Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 09/05/2021  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

16/05/2004 תרופות המאריכות מקטע QT באק''ג , מתוך ה- NEJM (מתוך מגזין jc 414 בתשלום, למנויים - חינם!!)

הסיבה העיקרית, בעשור החולף, להפסקת שיווקן או הגבלת השימוש, בתרופות שאושרו בעבר  הינה הארכת מקטע ה-QT באק"ג אשר קשורה בטאכיקרדיה (Tachycardia) חדרית, או VT, הנקראת גם טוֹרְסָדְ  דְה פְוִאָ(נט) (Torsade de pointes). הפרעת קצב זו יכולה להיות קטלנית. 9  תרופות שונות, אשר אינן מיועדות לטיפול בלב, ואשר אינן דומות במבנהן, הורדו מהמדפים או הוטלו הגבלות על שימושן, בגלל רעילות נדירה זאת. בין התרופות הללו: הפרפולסיד (Prepulsid), נוירולופטיקה בשם דרופרידול (Droperidol) קווינולון רחב טווח (Quinolone) הנקרא גרפאפלוקסצין (Grepafloxacin) ואנטי היסטמיניים (Hstamine) כמו היסמנל ואחרים.

 

הידע, הקיים לגבי תיסמונת הQT המאורך המולד, תרמה להבנת המנגנון בהפרעת קצב זו הנגרמת מתרופות. קוים מנחים לבדיקת תופעת לוואי זו בתרופות חדשות, נמצאים בפיתוח. מאמר זה מסכם את הידע המולקולרי והקליני המאפשר לחזות את הסיכון לפתח הפרעת קצב זו מטיפול תרופתי.

כבר ב1920, הובן שהתרופה קווינידין (Quinidine) יכולה לגרום לסינקופה (Syncope), ב1960, עם התפתחות האק"ג המקוון, נמצא הגורם לסינקופה, זוהי הפרעת הקצב הנקראת טאכיקרדיה חדרית פולימורפית (Polymorphic). המושג טורסד דה פוא(נט), הוטבע ב-1966, ופירושו, ריקוד או סיבוב הנקודות, על שום השינוי בציר ה-QRS מפעימה לפעימה.

הפרעת קצב זו מופיעה גם בחסם הולכה בלב, אך בעיקר נמצא אותה בהקשר לתרופות מסוימות ובתסמונת המולדת של ה-QT המוארך.

 

מספר תרופות ידועות כמאריכות QT, בניהן: דיזופיראמיד (Disopyramide), פרוקאין אמיד (Procainamide), קווינידין (Quinidine), סוטאלול (Sotalol), אמיודארון (Amiodaron), ציסאפריד (Cisapride), קלריתרומיצין (Clarithromycin), אריתרומיצין (Erythromycin), כלורפרומזין  (Chlorpromazine), הלידול (Halidol) ומתדון (Methadon). קיימים, מספר גורמי סיכון לפיתוח הפרעת הקצב מתרופות אלו, ביניהם, רמת אשלגן נמוכה. בנוסף, נמצא, שנשים לוקות יותר בהפרעה זאת, אך ההסבר לכך אינו ידוע עדיין.

עיקרון כללי המסביר את הסיכון להפרעת קצב זו, הינו ירידה ברזרבה הרה-פולאריזטורית re-polarisatory reserve)), כלומר, קיים השינוי ברה-פולריזציה אינו בא לידי ביטוי במצבים רגילים, אך מופיע בדופק איטי וברמת אשלגן נמוכה. ואז, באלו הנוטים לכך, מתארך מקטע ה-QT, יותר מאשר באחרים. מחקרים In Vitro אף מראים, שבאותה הארכה של מקטע QT, יהיו אשר יפתחו טורסד דה פוא(נט) ויהיו שלא.

ישנן תרופות, כמו הסוטאלול, אשר גורמות להארכת מקטע ה-QT אף ביותר מ-50 מילי שניות והסיכון להפרעת קצב מסוג טורסאד, עולה על אחוז אחד, ולכן, מומלץ להתחיל בטיפול באישפוז, תוך כדי ניטור מקוון של קצב הלב.

נהוג להניח, שגם שינוי קטן במקטע ה-QT, טומן בחובו סיכון להפרעת קצב. אשר יבוא לידי ביטוי, אם אוכלוסיה גדולה תיטול תרופה הגורמת לשינוי קטן שכזה. ואכן תרופות שהפצתן הופסקה, האריכו את מקטע ה-QT ב5-10 מילי שניות. תרופות אלו נבדקו באוכלוסיה של אלפים, ולכן, לא ניתן היה, בסיום המחקר הרישוי, לקשור בין השימוש בתרופה והפרעת קצב קטלנית זו.

נהוג להתייחס להתארכות מקטע ה-QT, כסמן לסיכון לפתח הפרעת קצב. אולם, ככל הסמנים, גם סמן זה אינו מדויק. הקשר בין אורך המקטע, והסיכון להפרעת קצב, אינו לינארי. למרות זאת, נהוג לחשוב, שהארכה מעל 500 מילי שניות, מצביעה על סיכון גבוה יותר לפתח הפרעת קצב.

 

כאשר מתגלה השפעה כזו של תרופה, יש לשקול החלפת הטיפול התרופתי, בשל הסיכון המאיים. במקביל, יש לשלול קיומם של מצבים אחרים המחמירים את המצב, כמו ברדיקרדיה (Bradycardia) והיפוקלמיה (Hypokalemia).

קיימת גם השערה, אשר עדיין לא הוכחה, שהמורפולוגיה (Morphology) של מקטע ה-QT מאפשרת אף היא להעריך סיכון מוגבר להפרעת הקצב. בכל אופן, ברור הוא, שקצב הלב משפיע על אורך המקטע. קיימות מספר שיטות להעריך את האורך המתוקן לפי קצב הלב. אולם לכל השיטות מגבלות ולכן לא נקבעה שיטה אחת לחישוב האורך המתוקן של מקטע ה-QT.

העקרון האלקטרופיסיולוגי (Electrophysiologic) בבסיס הפרעת קצב זה, הודגם במודלים מבעלי חיים, הארכת ה-QT מייצגת הארכת פוטנציאל הפעולה בלפחות חלק מהתאים. הארכה זאת מביאה לשינוי בצורת פוטנציאל הפעולה, אשר יכולה ליצור פעימה אקטופית, אשר לפי עדויות שונות, יכולה להתקדם לטורסד דה פוא(נט).

הבנת המנגנון המולקולרי של הארכת פוטנציאל הפעולה, היא אחד הכיוונים בהם מתפתח המחקר על הפרעה זאת. עד כה, זוהו, 6 גנים שמוטציה בהם מביאה להארכת QT מלידה. אחד הגנים, תרם רבות בהבנת המנגנון, זהו גן ה- HERG, המווסת זרם רה-פולירזטורי (Re-Polarizatory) חשוב הנקרא IKR. למעשה, כל התרופות המאריכות מקטע QT, מעכבות זרם זה. אולם ממצא זה אינו מספיק, מכיוון שקיימות תרופות נוספות אשר מעכבות זרם זה אך אינן גורמות לטורסאד.

ממצא חשוב נוסף ממחקרים גנטיים אלו, הוא שחדירות הגן, ה-Penetrance, אינה מושלמת, כלומר, מוטציה שגורמת לQT מוארך באדם אחד, תגרום לQT כמעט תקין באורכו באחר. פרט נוסף הנלמד מהמחקרים הגנטיים הוא שרק 5-10 % מאלו המפתחים הפרעת קצב מתרופות מאריכות QT, לוקים במוטציה בגן הקשורה להארכת QT, ואז ניתן להגדירם כלוקים בצורה תת-קלינית של הסינדרום המולד.

כיצד אם כן, ניתן לזהות את התרופות הגורמות להארכת מקטע ה-QT?  הקשר בין הפרעת הקצב, ובין ההשפעה הקלינית של התרופה והשינויים המולקולריים או בפיסיולוגית של תא, אינו מוחלט. לדוגמא, ורפמיל (Verapamil) ו- אמיודרון (Amiodarone), כן מעכבות את ה-IKR, אך לעיתים נדירות גורמות לטורסאד. לכן, כנראה מעורבים מנגנונים נוספים ביצירת הפרעת הקצב. ולכן, קשה לקבוע מראש איזו תרופה תחולל הפרעת קצב זאת.

החלטת הרופא לטפל בתרופה, או הרשות המאשרת שימוש בתרופות, מבוססת על שקילת יתרונות הטיפול מול חסרונותיו. ארסניק טריאוקסיד (Arsenic trioxide) מהווה דוגמה לכך. תרופה זאת, גורמת לטורסאד דה פוא(נט), אך תרופה זאת הינה גם הטיפול היחיד המוכר בעת הישנותה של לוקמיה (Leukemia) פרומילוציטית (Promyelocytic) חדה. מחלה מסכנת חיים כשלעצמה. ולכן, עד אשר ימצא טיפול טוב יותר, ישמש טיפול זה כקו ראשון בהישנות מחלה זאת. כמובן שאין משתמשים בתרופות היוצרות הפרעת קצב זאת אם קיימת חלופה טיפולית בטוחה יותר.

וכעת ליישום הקליני, רופאים רבים, אשר אינם קרדיולוגים, נאלצים להתמודד עם תרופות ישנות וחדשות, אשר ידועות כמאריכות מקטע QT ובכך גורמות להפרעת קצב. בדיקות סקר קארדיוואסקולריות לפני תחילת טיפול שכזה, אינה משתלמת מבחינת עלות תועלת. וחלק מהעלונים לרופא של תרופות אלו ממליצים על תרשים אק"ג מלפני תחילת הטיפול שישמש כבסיס להשוואה. אולם, מספר פרטים פשוטים בהיסטוריה של החולה, הם אשר אמורים לעזור לנו ולהתריע על סיכון אפשרי.

נשים מבוגרות, אילו הלוקים במחלת לב מתקדמת, אילו אשר נוטלים תרופות המאריכות QT באופן ישיר או עקיף כדוגמת המשתנים היוצרים היפוקלמיה, חולים עם היסטוריה משפחתית של מוות פתאומי, וחולים עם טיפול תרופתי מורכב, אשר יכול לפגוע במנגנוני הסרת התרופות מהגוף. כל אלו הם חולים הנמצאים בסיכון מוגבר. תרופות אחדות, פוגעות במנגנוני הסילוק, במגוון דרכים, ועל כן יש להיזהר בשימוש בהן.

ביניהן: אריתרומיצין (Erythromycin), קלריתרומיצין(Clarithromycin) , קטוקונאזול (Ketocunazole), איטראקונאזול (Itracunazole), אמיודרון (amiodarone), קינידין (Quinidine), נוגדי דיכאון ומעכבי רטרווירוסים (Retrovirus) רבים.

כאשר מתחילים טיפול בתרופה הידועה כמאריכה מקטע QT, יש לידע את החולה שעליו לדווח בכל מקרה של פלפיטציות, קדם סינקופה או סינקופה. כמו גם על מצבים היכולים לגרום להיפוקלמיה, כמו גסטרואנטריטיס בשילוב עם משתנים. מעקב אחר תרשימי אק"ג תקופתיים, נדרש כדי למצוא הארכה א-תסמינית של מקטע QT מעל 500 מילי שניות, או מקטעי QT מוארכים לאחר פעימה אקטופית. אך, אין זה מוכח, שאמצעי זהירות אלו אכן מועילים בהקטנת הסיכון.

למרות הקושי הכרוך בכך, יש להדריך את הרופאים ואת ספקי שירותי הבריאות ולפתח שיטות אשר יזהו מתן של שתי תרופות אשר שילובן מסוכן. ניסיונות בעבר, למנוע שימוש משותף כמו במקרה ה-פרה-פולסיד(Pre Pulsid)  והאריתרומיצין (Erythromycin), צלחו רק לזמן קצר.

הפרעות קצב נדירות ולא מובנות מופיעות בתרופות יעילות רבות, והסרתן מהשוק, תגרום ליותר נזק מאשר תועלת. ההבנה החלקית של הטורסאד דה פוא(נט), הינה חרב פיפיות, מצד אחד בטיחות הטיפול עלתה, וכיום, נדיר שתרופה חדשה אשר עברה רישוי תגרום להפרעת קצב זו באופן בלתי צפוי. ומאידך, ההבנה המולקולרית, יכולה לגרום לעצירת הפיתוח של תרופה יעילה, בגלל זיהוי מנגנונים דומים בתרופה הפוטנציאלית, אשר לא בטוח ותגרום להפרעת קצב בבני אדם. ולכן יש לשקול בכובד ראש את הסיכון לחברה, בשימוש בתרופות עם סיכון קטן לתופעת לוואי מסוכנת, לעומת התועלת האפשרית מהטיפול.

הערת העורך: חשיבות מאמר זה היא בהעלאת המודעות שלנו לסיכון האפשרי של שימוש בתרופות שצויינו בקרב אותם מטופלים הנמצאים בסיכון, וכן חשיבות יידוע המטופל הנוטל תרופות אלה לדווח מיידית על כל תסמין או שינוי בתחושתו.

 

Drug Induced Prolongation of the QT interval - NEJM 350;1013-1022

סגור חלון