Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 09/05/2021  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

25/11/2012 לימפומה שאינה הודג'קין – סקירת עדכון מה-LANCET

לימפומות הם גידולים סולידיים של מערכת החיסון. לימפומה מסוג הודג'קין אחראית לכ-10% מכלל הלימפומות, ויתר 90% המקרים נכנסים לקטגוריה של לימפומה שאינה הודג'קין.  ללימפומה שאינה הודג'קין טווח רחב של ביטויים היסטולוגיים ומאפיינים קליניים, העשויים להקשות על האבחנה. לימפומות אינן נדירות, ומרבית הרופאים, ללא תלות בהתמחותם, יתקלו ככל הנראה בחולה עם לימפומה. ישנה חשיבות רבה לאבחנה מוקדמת, מאחר שישנם טיפולים יעילים, המביאים לעיתים קרובות לריפוי, בחלק גדול מהמקרים.

 

אפידמיולוגיה

בשנת 2009 אובחנו למעלה מ-12,000 חולים עם לימפומה שאינה הודג'קין בבריטניה, כאשר בשנת 2010 נרשמו באותה מדינה כ-4,500 מקרי תמותה עקב המחלה הממארת. מספר המקרים החדשים בארצות הברית עמד על כ-65,000 חולים בשנת 2007, עם כ-20,000 מקרי תמותה בשנת 2008. למעלה משני-שליש מהחולים הם בגילאי 60 ומעלה. לימפומה שאינה הודג'קין הינה הממאירות החמישית בשכיחותה בבריטניה, עם שכיחות פחות או יותר שווה בגברים ונשים. שכיחות תתי-סוגים ספציפיים של לימפומה משתנה באופן נרחב לפי אזורים גיאוגרפיים. לדוגמא, Adult T-Cell Lymphoma על-רקע זיהום ב-HTLV (Human T-cell Lymphotropic Virus Type 1) הרבה יותר נפוצה במזרח אסיה, בהשוואה לאזורים אחרים, בעוד שלימפומה פוליקולארית נפוצה יותר במערב אירופה וצפון אמריקה. מנגד, Diffuse Large B-Cell Lymphoma נפוצה ברחבי העולם.

ההיארעות של לימפומה שאינה הודג'קין עולה באזורים רבים ברחבי העולם. באנגליה, סקוטלנד ווילס, ההיארעות המתוקנת עלתה ב-35% בשלושים השנים האחרונות.

 מגמה דומה תוארה בארצות הברית, עם עליה של 3.7% בשנה בהיארעות לימפומה שאינה הודג'קין בין השנים 1975-1991 ועליה של 0.3% בשנה בין השנים 1992-2007. ההיארעות עלתה גם בברזיל, הודו, יפן, סינגפור ומערב אירופה.

גם שיעורי ההישרדות באנגליה ווילס השתפרו משמעותית במהלך העשורים האחרונים, כאשר 50.8% מהחולים צפויים לשרוד למעלה מעשר שנים, זאת בהשוואה ל-21.8% מהחולים שאובחנו בשנות השבעים המוקדמות של המאה הקודמת.

גורם הסיכון המוכח ביותר להתפתחות לימפומה שאינה הודג'קין הוא דיכוי חיסוני. בחולים עם נגיף HIV סיכון מוגבר להתפתחות לימפומה שאינה הודג'קין בדרגה-גבוהה. אוכלוסיות חולים אחרות בסיכון מוגבר כוללות מושתלי איברים, חולים לאחר טיפול כימותרפי במינון-גבוה עם השתלת מח עצם, ואלו עם תסמונות חסר-חיסוני תורשתיות או מחלות אוטואימוניות.

 

זיהום משחק תפקיד חשוב בהתפתחות חלק מהלימפומות, בין אם עקב עיכוב הפעילות החיסונית, או במנגנונים אחרים, דוגמת השראת תגובה דלקתית כרונית. נגיף EBV, לדוגמא, קשור עם מספר סוגי לימפומה, כולל Burkitt's Lymphoma ו-Nasal NK-cell Lymphoma או T-Cell Lymphoma; הליקובקטר פילורי הינו גורם סיכון ל-MALT Lymphoma (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) בקיבה. פתוגנים אחרים הקשורים בלימפומות ספציפיות כוללים את נגיף HCV עם Marginal-Zone Lymphoma, בורליה בורגודפרי עם MALT עורי ו-Chalmydia psittaci עם לימפומה באזור העין.

 

פתופיזיולוגיה

לימפומה שאינה הודג'קין כוללת קבוצה הטרוגנית של מחלות ממאירות, כאשר 85-90% מהן מקורן בתאי לימפוציטים מסוג B; יתר המקרים נובעים מתאי לימפוציטים מסוג T או תאי NK. קבוצה מגוונת זו של ממאירויות מתפתחת לרוב בקשריות לימפה, אך עשויה להופיע כמעט בכל רקמה, ונעה בין לימפומה פוליקולארית אינדולנטית ועד DLBCL ו-Burkitt's Lymphoma האגרסיביות. ישנן מספר מערכות סיווג המקבצות את הממאירויות הללו בהתאם למאפיינים ההיסטולוגיים שלהן.

 

התמונה הקלינית ושלב המחלה

התמונה הקלינית תלויה באתר המעורב, המהלך הטבעי של סוג הלימפומה ונוכחות או העדר סימני B (ירידה של למעלה מ-10% במשקל הגוף, הזעות לילה, חום גוף מעל 38 מעלות צלזיוס). שני-שליש מהחולים מופיעים עם הגדלה  לא-כואבת של קשריות לימפה, שלרוב מפושטת יותר מזו המופיעה במחלת הודג'קין.

 

לימפומה בדרגה-נמוכה מתבטאת לרוב עם הגדלת קשריות לימפה, בגדלים שונים. לימפומה אגרסיבית יותר עשויה לגרום לתסמינים סוערים וסימנים הדורשים הערכה וטיפול מיידיים.

במרבית הגידולים הסולידיים, מחלה בשלב מתקדם עומדת בקורלציה עם פרוגנוזה רעה, אך קשר זה אינו קיים תמיד בלימפומה. שלבי לימפומה שאינה הודג'קין מבוססים על סיווג Ann Arbor, שפותחו במקור למחלת לימפומה בשנת 1972.

 

CT הינו האמצעי הסטנדרטי להערכת המחלה מעל ומתחת לסרעפת. בדיקת MRI עדיפה על CT בהערכת מחלה במערכת העצבים המרכזית ובעצמות. בדיקת FDG-PET משמשת יותר ויותר בהערכת חולים עם לימפומה. לסוגים שונים של לימפומה שאינה הודג'קין אפיניות שונה לסוכר מסומן, כאר הסוגים הנפוצים ביותר (DLBCL, לימפומה פוליקולארית ו-Mantle-Cell Lymphoma) קולטים סוכר באופן רוטיני, בעוד ש-Marginal Zone Lymphoma, Small Lymphocytic Lymphoma ו-T-Cell Non-Hodgkin Lymphome קולטים סוכר מסומן באפיניות שונה.

 

כל איבר בגוף עשוי להוות את האתר המרכזי להתפתחות לימפומה שאינה הודג'קין. עם זאת, מערכת העיכול הינה האתר הנפוץ ביותר מחוץ לקשריות לימפה בחולים עם לימפומה שאינה הודג'קין, והקיבה הינו האזור הנפוץ ביותר המעורב במערכת העיכול. לימפומה של הקיבה היא לרוב מסוג MALT, או DLBCL. בדיקת אולטרה-סאונד אנדוסקופית עשויה לסייע כחלק מהערכת שלב המחלה. לימפומה של הקיבה מופיעה לעיתים קרובות עם לימפומה של טבעת Waldeyer, כך שניתן לבחון את הקשר בחולים עם מעורבות של מערכת העיכול, ולהיפך.

 

 Mantle-Cell Lymphoma קשורים לעיתים קרובות למעי הגס. לימפומה שאינה הודג'קין הינה הגידול הנפוץ ביותר באשך בגברים מעל גיל 60. גידולים אלו באשכים הם רוב אגרסיביים.

המודל הפרוגנוסטי הנפוץ בשימוש הוא IPI (International Prognostic Index) והמשתנים הקשורים בהישרדות החולים כוללים את הגיל (60 שנים ומטה לעומת מעל 60 שנים), רמות LDH (תקינות לעומת לא-תקינות), מצב תפקודי, שלב המחלה לפי Ann Arbor (I/II לעומת III/IV) ומספר האתרים מחוץ לקשריות הלימפה (עד אחד או למעלה מאחד). מודל זה מחלק את החולים לאחת מארבע קטגוריות סיכון: סיכון נמוך (עד מאפיין קליני אחד), סיכון בינוני-נמוך (שני מאפיינים), סיכון בינוני-גבוה (שלושה מאפיינים) וסיכון גבוה (4-5 מאפיינים). שיעורי ההישרדות לחמש שנים של קבוצות אלו עומדים על 73%, 51%, 43% ו-26%, בהתאמה. הגיל הוא סמן פרוגנוסטי חשוב במיוחד וקשור בפרוגנוזה גרועה יותר. עם זאת, בקשישים המתאימים לטיפול כימותרפי במינון-גבוה, שיעורי ההישרדות דומים לאלו של חולים צעירים. נראה כי חלו שינויים בפרוגנוזה של החולים מאז פיתוח Rituximab.

ההטרוגניות הביולוגית של DLBCL היא משמעותית, ופרופיל הביטוי הגנטי כולל שתי קבוצות עיקריות: אלו שמקורם במרכזי נבט, המוכרים בשם Germinal Centre B Cell-Like Lymphoma ואלו שמקורם מתאים הדומים לתאי B משופעלים. להבחנה זו חשיבות קלינית, מאחר ששיעורי ההישרדות לחמש שנים בקבוצה הראשונה עומדים על 76%, זאת בהשוואה ל-16% בלבד בקבוצה השנייה. הטיפול במשלב R-CHOP הביא לשיפור הפרוגנוזה בשתי הקבוצות, אם כי שיעורי ההישרדות עדיין היו גבוהים יותר בחולים עם מחלה שמקורה במרכזי נבט.

מודל IPI פחות שימושי בחולים עם לימפומה פוליקולארית, מאחר שחלק קטן מהחולים מופיע עם מחלה בסיכון-גבוה, ולכן פותח מדד FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index). שלושה מבין חמשת המשתנים הפרוגנוסטיים זהים לאלו שב-IPI. שני סמנים פרוגנוסטיים אחרים כוללים את ריכוז המוגלובין ומספר הקשריות המעורבות.

החולים מסווגים לאחת משלוש קבוצות: סיכון נמוך (עד משתנה אחד), סיכון בינוני (2 משתנים) או סיכון גבוה (שלושה משתנים ומעלה). שיעורי ההישרדות לאחר עשר שנים בקבוצות אלו עומדים על 71%, 51% ו-36%, בהתאמה.

 

הטיפול בלימפומה של תאי B

Small B-Cell Lymphocytic Lymphoma ו-Chronic Lymphocytic Leukemia

בעבר שתי מחלות אלו נחשבו שתי מחלות שונות, אך כיום רואים בהן ביטויים קליניים שונים של אותה מחלה. מדובר במחלה המופיעה בעיקר בקשישים, עם חציון גיל של 72 שנים בעת האבחנה. המהלך הקליני מתחיל לרוב בלימפוציטוזיס א-תסמינית, כאשר רבע מהחולים מאובחנים לאחר בדיקת דם שגרתית. ביטויים נפוצים אחרים כוללים הגדלה לא-כואבת של קשריות לימפה והגדלת כבד וטחול. לא זוהה יתרון הישרדותי לשילוב כימותרפי אל מול טיפול ב-Chlorambucil. ל-Claribine ובעיקר ל-Fludarabine פעילות כנגד Small B-Cell Lymphocytic Lymphoma ו-Chronic Lymphocytic Leukemia. Bendamustine הינה אפשרות טיפול קו-ראשון בחולים שאינם מתאימים לטיפול הכולל Fludarabine. שלושה נוגדנים חד-שבטיים אושרו לטיפול בממאירויות אלו – Rituximab, Alemtuzumab ו-Ofatumumab.  טיפול קרינתי עשוי לסייע להקל על התסמינים עקב הגדלת קשריות לימפה.

 

לימפומה פוליקולארית

הלימפומה השנייה בשכיחותה בארצות הברית ומערב אירופה, אחראית לכ-20% מכלל מקרי לימפומה שאינה הודג'קין. חציון הגיל בעת האבחנה הוא 60 שנים. לעיתים קרובות מופיעה עם הגדלה לא-כואבת של קשריות לימפה. בירור שלב המחלה מביא לרוב לזיהוי מחלה מפושטת, עם מעורבות של הטחול (40% מהמקרים), כבד (50%) ומח עצם (60-70%). המהלך הקליני משתנה, כאשר חלק מהחולים אינם נדרשים לטיפול למשך מספר שנים, בעוד שאחרים נדרשים להתערבות.

לימפומה פוליקולארית סווגה באופן מסורתי לשלוש דרגות, לפי שיעור הצנטרובלסטים. עם זאת, המשמעות הקלינית של דרגה 1 ו-2 מוטלת בספק, מאחר שהתוצאות הקליניות דומות. דרגה 3 מסווגת עוד ל-3A ו-3B, בהתאם למאפיינים ההיסטולוגיים.

בפועל, קשה להבחין בין השניים ואונקולוגים רבים מטפלים בכל החולים עם לימפומה פוליקולארית בדרגה 3 באופן דומה לטיפול ב-DLBCL עם משלב R-CHOP. עם זאת, גישה זו שנויה במחלוקת ואחרים מאמינים כי יש לטפל בכל החולים עם ממאירות זו באותו אופן, ללא תלות בדרגת הגידול.

עם פיתוח נוגדנים-חד שבטיים חל שיפור בשיעורי ההישרדות של החולים. בעבר, חציון ההישרדות של חולים שאובחנו עם מחלה בשלב מתקדם עמד על 10 שנים.

לימפומה פוליקולארית אינה תמיד ניתנת לריפוי עם טיפול קונבנציונאלי. החריגים הם חולים מעטים עם מחלה בשלב מוגבל (שלב I או II), בהם ניתן להביא לריפוי עם טיפול קרינתי, מעט חולים עם תגובה חריגה לטיפול כימותרפי, וחולים מסוימים לאחר השתלה אוטולוגית או אלוגנאית של תאי גזע המטופויאטים כטיפול קו-שני.

קיימת מחלוקת בנוגע למועד התחלת הטיפול, כאשר איכות החיים משחקת תפקיד חשוב. אין עדויות לפיהן טיפול מיידי משפר את ההישרדות. עד לפיתוח Rituximab לא היה טיפול שהוכח כמשפר את ההישרדות הכוללת עם מחלה מתקדמת.

אין נתונים משכנעים אודות התועלת של כימותרפיה לדיכוי מח-עצם והשתלה אוטולוגית של תאי גזע בחולים עם לימפומה פוליקולארית בהפוגה ראשונה. הקרנה פליאטיבית עשויה לסייע בשלבים מתקדמים, בעיקר להקלה על תסמיני לחץ עקב מסה מקומית, או תסמינים מקומיים אחרים.

 

Mantle Cell Lymphoma

חציון הגיל בעת האבחנה עומד על 58 שנים ומרבית החולים מאובחנים עם הגדלת קשריות לימפה מפושטת, אם כי נפוצה גם מעורבות של מערכת העיכול ו-Mantle Cell Lymphoma היה הלימפומה הנפוצה ביותר הגורמת לפוליפוזיס לימפומטוטי. לעיתים, חולים מופיעים עם מעורבות של הדם ומח העצם בלבד, העשויות לבלבל עם CLL.

למרות שלימפומה זו מסווגת כלימפומה אינדולנטית, הפרוגנוזה שלה היא בין הגרועות מכלל הלימפומות. מרבית החולים תסמיניים ונדרשים לטיפול בעת האבחנה, אם כי חלק קטן מהחולים הם א-תסמיניים וניתן להסתפק במעקב ללא טיפול.

 

הטיפול הסטנדרטי כולל משלב כימותרפי, עם או בלי Rituximab, וחציון ההישרדות נע סביב שלוש שנים. עם הוספת Rituximab חל שיפור משמעותי בשיעורי התגובה המלאה והזמן עד לכישלון טיפול. משטרים המשלבים Cytarabine במינון גבוה עשויים להוביל לשיפור התוצאות. במקרים נדירים, של חולה צעיר עם תורם דומה ב-HLA, השתלה אלוגנאית של תאי גזע עשויה להביא לריפוי המחלה.

 

Marginal Zone Lymphoma

לימפומה מסוג MALT היא השלישית מבין סוגי לימפומה שאינה הודג'קין. האתר הנפוץ ביותר הוא הקיבה, אך תתכן מעורבות כמעט של כל איבר. זיהום בהליקובקטר פילורי מהווה חלק מהפתוגנזה של MALT בקיבה, ותתכן הפוגה עם הכחדה של החיידק בחולים רבים, אם כי 30-40% מהחולים אינם מגיבים לטיפול אנטיביוטי. בחלק מהמקרים יש תועלת לטיפול קרינתי או ניתוחי. חולים עם מחלה מפושטת מגיבים לרוב ל-Rituximab בלבד או משלב כימותרפי הכולל Rituximab.

 

Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)

זהו הסוג הנפוץ ביותר של לימפומה שאינה הודג'קין, ואחראי לכשליש מהמקרים. ישנם תתי-סוגים רבים לפי סיווג ה-WHO. Mediastinal DLBCL מתייצג עם מסה במיצר ולעיתים קרובות מופיע בנשים צעירות. Plasmablastic DLBCL מזוהה לרוב בחולים עם זיהום בנגיף HIV, ומערב את הראש והצוואר. סוג זה לרוב אינו מבטא CD20 ולכן אינו מגיב ל-Rituximab.

ב-25% מהחולים DLBCL היא מחלה ממוקמת. מחקרים הדגימו שיפור בהישרדות הכוללת עם טיפול משולב בקרינה וכימותרפיה, שהפך לטיפול הסטנדרטי בחולים אלו.

מחלה מפושטת הינה הסוג הנפוץ של DLBCL, ושוב, ההתקדמות הרבה ביותר בטיפול הייתה הוספת Rituximab לטיפול הכימותרפי.

 

כ-30-40% מהחולים צפויים להישנות לאחר טיפול כימותרפי קו-ראשון. נהוג להתחיל בטיפולי כימותרפיה אחרים, בשילוב עם Rituximab, אך לעיתים רחוקות אלו מובילים להישרדות ללא-התקדמות לאורך זמן. משטרים אלו מביאים לרוב להפוגה לפני טיפול כימותרפי במינון גבוה עם השתלה אוטולוגית של תאי גזע.

 

Burkitt's Lymphoma

ממאירות זו היא אנדמית בחלקים מסוימים באפריקה , וספוראדית ברחבי העולם. כיום, במרבית המקרים ניתן להביא לריפוי, אך גישה מוגבלת לשירותים רפואיים פוגעת בתוצאות במדינות מתפתחות. ישנה חשיבות רבה לאבחנה מוקדמת והתחלת טיפול, לשיפור שיעורי ההישרדות. עקרונות הטיפול כוללים טיפול במינון גבוה ומתן משטרי טיפול מתחלפים למניעת הופעת עמידות לתרופות. החולים בסיכון להישנות במערכת העצבים המרכזית וטיפול במתוטרקסט במינון גבוה ו-Cytarabine סייע בהפחתת סיכון זה.

 

הערכה חוזרת לאחר טיפול

בדיקות PET מדויקות יותר מבדיקות CT בהערכת חולים לאחר השלמת הטיפול, מאחר שמבחינות בין שיירי גידול ובין נמק או פיברוזיס. מסה שיירית לאחר טיפול לרוב אינה נקלטת בבדיקת PET. ההנחיות מציעות לסווג חולים אלו עם הפוגה מלאה. ל-PET ערך מנבא חיובי של כ-85% בלימפומה שאינה הודג'קין, ערך גבוה מזה של בדיקת CT, לה ערך מנבא חיובי של 40-50% בלימפומה אגרסיבית. הערך המנבא השלילי של PET נע סביב 85%. בפועל, בדיקת PET משמשת לעיתים קרובות להערכת חולים עם לימפומה בעלת פוטנציאל ריפוי, מאחר שנדרש טיפול נוסף במידה וישנה מחלה שיירית – באופן אידיאלי, 6-8 שבועות מהשלמת הטיפול עד לבדיקה, במטרה לצמצם את הסיכויים לתוצאות חיוביות-שגויות.

 

למאמר

Lancet 2012; 380: 848–57

 

סגור חלון