Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 09/05/2021  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

01/09/2011 שחפת - סקירת עדכון מה-LANCET

שחפת אחראית לכ-1.7 מיליון מקרי תמותה בכל שנה וברחבי העולם מספר המקרים החדשים (למעלה מתשעה מיליון) גבוה יותר מכל זמן אחר. 22 מדינות בעלות הכנסה נמוכה או בינונית אחראיות ללמעלה מ-80% מהמקרים הפעילים ברחבי העולם. בשל ההשפעות ההרסניות של HIV על הנטייה לשחפת, ישנה שכיחות גבוהה יחסית באזורי באפריקה, שם כארבעה מכל חמישה מקרים של שחפת על-רקע זיהום בנגיף ה-HIV.

באזורים אנדמיים רבים לשחפת, האבחנה עדיין מתבססת על בדיקת כיח תחת מיקרוסקופ; אין חיסון בעל יעילות מספקת ומשטרי הטיפול בשחפת כרוכים בתופעות לוואי שונות. עליה בשיעורי שחפת עמידה לטיפול תרופתי במזרח אירופה, אסיה ואפריקה, מאיימת כעת לפגוע בתכניות המניעה הנפוצות ברחבי העולם. יתרה מזאת, ההבנה של הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מלאה. עם זאת, מחקרים שנערכו בנושא הובילו לפרסום נתונים חדשים, עם התקדמות מבטיחה בפיתוח שיטות מתקדמות לאבחנה, סמנים לפעילות המחלה, תרופות וחיסונים.

 

רקע

שחפת מוכרת ברחבי העולם מזה אלפי שנים ובמהלך המאה ה-19 הזיהום היה אחראי לכ-25% ממקרי התמותה באירופה. שיעורי התמותה החלו לרדת כאשר תנאי המגורים (בית, תזונה והכנסה) השתפרו במהלך המאה העשרים, הרבה לפני שפותחו תרופות כנגד שחפת. אעפ"י שהתרופות הראשונות כנגד שחפת זוהו לפני למעלה משישים שנים, כיום שחפת אחראית לכ-1.7 מיליון מקרי תמותה בשנה.

ההתקדמות באמצעי האבחנה, הטיפול והבקרה בעשור האחרון לוו בשיפור בבקרת הזיהום בחלקים רבים ברחבי העולם, אך ההתקדמות נפגעה משמעותית עקב האפידמיה של נגיפי HIV-1, העלייה בשכיחות נגיפים עמידים לטיפול תרופתי, וגורמים אפידמיולוגים חשובים אחרים התורמים לשכיחות הגבוהה של הזיהום. השקעות רבות הובילו להתקדמות באמצעי האבחנה, הטיפול התרופתי, משטרי הטיפול, סמנים לפעילות המחלה וחיסונים.

הסמינר הנוכחי מתמקד בזיהום שחפת במבוגרים.

 

אפידמיולוגיה

בשנת 2009, מספר המקרים החדשים של שחפת ברחבי העולם עלה ל-9.4 מיליון – יותר מכל תקופה אחרת במהלך ההיסטוריה. לפי ההערכות, שיעורי ההיארעות של שחפת הגיעו לשיא בשנת 2004 ומאז ירדו בשיעור של פחות מ-1% בשנה. עם זאת, עקב הגדילה המהירה באוכלוסייה ברחבי העולם, נטל המחלה ממשיך לגדול. מרבית המקרים מאובחנים באסיה ואפריקה, כאשר חלק קטן מהמקרים הינו באזור הים התיכון, אירופה ואמריקה. 22 מדינות אחראיות ל-80% מהמקרים ברחבי העולם, וחמשת המדינות הראשונות ברחבי העולם הן הודו, סין, דרום אפריקה, ניגריה ואינדונזיה.

כ-12% מהמקרים של שחפת מופיעים על-רקע זיהום בנגיף HIV ומרבית המקרים הללו הינם באזור סאב-סהרה באפריקה (כארבעה מכל חמישה מקרים) ודרום-מזרח אסיה. נגיף ה-HIV הוביל לעליה של פי 3-5 בשיעורי ההיארעות של שחפת במדינות רבות בהן הנגיף נפוץ, בעיקר בדרום ומזרח אפריקה.

הגורמים העיקריים לעליה בשיעורי היארעות שחפת במזרח אירופה כוללים את הקריסה של ברית המועצות והאפידמיה של שחפת עמידה לתרופות רבות (MDR או Multidrug Resistant) באוכלוסיות דוגמת אסירים ומשתמשי סמים.

שחפת עודנה מחלה של עניים, ונפוצה בנוכחות צפיפות יתר ותת-תזונה. זיהום בנגיף HIV הינו גורם הסיכון הפוטנטי ביותר לזיהום בשחפת, כאשר הסיכון לשחפת בנשאים גבוה יותר מפי 20, בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. גורמי סיכון אחרים כוללים צריכת אלכוהול ועישון, סוכרת, תרופות לדיכוי חיסוני (כולל סטרואידים ואנטגוניסטים ל-TNF). ישנם וריאנטים גנטיים המעלים את הסיכון לזיהום.

בעשרים השנים האחרונות הופיע ברחבי העולם זיהום שחפת עמיד לתרופות רבות (MDR), בהמשך הופעת זיהום בעל עמידות נרחבת (XDR או Extensively Resistant), ולאחרונה,] הופעת זנים עמידים לכל התרופות כנגד שחפת. שחפת עמידה לתרופות מרובות נובעת מ-Mycobacterium tuberculosis העמיד לטיפול ב-Isoniazid ו-Rifampicin, לכל הפחות. זיהום בעל עמידות נרחבת נובע מזיהום בחיידק MDR, בעל עמידות נוספת לפלאורוקינולונים ואחד משלושה אמינוגליקוזידים בזריקה (Capreomycin, Kanamycin ו-Amikacin). לפי ההערכות, בשנת 2007 אובחנו כחצי מיליון מקרים חדשים של שחפת MDR ו-50,000 מקרים של שחפת XDR.  מבין המקרים של שחפת MDR, כ-300,000 היו מקרים חדשים (עמידות ראשונית לטיפול תרופתי) וכ-200,000 היו מקרים של שחפת שטופלו בעבר (עמידות נרכשת לטיפול תרופתי).

 

המדינות המובילות בשיעורי מקרים עמידים לטיפול תרופתי הן הודו, סין, רוסיה, דרום אפריקה ובנגלדש. שחפת MDR אחראית ל-5.7% מהמקרים החדשים ו-25.6% מהמקרים שטופלו בעבר, וסין והודו יחד אחראיות לכ-50% מכלל המקרים של שחפת MDR ברחבי העולם. עם זאת, באזורים מסוימים ברוסיה, שחפת MDR אחראית לכרבע מהמקרים החדשים של שחפת והינה בעיה חמורה באסירים במזרח אירופה ובאזור סאב-סהרה באפריקה.

 

סמנים ביולוגיים

סמן ביולוגי (ביומרקר) מוגדר כסמן הנמדד באופן אובייקטיבי כאינדיקציה לתהליך ביולוגי או פתוגני תקין, או תגובה פרמקולוגית להתערבות תרפויטית. לכן, סמנים ביולוגיים מספקים מידע אודות המצב הבריאותי הנוכחי והעתידי, ומסייעים בהבנת הפתוגנזה. לכן, סמנים אלו עשויים לסייע בניבוי הסיכון לרה-אקטיבציה, החלמה של שחפת, ארדיקציה של שחפת לטנטית ויעילות חיסונים. מנגד, בדיקה אבחנתית מסווגת חולים בנקודת זמן נתונה ככאלו עם שחפת פעילה ו/או זיהום לטנטי.

סמנים ביולוגיים עשויים להיות ספציפיים למאכסן או לפתוגן, ודרושים סמנים ספציפיים לשחפת.  ייתכן ונדרשים מחקרים נפרדים להערכת סמנים ביולוגיים בחולים עם זיהום HIV.

 

אמצעי אבחנה

שיעורי הזיהוי של מקרים חיוביים לצביעת כיח לשחפת ברחבי העולם עמדו על 68% בשנת 2008 והעדר אמצעי אבחנה מהירה ומדויק עודנו מהווה מכשול להתקדמות בתחום זה. למעלה מ-90% מהמקרים של שחפת ברחבי העולם מאובחנים במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית, בהן האבחנה של שחפת נשענה ברובה על בדיקות כיח תחת מיקרוסקופ וצילום חזה.  טכניקות אלו לעיתים קרובות אינן משביעות רצון ואינן זמינות במגע ראשון עם המטופל.

האתגר האבחנתי הקשה ביותר עודנו שחפת בילדות ושחפת ריאתית וחוץ-ריאתית עם צביעת כיח שלילית במבוגרים.

בעשור האחרון חלה התקדמות בשיטות לאבחנת שחפת ופותחו טכניקות חדשות. בדיקות כיח לאחר מתן חומר מלבין או סודיום הידרוקסיד וצנטריפוגה מלוות בעליה של 13% ברגישות בדיקות מיקרוסקופיה. מיקרוסקופיה פלואורסנטית מעלה את הרגישות ב-10%, תוך שמירה על הסגוליות עם צביעת זיל-נילסן.

מערכות Automated Liquid Culture Systems מהוות כיום את מדד הזהב לאבחנת שחפת; הן מהירות יותר באופן משמעותי, עם דיוק גבוה ב-10% ממצע מוצק. בשנת 2007 ה-WHO הציע כי שיטות אלו ישמשו בשילוב עם בדיקות אנטיגנים לאבחנה והערכת רגישות לטיפול תרופתי במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית. עם זאת, מדובר במערכות יקרות, המועדות לקונטמינציה. חלופות לא-יקרות אחרות כוללות בדיקת MODS (Microscopically Observed Drug Susceptibility) ומבחן Nitrate Reductase.

ה-WHO אישר את השימוש ב-LPA (Line Probe Assays) לזיהוי מולקולארי מהיר של חיידקי שחפת עמידים לטיפול תרופתי בדגימות עם תרביות או כיח חיובי.

 

לבדיקות סרולוגיות לשחפת ערך אבחנתי נמוך. זיהוי אנטיגני מיקובקטריה נתפס באופן תיאורטי כמושך יותר, אך עם מגבלות לא-מעטות. אחת האפשרויות הינה לערוך בדיקה לזיהוי Lipoarabinomannan בשתן בחולי שחפת. אעפ"י שלבדיקה רגישות נמוכה בחולים ללא HIV, בנשאי HIV וחסר חיסוני מתקדם לבדיקה רגישות מתונה וסגוליות גבוהה.

 

בדיקות NAAT (Nucleic Acid Amplification Test) הן המבטיחות ביותר לאבחנת שחפת. בארצות הברית ואירופה, הוכח כי לבדיקות אלו סגוליות גבוהה, אך רגישות משתנה, בעיקר במחלה עם צביעת כיח שלילית.

במאה האחרונה, תבחין טוברקולין עורי שימש כבדיקת הסקר הזמינה היחידה לאבחנת זיהום לטנטי בשחפת. החיסרון העיקרי של הבדיקה נובע מחוסר יכולתה להבחין באופן מהימן בין חולים עם זיהום בחיידק M. tuberculosis ובין אלו עם מיקובקטריות אחרות, כולל BCG. לפני כעשור פותח תבחין IGRA (Interferon Gamma Release Assay), המשמש כיום כבדיקה הטובה ביותר לזיהוי חולים שמערכת החיסון שלהם פגשה בעבר M. tuberculosis.

קיימות שתי שיטות מסחריות – T-SPOT. TB Test ו-QuantiFERON-TB Gold – נבחנו באופן נרחב במצבים קליניים רבים ובחולים עם זיהום בנגיף HIV. קשה היה להעריך את היעילות של בדיקות אלו בזיהוי זיהום לטנטי בשל העדר מדד זהב לשחפת לטנטית.

 

התמונה הקלינית

אעפ"י ששחפת פוגעת בעיקר בריאות, היא עשויה לגרום למחלה בכל איבר ויש לכלול זיהום זה באבחנה המבדלת במגוון מצבים רפואיים.

הסימנים והתסמינים כוללים את אלו הנובעים מאתר המחלה הספציפי וכן תסמינים לא-ספציפיים, דוגמת חום, ירידה במשקל והזעות לילה. עם זאת, בשלבים המוקדמים של המחלה, ייתכן ולא יהיו תסמינים (במחקר אחד מאסיה, כרבע מכלל המקרים של שחפת ריאתית, מאושרת בתרבית, היו א-תסמיניים).

יש להקפיד על דרגת חשד גבוהה לזיהום שחפת בעיקר בנשאי HIV, מאחר שהסיכון לשחפת גבוה והאבחנה קשה. למרות שחולים עם רמה גבוהה של תאי CD4 מופיעים עם תסמינים אופייניים לשחפת, חסר חיסוני מתקדם משפיע משמעותית על תסמיני המחלה, עם סיכון מוגבר למחלה חוץ-ריאתית ומחלה מפושטת.

 

לבדיקות סקר שגרתיות לשיעול הנמשך 2-3 שבועות רגישות של פחות מ-50% לאבחנת שחפת פעילה בחולים אלו וכ-20% מהחולים המאובחנים במסגרת בדיקות סקר אינם מציגים כלל תסמינים. לכן, יש חשיבות רבה בדיקות סקר פעילות לשחפת, כאשר כך ניתן לזהות חלק גדול מהמקרים. בדרום אפריקה, עד 25% מהחולים העוברים בדיקות סקר לפני התחלת טיפול אנטי-רטרוויראלי נמצאים חיוביים בתרבית כיח. דגימות מאתרים חוץ-ריאתיים, דוגמת FNA של קשריות לימפה עשויות לסייע גם הן באבחנה.

התמונה הקלינית הראשונית של חולים עם שחפת M. tuberculosis עמיד לטיפול אינה שונה מזו של חולים עם זנים עמידים. יש להעלות חשד לשחפת עמידה לטיפול תרופתי בחולים שאינם מגיבים לשלב האינטנסיבי של טיפול סטנדרטי קצר, חולים עם שחפת בעבר, חולים עם היסטוריה של היענות ירודה עקב חסך סוציאלי או שימוש בחומרים אסורים, וחולים עם מגע ידוע עם חולים עם שחפת עמידה לטיפול תרופתי, או כאלו שמתגוררים באזורים בהם שכיחות חיידקים אלו גבוהה. עם זאת, בלמעלה ממחצית מהחולים עם שחפת עמידה לטיפול תרופתי אין אף אחד מגורמי הסיכון הללו ולכן יש לערוך בדיקות לרגישות לתרופות.

 

טיפול

בשנת 2010 ה-WHO עדכן את ההנחיות לטיפול בשחפת. ההנחיות המוקדמות שמו דגש על שני טיפולים עיקריים, אחד לחולים חדשים (ללא טיפול קודם) והאחר לחולים עם מחלה עם צביעת כיח חיובית שקיבלו טיפול בעבר (טיפול חוזר). השילובים התרופתיים ששימשו בשני המקרים הללו היו שונים רק בהוספת תרופה בודדת.

העדר תשתית מעבדתית לבדיקות לאבחנה הובילו לשימוש נרחב בטיפול אמפירי, כאשר ייתכן וטיפול עיוור עם היענות חלקית לטיפול תרמו להתפתחות זנים בעלי עמידות לתרופות רבות.

 

לפי ההמלצות העדכניות מטעם ה-WHO, בכל המקרים יש לטפל ב-Rifampicin למשך ששת החודשים לטיפול קו-ראשון. ההנחיות שמות דגש על החשיבות הקריטית של בדיקות להערכת רגישות החיידק בהכוונת הטיפול בחולים שקיבלו טיפול קודם כנגד שחפת.

 

הטיפול במחלה עמידה לטיפול תרופתי הינו יקר מאוד וממושך, ומלווה בשיעור גבוה של תופעות לוואי. עם זאת, בכשני שליש מהחולים צפויה הצלחה לטיפול בשחפת MDR. תוצאות הטיפול במקרים של שחפת XDR הן מאוד הטרוגניות, למרות שבחולים ללא HIV בפרו תוצאות דומות לאלו של חולים עם שחפת MDR, זיהום בחיידקים עם עמידות נרחבת כמעט תמיד מובילה לתמותה בנשאי HIV עם חסר חיסוני מתקדם בדרום אפריקה. במרבית אזורי העולם, הזמינות לטיפול זה ירודה מאוד, כאשר פחות מ-2% מהחולים עם שחפת MDR ברחבי העולם מקבלים טיפול בהתאם להנחיות ה-WHO משנת 2008.

 

אעפ"י שחולים עם שחפת על-רקע זיהום בנגיף HIV מקבלים טיפול דומה נגד-שחפת, כמו זה של חולים שאינם נשאי HIV, תוספת טיפול עשויה להפחית את הסיכון הגבוה לתמותה. לבדיקות לנגיפי HIV חשיבות רבה, אך בשנת 2009 רק 26% מהחולים בשחפת עברו בדיקות אלו. עם טיפול מונע ב-Co-trimoxazole ניתן להפחית את שיעורי התמותה ב-22-48% ועם טיפול אנטי-רטרוויראלי ניתן להפחית שיעור זה ב-64-95%.

 

כעת מתפרסמים מחקרים אודות המועד האופטימאלי להתחלת טיפול אנטי-רטרוויראלי בחולים אלו. מהמחקרים עולה כי ללא תלות ברמות CD4, דחיית מועד הטיפול לתום הטיפול בשחפת מלווה בסיכון גבוה לתמותה, ותתכן ירידה בשיעורי התמותה עם התחלת טיפול אנטי-רטרוויראלי בתוך שבועיים, במקום לאחר חודשיים. לפי המלצות ה-WHO, ללא תלות ברמת CD4, כל החולים עם שחפת על-רקע זיהום בנגיף HIV צריכים לקבל טיפול אנטי-רטרוויראלי מוקדם ככל הניתן, במהלך 2-8 השבועות הראשונים לטיפול בשחפת.

 

נדרשת זהירות בשילוב טיפול ב-Rifampicin עם תרופות ממשפחת מעכבי פרוטאז, עם צורך בהתאמת מינון או החלפת Rifampicin ב-Rifabutin.

 

חיסונים כנגד שחפת

קיים צורך בחיסון אוניברסאלי יעיל כנגד שחפת. החיסון המאושר היחיד, BCG, ניתן לראשונה לתינוק בשנת 1921. החיסון ניתן לכארבעה מיליארד אנשים עד כה ולמעל 90% מהילדים ברחבי העולם היום, כך שזהו החיסון הנפוץ ביותר ברחבי העולם. עם זאת, יעילותו קטנה. למרות עדויות ליעילות החיסון כנגד התפתחות דלקת קרום המוח על-רקע שחפת בילדות ומפני שחפת מפושטת (Miliary Tuberculosis), ההגנה הניתנת ע"י BCG נחלשת בתוך עשור ולכן יעילותו כנגד שחפת ריאתית במבוגרים משתנה. דרושים גם חיסונים לאחר-חשיפה, שבאופן אידיאלי ימנעו זיהום חוזר בחולים המתגוררים באזורים אנדמיים.

 

בקרת שחפת

בסוף שנות התשעים של המאה הקודמת ה-WHO החל בגישת טיפול DOT (Directly Observed Treatment). בין השנים 1995 ו-2008, קיבלו 43 מיליון חולים טיפול בגישה זו עם ריפוי של 36 מיליון חולים וירידה בשיעורי התמותה מ-8% ל-4% (מניעה של כ-6 מיליון מקרי תמותה אפשריים). לאחר עשור, בשנת 2006, הושקה תכנית STOP TB (Strategy and Global Plan to Stop TB) במטרה לתת מענה לסוגיות חשובות, כולל אפידמית שחפת על-רקע זיהום בנגיף HIV, הופעת מגפת שחפת MDR ומערכות בריאות חלשות.

למרות התקדמות רבה בבקרת שחפת ברחבי העולם, לא ברור מדוע היארעות שחפת קטנה בקצב של פחות מ-1% בשנה בלבד. ייתכן כי אל מול התועלת של גישת DOT עומד השינוי בגורמי הסיכון באוכלוסיה, או שמדובר בתוצאה של אבחנה מאוחרת של שחפת.

אחד האתגרים העיקריים של בקרת שחפת הינה מגפת שחפת על-רקע זיהום בנגיף HIV, כאשר במקרים אלו אין די בגישת DOT.

 

מסקנות

שחפת עודנה גורם תמותה ותחלואה עיקרי ברחבי העולם, ומאמצים לבקרת הזיהום עד כה לא הביאו לתוצאות מספקות בחלקים רבים ברחבי העולם, בעיקר באפריקה וחלקים ממזרח אירופה.

העדר בדיקה אבחנתית זולה, משך הטיפול הארוך, העדר חיסון יעיל, הופעת שחפת עמידה לטיפול תרופתי ומערכת בריאות חלשה במדינות מתפתחות ועניות, תורמים כולם לעיכוב בהתקדמות לקראת בקרת שחפת ברחבי העולם. למרות זאת, ישנו מומנטום שהולך וגדל במחקרים קליניים לפיתוח שיטות אבחנה, טיפול ומניעה, וכעת יש מקום לאופטימיות. עם זאת, לצד המומנטום הנ"ל, נדרשת תמיכה פוליטית ותקציבית במטרה להבטיח עמידה ביעדים שהוגדרו ע"י ה-WHO.    

 

למאמר

 

The Lancet, Volume 378, Issue 9785, Pages 57 - 72, 2 July 2011

                                                   

 

סגור חלון