסיבוכים חמורים יותר של מונונוקליאוזיס זיהומי, כולל חסימה של דרכי האוויר, אנמיה המוליטית ותרומבוציט ופניה, אם כי דרושים מחקרים נוספים בנושא.

חיסון כנגד זיהום EBV

נערכים מאמצים רבים לפתח חיסון כנגד EBV.

טיפול בהפרעות לימפופרוליפרטיביות על-רקע זיהום ראשוני ב-EBV

בימים אלו נערכים מחקרים פרוספקטיבים להערכת שיטות טיפול בהפרעות לימפופרוליפרטיביות; מחקרים אלו כוללים טיפול כימותרפי, עם השתלת תאי-גזע במקרים עמידים לטיפול תרופתי.

זיהום EBV ומחלות אוטואימוניות או סרטן

קיים קשר בין זיהום EBV ובין לימפומה מסוג Burkitt's Lymphoma או קרצינומה של הנזופרינקס. כמו כן, דווח על קשר בין היסטוריה של מונונוקליאוזיס זיהומי ובין סיכון מוגבר פי שתיים לטרשת נפוצה, וסיכון גבוה פי ארבע ללימפומה מסוג הודג'קין.

 

מסקנות והמלצות

יש להעלות חשד לאפשרות של מונונוקליאוזיס זיהומי במתבגרים ומבוגרים-צעירים (גילאי 10-30 שנים), דוגמת החולה המתואר לעיל, הפונים בשל כאבי גרון וחולשה. הסימנים הנפוצים כוללים חום, הגדלת קשריות לימפה ודלקת גרון. בדיקות מעבדה התומכות באבחנת מונונוקליאוזיס זיהומי על-רקע זיהום בנגיף EBV כוללות רמה אבסולוטית של לימפוציטים ולימפוציטים אטיפיים, ובדיקה חיובית לנוגדנים הטרופילים. במקרים בהם האבחנה אינה ברורה, ניתן להיעזר בבדיקות סרולוגיות לאבחנה דפיניטיבית של זיהום EBV ראשוני. הטיפול בעיקרו הינו טיפול תומך; אין המלצה למתן טיפול אנטי-ויראלי, וסטרואידים אינם מיועדים למקרים ללא-סיבוכים. מרבית החולים עם מונונוקליאוזיס זיהומי יחלימו ללא סיבוכים וישובו לפעילות בתוך חודשיים מהופעת התסמינים. מאחר שמרבית האוכלוסייה חיוביות לנוגדנים כנגד EBV, אין צורך לנקוט באמצעי זהירות כנגד הדבקה בנגיף.

 

למאמר 

NEJM, Volume 362:1993-2000

 

סגור חלון