Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 09/05/2021  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

29/01/2013 התקדמות בטיפול בדלקת חיידקית של קרום המוח-סקירת עדכון מה-The Lancet

דלקת חיידקית של קרום המוח מובילה לתחלואה ולתמותה של כחמישית מהחולים במחלה. טיפול אנטיביוטי מוקדם מביא לשיפור התוצאות, אך התועלת של התכשירים האנטיביוטיים הזמינים מאוימת בשל הופעת חיידקים עמידים לתרופות רבות. תכשירים אנטיביוטיים חדשים, דוגמת פלאורוקינולונים, עשויים לשחק תפקיד חשוב במצבים אלו, אך אין נתונים קליניים רבים התומכים בגישה זו. בנוסף, עדיין קיימת מחלוקת סביב התועלת של טיפולים נוגדי-דלקת (דוגמת, דקסמתזון); באזורים דלי-משאבים, בהם נטל המחלה הגבוה ביותר, אין תועלת למתן דקסמתזון. טיפולים נלווים אחרים, דוגמת גליצרול, פראצטמול והשראת היפותרמיה, עדיין נבחנים. לפיכך, דלקת חיידקית של קרום המוח הינה אתגר טיפולי. במאמר המובא להלן סוקרים הכותבים את הנושא, תוך התמקדות בגישות לאופטימיזציה של הטיפול האנטיביוטי לאור העליה בעמידות החיידקים.

 

מבוא

דלקת חיידקית של קרום המוח הינה מחלה זיהומית מסכנת-חיים, כאשר האפידמיולוגיה שלה השתנתה רבות בעקבות השקת חיסונים. למרות זאת, המחלה עדיין מהווה נטל כבד, גם במדינות בעלות הכנסה גבוהה, ואחראית לתחלואה ותמותה משמעותיות. טיפול אנטיביוטי מוקדם מציל חיים, אך ההופעה של חיידקים בעלי עמידות לתרופות רבות מאיימת על התועלת של חלק גדול מהתכשירים האנטיביוטיים הזולים והנפוצים. החשיבות של טיפולים נוגדי-דלקת אינה-ברורה, בעיקר באזורים דלי-משאבים. מסיבות אלו, דלקת חיידקית של קרום המוח מהווה אתגר טיפולי.

 

טיפול אנטיביוטי אמפירי ראשוני

חשד קליני מוקדם בדלקת חיידקית של קרום המוח והתחלה מהירה של טיפול אנטיביוטי חשובים להגדלת שיעורי ההישרדות והפחתת התחלואה.

 

במחקר פרוספקטיבי שכלל 156 חולים עם דלקת קרום המוח על-רקע פנאומוקוק, שאשפזו ליחידות טיפול נמרץ, נמצא כי עיכוב של למעלה משלוש שעות במתן טיפול אנטיביוטי מרגע ההגעה לבית החולים לווה בעליה בשיעורי התמותה לאחר שלושה חודשים.

מתן טיפול אנטיביוטי אמפירי לחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח יתבסס על האפידימיולוגיה המקומית, גיל המטופל ונוכחות מחלות רקע או גורמי סיכון. באזורים בהם זני פנאומוקוק עמידים לפניצילין וצפלוספורינים, בחולים מעל גיל חודש עם דלקת קרום המוח הנרכשת בקהילה, מומלץ טיפול בונקומיצין, בשילוב  עם צפלוספורינים מדור שלישי (Cefotaxime או Ceftriaxone). ההחלטה אם לטפל בונקומיצין תלויה בשיעור העמידות לצפלוספורינים מדור שלישי. באזורים בהם שכיחות פנאומוקוק עמיד לצפלוספורינים היא נמוכה (עמידות של פחות מ-1%), ניתן לרוב להסתפק בצפלוספורינים מדור-שלישי (Cefotaxime או Ceftriaxone) כטיפול אמפירי. יתרה מזאת, ונקומיצין הינו תכשיר יקר ולעיתים רחוקות משמש במדינות בעלות הכנסה נמוכה. משטרים חלופיים במצבים אלו כוללים טיפול בפלאורוקינולונים בעלי פעילות כנגד פנאומקוק (דוגמת Moxifloxacin) ו-Rifampicin, למרות שאין נתונים קליניים רבים התומכים בשימוש בתרופות אלו. Rifampicin אינה יקרה, זמינה מאוד, בעלי חדירות סבירה לנוזל השדרה ולרוב בעלת פעילות כנגד זנים בעלי עמידות לפנאומוקוק.

יש מקום לציין את הזיהום בליסטריה , לאור עמידותו לצפלוספורינים. אמוקסיצילין או אמפיצילין יעילים כנגד זני ליסטריה ומומלצים לטיפול בחולים מדוכאי חיסון עם דלקת קרום המוח, המצויים בסיכון לזיהום זה, כולל נשים הרות ואלו מעל גיל 50.

 

אופטימיזציה של מתן ויעילות הטיפול האנטיביוטי

אופטימיזציה של מתן ויעילות הטיפול האנטיביוטי הם שני אתגרים מרכזיים בטיפול בדלקת חיידקית של קרום המוח. חדירה של מחסום דם-מוח חשובה להצלחת הטיפול ותלויה בהיקף הפגיעה בשלמות המחסום עקב התהליך הדלקתי וגודל, מטען, יכולת הקישור והאינטראקציות עם משאבות לסילוק תכשירים אנטיביוטיים. עם זאת, התועלת הקלינית תלויה גם בריכוז התכשיר בנוזל השדרה ובפעילות הבקטריוצידית שלו כנגד החיידק הגורם. הבנה טובה יותר של הקשר בין הריכוז בנוזל השדרה והיעילות של הטיפול האנטיביוטי עשויה לשפר את התוצאות הקליניות. לפני שישים שנים, חוקרים מצאו כי פניצילין היה יעיל יותר בפעילותו כנגד חיידקים כאשר ניתן ברציפות במקום בזריקות בולוס; המנבא הטוב ביותר להצלחת הטיפול היה הזמן בו הריכוז נשמר מעל MIC (Minimal Inhibitory Concentration). מספר מחקרים בחנו אם עירוי רציף של תכשירים אנטיביוטיים הביא לשיפור בתוצאות בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח.  תועלת אפשרית לטיפול רציף ב-Cefotaxime עלתה ממחקר ב-723 ילדים אפריקאים עם דלקת חיידקית של קרום המוח, שחולקו באקראי לטיפול בזריקות בולוס או עירוי רציף. למרות שאופן הטיפול לא שינה את שיעורי התמותה או המוגבלות החמורה עד לשחרור מבית החולים, בתת-קבוצה מסוימת של ילדים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע זיהום בפנאומוקוק, טיפול בעירוי רציף לווה בסיכוי נמוך משמעותית לתמותה או סיבוכים, בהשוואה למתן הטיפול בזריקות בולוס.

 

טיפולים אנטיביוטיים כנגד פתוגנים ספציפיים

לאחר שזוהה פתוגן חיידקי בצביעת גראם של נוזל השדרה, או בודד בבדיקות מעבדה, ניתן להתאים את הטיפול האנטיביוטי.

 

Streptococcus pneumoniae

הטיפול בדלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע פנאומוקוק השתנה בעקבות הופעת זנים עם רגישות מופחתת לפניצילין; השכיחות של רגישות מופחתת נעה בין 25% ללמעלה מ-50% בחלק מהאזורים בארה"ב, ואף גבוה יותר במדינות רבות אחרות.

עמידות לפניצילין הינה סמן לרגישות מופחתת לתרופות אנטיביוטיות אחרות, מה שעשוי להוביל לכישלון הטיפול בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע פנאומקוק. באזורים עם עמידות לצפלוספורינים, טיפול אמפירי יכלול שילוב ונקומיצין עם Cefotaxime או Ceftriaxone, עד לקבלת תשובות רגישות של החיידק מהמעבדה. למרות שחלה ירידה בשיעור הזיהומים על-רקע פנאומוקוק ירדו בעקבות הפצת חיסון כנגד החיידק, חלה עליה במספר החולים עם זיהום בסרוטיפים שאינם מכוסים בחיסון, כולל זנים עמידים.

סרוטיפים שאינם מכוסים בחיסון הם לרוב רגישים יותר לטיפול אנטיביוטי, בהשוואה לסרוטיפים בחיסון, למעט סרוטיפ 19A. חשוב טיפול במינון הולם של ונקומיצין בכדי להביא לריכוז הולם בנוזל השדרה, מאחר שטיפול נלווה בדקסמתזון עשוי להפחית את החדירה של ונקומיצין לנוזל השדרה. למרות שאין נתונים רבים אודות היעילות של Rifampicin, חלק מהמרכזים בחרו בתכשיר זה בשילוב עם צפלוספורינים מדור שלישי, עם או ללא ונקומיצין, בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע פנאומוקוק מזנים בעלי עמידות לפניצילין או צפלוספורינים. לאחר קבלת הנתונים אודות ה-MIC של פניצילין וצפלוספורינים מדור שלישי, ניתן להתאים את הטיפול.

 

Neisseria meningitidis

ההמלצות לטיפול במקרים אלו כוללות פניצילין G, אמוקסיצילין, או אמפיצילין. עם זאת, זני מנינגוקוק עם רגישות מופחתת לפניצילין זוהו במדינות רבות. לאור זאת, בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע מנינגוקוק מומלץ טיפול אמפירי בצפלוספורינים מדור שלישי (Cefotaxime או Ceftriaxone) עד לתוצאות בדיקות רגישות. יש דיווחים על עמידות משמעותית לכלוראמפניקול, אך ההיארעות נמוכה במרבית המדינות. יתרה מזאת, תוארה עמידות לציפרופלוקסצין במספר אזורים בארצות הברית. במהלך מגיפה של דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע מנינגוקוק באזורים דלי-משאבים, די בזריקה אחת של כלוראמפניקול לתוף השריר; זריקה של צפטריאקסון דומה ביעילותה.

 

Listeria monocytogenes

אמוקסיצילין, אמפיצילין או פניצילין G מהווים את טיפול הבחירה במקרים של דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע ליסטריה. חלק מהמרכזים המליצו על הוספת אמינוגליקוזיד לאור תוצאות במודלי בעלי חיים. לא נערכו מחקרים להשוואה בין אמוקסיצילין או אמפיצילין בלבד לעומת אמוקסיצילין או אמפיצילין עם גנטמיצין, למרות שנתונים רטרוספקטיביים הציעו כי הוספת גנטמיצין עשויה להפחית תמותה.

 

Streptococcus agalactiae

הגישה הסטנדרטית לטיפול בדלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע GBS (Group B Streptococci) כוללת אמוקסיצילין או אמפיצילין או פניצילין G בשילוב עם אמינוגליקוזיד. ונקומיצין וצפלוספורינים מדור שלישי מהווים אפשרות חלופית. חלק מהחיידקים פחות רגישים לפניצילין מאחרים; המשטר האופטימאלי בבידודים אלו אינו-ברור והיעילות של צפלוספורינים מדור שלישי לא הוכחה.

 

Haemophilus influenzae

מאז הופעת זני H. influenza עמידים לכלוראמפניקול ומייצרי ביתא-לקטמאז, צפלוספורינים מדור שלישי הפכו לטיפול הסטנדרטי. תכשירים אלו יעילים יותר מהתכשירים מהדור השני של המשפחה וכלוראמפניקול, גם בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע H. influenzae type B על-רקע זנים רגישים לכלוראמפניקול.

 

מתגים אירוביים גראם-שליליים

הופעת מתגים גראם-שליליים עמידים לתרופות רבות, בעיקר בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע טיפול רפואי, מהווה מקור לדאגה. עמידות לצפלוספורינים מדור שלישי ורביעי וקרבפנם הביאה לצמצום אפשרויות הטיפול הזמינות. התפרצויות של דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע Escherichia coli המייצרים ביתא-לקטמאז בעל ספקטרום רחב (ESBL או Extended Spectrum Beta-Lactamase) במחלקות לטיפול ביילודים הן קשות לטיפול. בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע Acinetobacter baumanii, הטיפול האנטיביוטי הנפוץ ביותר הוא מרופנם, עם או בלי גנטמיצין או אמיקצין. במידה והפתוגן עמיד לקרבפנם, קוליסטין או פולימיקסין B מומלצים כטיפול תוך-ורידי, עם אפשרות טיפול לתוך החדרים או לתוך נוזל השדרה.

 

Staphylococcus aureus

דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע S. aureus מתפתחת לרוב לאחר פרוצדורות נוירו-כירורגיות או הצבת שאנט לנוזל השדרה.

הטיפול תלוי בשכיחות המקומית של חיידקים עמידים למתיצילין; טיפול בפניצילין בעל פעילות כנגד סטאפילוקוק יעיל יותר מונקומיצין לטיפול במחלה חמורה על-רקע זיהום זה, אך טיפול אמפירי בונקומיצין עשוי לשמש עד לתוצאות רגישות החיידק.

 

משך הטיפול האנטיביוטי

משך הטיפול תלוי בחיידק הגורם, חומרת המחלה והתכשיר האנטיביוטי בשימוש. במקרים של מחלה מנינגוקוקאלית ללא-סיבוכים ניתן לטפל באופן יעיל עם מנה תוך-שרירית אחת של צפטריאקסון או כלוראמפניקול באפידמיות באפריקאים. ארגון הבריאות העולמי ממליץ על חמישה ימי טיפול לפחות במקרים לא-אפידמיים, בחולים מתחת לגיל 24 חודשים, או בנוכחות חום, קומה או פרכוסים במשך למעלה מ-24 שעות. במטה-אנליזה לא הודגמו הבדלים בין טיפול בן 4-7 ימים וטיפול בן 7-14 ימים. במחקר בילדים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע H. influenzae או N. meningitids החוקרים לא זיהו הבדלים בשיעור כישלונות הטיפול או הישנות המחלה בין טיפול במשך חמישה ימים וטיפול במשך 10 ימים בצפטריאקסון. למרות זאת, במרכזים רבים במדינות בעלות הכנסה גבוהה מומלץ על טיפול בן שבעה ימים כנגד המופילוס או מנינגוקוק ו-10-14 ימים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע פנאומוקוק.

 

תרופות אנטיביוטיות חדשות לדלקת חיידקית של קרום המוח

העליה בשכיחות דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע חיידקים עמידים הובילה לאפשרות של תכשירים אנטיביוטיים חדשים.

Cefepime

התרופה משתייכת לדור הרביעי של משפחת צפלוספורינים, בעלת פעילות רחבת-טווח ויציבות גדולה יותר כנגד ביתא-לקטמאז, בהשוואה לדורות קודמים של המשפחה. מהניסויים עלה כי ייתכן ולתרופה פעילות טובה יותר בנוזל השדרה, בהשוואה לצפטריאקסון, כולל פעילות כנגד פנאומקוק עמיד לפניצילין; עם זאת, בשני מחקרים מבוקרים בילדים, דווח על יעילות דומה של Cefepime ו-Cefotaxime או Ceftriaxone.

 

הנחיות האיגוד למחלות זיהומיות בארצות הברית ממליץ על התרופה כטיפול קו-שני לטיפול בדלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע H. influenzae, ולבחור בין Cefepime או Ceftazidime כטיפול אמפירי קו-ראשון בחולים עם דלקת קרום המוח לאחר התערבות נוירו-כירורגית.

קרבפנם:  מבין התרופות ממשפחת ביתא-לקטאם, לקרבפנם הטווח הרחב ביותר כנגד חיידקי גראם שליליים וגראם חיוביים. ממחקרים בבני אדם עלה כי למרופנם חדירות טובה יותר לנוזל השדרה, בהשוואה לאימיפנם. ממחקרים עלה כי למרופנם יעילות ובטיחות דומה ל-Cefotaxime או Ceftriaxone, כך שמרופנם הוא טיפול הבחירה ממשפחת קרבפנם בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח.

 

פלאורוקינולונים:

 Gatifloxacin ו-Moxifloxacin חודרים ביעילות את נוזל השדרה ובעלי פעילות גדולה יותר כנגד חיידקי גראם חיוביים בהשוואה לתכשירים המוקדמים (דוגמת ציפרופלוקסצין). אין מחקרים בבני אדם המתארים את השימוש ב-Gatifloxacin או Moxifloxacin לטיפול בדלקת חיידקית של קרום המוח בבני אדם. Trovafloxacin ו-Gatifloxacin לוו ברעילות כבדית חמורה והפרעה ברמות סוכר בדם, בהתאמה, והוסרו מהמדפים במדינות רבות. ההמלצות הן לטיפול ב-Moxifloxacin כטיפול חליפי לצפלוספורינים מדור שלישי עם ונקומיצין במקרים של דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע זני פנאומקוק עמידים לפניצילין וצפלוספורינים מדור שלישי, אם כי חלק מהמומחים ממליצים כנגד מתן הטיפול הנ"ל לבדו, ותומכים בשילוב עם תרופה אחרת (בין אם ונקומיצין או צפלוספורינים מדור שלישי), לאור העדר נתונים קליניים התומכים בטיפול זה.

 

Daptomycin

תרופה בעלת פעילות כנגד חיידקי גראם חיוביים בלבד. למרות שהחדירות לנוזל השדרה היא גרועה, מודלים מצאו כי הריכוז בנול השדרה מספיק כנגד מרבית הפתוגנים הרגישים, ולתרופה פעילות בקטריוצידית טובה משל ונקומיצין כנגד חיידקים עמידים לביתא-לקטאם. אין נתונים רבים מבני אדם.

Linezolid: תרופה בעלת פעילות כנגד חיידקים גראם חיוביים בלבד. מעולם לא נבחנה במחקר מבוקר בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח, אם כי יש דיווחים מקרים על תוצאות הטיפול. התרופה חודרת היטב לנוזל השדרה ומלווה בשיעורי החלמה של 90%.

 

Tigecycline

תרופה בעלת פעילות כנגד חיידקי גראם שליליים וחיוביים. נתונים בנוגע לשימוש בה מוגבלים בעיקר לדיווחי מקרים, עם מקרים של Acinetobacter עמיד למספר תרופות, חלקם מצאו כי מינונים סטנדרטיים של התרופה הובילו לריכוז תת-תרפויטי בנוזל השדרה.

 

הוספת טיפול בדקסמתזון

מודלים בבעלי חיים הוכיחו כי תוצאות דלקת חיידקית של קרום המוח קשורות בחומרת הדלקת בחלל התת-עכבישי וייתכן שיפור מסוים עם תכשירים המשפיעים על התגובה הדלקתית – כלומר, דקסמתזון. מחקרים מוקדמים מצאו כי הטיפול הפחית את הסיכון לאובדן שמיעה בילדים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע H. influenzae type b. נתונים נוספים הרחיבו את התועלת האפשרית לילדים עם דלקת על-רקע S. pneumoniae במידה ודקסמתזון ניתן עם או לפני המנה הראשונה של טיפול אנטיביוטי. עם זאת, מחקרים אקראיים בהמשך לא הדגימו תועלת לטיפול בסטרואידים. מטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2010 מצאה כי הוספת טיפול בדקסמתזון לא הפחיתה את שיעורי התמותה בילדים עם דלקת חיידקית של קרום המוח, אך הפחיתה את שיעור אובדן השמיעה מ-20% בקבוצת הביקורת ל-15% עם טיפול בסטרואידים. אף אחד מהמחקרים שנכללו לא בחן ילדים מתחת לגיל חודש ומחקר אקראי אחד,אך שאינו מבוקר-פלסבו, לא הדגים תועלת לדקסמתזון ביילודים.

במבוגרים עם דלקת חיידקית של קרום המוח הנרכשת בקהילה, תוצאות מחקר אירופאי מבוקר הדגימו כי הוספת דקסמתזון, לפני או עם המנה הראשונה של הטיפול האנטיביוטי, לווה בהפחתת הסיכון לסיבוכים (15% לעומת 25%) והפחתת שיעורי התמותה (7% לעומת 15%).

ההשפעה הנ"ל הייתה בולטת במיוחד במבוגרים עם דלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע פנאומוקוק, בהם שיעורי התמותה ירדו מ-34% ל-14%. עם זאת, מחקרים אקראיים ומבוקרים לא הדגימו תועלת לדקסמתזון במבוגרים.

ההנחיות כיום ממליצות על הוספת דקסמתזון לטיפול בחולים עם חשד או הוכחה לדלקת חיידקית של קרום המוח הנרכשת בקהילה, אך רק במדינות בעלות הכנסה גבוהה. יש להתחיל בטיפול בדקסמתזון לפני או עם המנה הראשונה של האנטיביוטיקה. הטיפול ניתן דרך הוריד, למשך ארבעה ימים, במינון של 0.6 מ"ג לק"ג משקל גוף כל יום בילדים, ו-10 מ"ג דרך הוריד כל שש שעות במבוגרים.

חסרים קוגניטיביים נפוצים לאחר דלקת חיידקית של קרום המוח ומחקרים בבעלי חיים הציעו כי טיפול בסטרואידים עשוי להחמיר קשיי למידה. מחקר מעקב אירופאי במבוגרים לא הדגים הבדלים בתוצאות הקוגניטיביות בין חולים שטופלו בדקסמתזון ואלו שטופלו בפלסבו.

סיבוך אפשרי נדיר של טיפול בדקסמתזון בדלקת חיידקית של קרום המוח על-רקע פנאומוקוק הוא תרומבוזיס מוחי מאחר, אם כי קשה להוכיח קשר סיבתי בין השניים. תרומבוזיס מוחי מאוחר עשוי להופיע 9-17 ימים לאחר האשפוז לבית החולים בחולים עם החלמה ראשונית מצוינת.

 

טיפולים נוספים אחרים

גליצרול הוא תכשיר היפראוסמולרי ששימש להפחתת לחץ תוך-גולגולתי. אם כי לגליצרול אין השפעה מועילה במודלים ניסיוניים לטיפול בדלקת קרום המוח. למרות דיווחים אודות השפעה מעילה של ניטור והפחתת לחץ תוך-גולגולתי בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח, מועד ואופן הטיפול אינו ברור. ניתן לשקול ניטור לחץ תוך-גולגולתי ומשתנים אוסמוטיים להפחתת לחץ תוך-גולגולתי, אך התוצאות לרוב אינן טובות בחולים במצב קשה.

טיפולים להורדת החום ניתנים לעיתים קרובות לחולים קשים, אך ההשפעה שלהם על התוצאות אינה-ידועה. בחולים עם דלקת חיידקית של קרום המוח מומלץ ניטור זהיר. פרכוסים מופיעים לעיתים קרובות ולאור שיעורי התמותה הנלווים הסף להתחלת טיפול נוגד-פרכוסים הוא נמוך.

מומלץ לעקוב אחר ריכוז רמות סוכר בדם ולהקפיד על ערכי סוכר תקינים. המטרה של טיפול בנוזלים הוא לשמור על מצב נפח תקין; גם בחולים עם היפונתרמיה חמורה, מומלץ טיפול בנוזלים ולא הגבלת נוזלים. ניטור התפקוד הכלייתי חשוב גם כן, בעיקר בחולים המפתחים הלם ספטי ובאלו עם מחלת כליות ברקע. בדיקות חוזרות של נוזל השדרה יבוצעו רק בחולים שאינם מגיבים קלינית לאחר 48 שעות טיפול אנטיביוטי הולם.

 

למאמר

 

סגור חלון